Multiple Skleroz'a Evrimsel Bakış: Neden Başka Hiçbir Türde Spontan MS Gözlenmiyor?

Dünya Sağlık Örgütü'ne (DSÖ) göre multipl skleroz (MS) bağışıklık sisteminin beyin ve omuriliğe saldırması sonucu oluşan bir hastalıktır. Birincil olarak merkezi sinir liflerinin demiyelinizasyonu (miyelin kaybı) ve takiben ikincil aksonal hasarlanmaya dayanan, merkezi sinir sistemi dokularında dağınık halde bulunan lezyonlarla karakterizedir. Lezyonların konumuna bağlı olarak çeşitli nörolojik semptomları gözlemlemek mümkündür. Hastalığın temel sebebi bilinmemektedir.

Peki bazı sık görülen ama sebebi bilinmeyen hastalıklar için DSÖ ne der? Örneğin diyabet zamanla kalp, kan damarları, gözler, böbrekler ve sinirlerde ciddi hasara yol açan, yüksek seviyelerde kan şekeri (glukoz) ile karakterize edilen kronik, metabolik bir hastalık olarak tanımlanır. Depresyon ise uzun süre boyunca bastırılmış bir ruh hali veya aktivitelerden zevk almama veya ilgi kaybı olarak ifade edilir. Her ne kadar sebebi tam olarak açıklanmamış olsa da bazı hastalık grupları daha detaylı ve anlaşılır izah edilmektedir.

Oysa MS'in bilinmezliği hem tanımın açıklayıcılık gücünün zayıf olması hem de birçok nörolojik semptomu aynı anda barındırabilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu yazıda hem MS'in evrimsel bir bakış açısıyla nedenselliği hem de günümüz evrimsel tıbbının MS'i hangi teorik çerçevede değerlendirdiği irdelenecektir.

Multiple Skleroz Nedir?

2019 yılında yayımlanan bir derleme makalesinde MS, genç yetişkinleri travma kaynaklı olmayıp en çok sakat bırakan hastalık olarak tanımlanmaktadır. MS insidansı (görülme sıklığı), hastalığın sosyoekonomik etkileriyle birlikte dünya çapında artmaktadır. Karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin önemli bir rol oynadığı neredeyse kesinken MS'in altında yatan neden ve bu artışın ardındaki mekanizmalar hâlâ net değildir. Tam bu noktada, bir evrimsel biyoloğu ya da bir nöroloğu cezbeden bir soru akla gelmektedir: MS yalnızca insanlara özgü bir hastalık mıdır yoksa diğer memelilerde veya hayvan türlerinde de görülmekte midir?

Bilindiği kadarıyla MS spontan olarak yalnızca insanlarda görülmektedir. 2011 yılında Japon Makak maymunlarında tüm özellikleri MS ile aynı olmasa da (hastalığın fizyopatolojik gelişimi veya morbidite ve mortalite oranları) büyük benzerlikler gösteren bir hastalık tespit edilmiştir. Yine de MS hastalığına sahip insan dışı primat bulunmayışı evrimsel nörologlar için büyük bir meydan okumaya kapı aralamaktadır: Neden MS, spontan olarak yalnızca insanlarda görülmektedir?

2017 yılında Riley M. Boyle "Neden maymunlarda spontan olarak Multiple Skleroz gelişmez?" ismiyle bir makale yayınladı ve üç ciddi gözlem öne sürdü ^{[4], [8]}

Merkezi sinir sisteminde nöronların çevresinde onları destekleyici glia veya nöroglia hücreleri bulunmaktadır. Bunlardan astrosit hücreleri yapısal destekten sorumluyken mikroglia hücreleri makrofaj özelliği göstererek fagositoz yapar, ependim hücreleri beyin omurilik sıvısı üretimi ve drenajından sorumluyken oligodendrositler miyelin üretiminden sorumludur.

Wikimedia Commons

Miyelin, periferik sinir sistemindeki Schwann hücreleri ve merkezi sinir sistemindeki oligodendrositler tarafından oluşturulur. Her Schwann hücresi aksonun etrafında tek bir miyelin kılıfı oluşturur. Buna karşılık, her bir oligodendrosit farklı aksonların etrafında birden fazla kılıf (en az 30 veya daha fazla) oluşturur.

Miyelin; galaktosfingolipitleri, belirli fosfolipitleri (sfingomiyelinleri), doymuş uzun zincirli yağ asitlerini ve özellikle kolesterolü barındıran alışılmadık derecede yüksek lipid içeriği (~%70) nedeniyle plazma membran eşdeğerleri arasında benzersizdir. Miyelin yapısındaki önemli proteinlerden biri, plazma zarının iç katmanındaki fosfolipitlere bağlanan ve yüklerini nötralize eden miyelin bazik proteindir (MBP).

Son olarak, membranı kapsayan dört bölüme sahip olan proteolipid proteini (PLP), merkezi sinir sistemi miyelininin önemli bir bileşenidir. Yetişkinlerde bu miyelin proteinleri çok az bir dönüşüm sergiler; bu da olgun miyelin kılıfının normalde oldukça stabil olduğunu gösterir.

Cell

Sinir iletim hızındaki bir artış, dış ortamın hızlı bir şekilde izlenmesini ve tepki verilmesini mümkün kılarak bariz bir evrimsel avantaj yaratır. Evrim sürecinde, artan iletim hızına ulaşmak için kullanılan iki farklı kararlı strateji görülmektedir:

• Akson boyutunun artması sonucu aksonun akson kesit alanıyla ters orantılı olan eksenel/iç direncinin azalması,
• Miyelinasyon yoluyla aksonun trans-fiber kapasitansının azalması.

Akson çapındaki artış, büyük ölçüde omurgasızlarda gözlenen bir strateji olup bazı dev aksonların 0,5 ila 1 mm arasında bir çapa ulaştığı ve 25 m/s gibi bir iletim hızına izin verdiği kafadanbacaklılarda (kalamar, ahtapot ve mürekkep balığı gibi) gösterilmiştir. Ancak akson çapını arttırmanın uzaysal ve enerjisel dezavantajları vardır. Çap arttığında miyelinsiz dev aksonlar, benzer şekilde iletim yapan miyelinli memeli sinirinin 15.000 katına kadar yer kaplar ve birkaç bin kat daha fazla enerjiye ihtiyaç duyar. Bu nedenle, aksonal çapın arttırılması birçok omurgasızda gözlenen bir çözümken kafatası ve vertebral kolon tarafından merkezi sinir sistemine uygulanan fiziksel kısıtlamalar göz önüne alındığında omurgalılarda bu durum mümkün değildir.

Önemli bir omurgalı kazanımı olan aksonların miyelinasyonu, sıçramalı iletim yoluyla hızlı aksiyon potansiyeli yayılımını mümkün kılar. İletim hızındaki bu artış, yukarıda açıklandığı gibi glial hücredeki ve akson organizasyonundaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Kompakt miyelin kılıfı aksonun lokal direncini arttırır ve membran kapasitansını birkaç kat azaltır.

İki miyelin kılıf arasında Ranvier boğumu adı verilen iletken bölümler bulunmaktadır, bu bölümler iletken özelliği sayesinde yalıtımlı kısmı atlayarak elektrik aksını bir düğümden ötekine adeta aradaki yalıtkan mesafe yokmuşçasına taşır. Voltaj kapılı sodyum kanalları Ranvier boğumlarında yoğunlaşır ve düğümler arasındaki akson plazma zarı boyunca ise bu kanalların sayısı azaltılır (downregülasyon). Böylece akım akışının uzaysal olarak düğüm bölgesiyle sınırlandırılması sağlanır. Miyelinli liflerin mimarisindeki bu değişiklikler hep birlikte iletim hızında çarpıcı artışlara neden olur.

Wikimedia Commons

Miyelin, hem yırtıcıların hem de avların bu rollere özgü davranışlarını kolaylaştırarak olağanüstü bir evrimsel avantaj sağlar. Miyelinli liflerin sağladığı yüksek iletim hızı, omurgalıların vücut boyutunda elde ettiği büyük artışı da mümkün kılmaktadır.

Bugün omurgalıların büyük çoğunluğu miyelinli aksonlara sahiptir. Akson miyelinasyonu Gnatostomlarda, yani çeneli/gerçekçeneli balıklarda mevcuttur; ancak Agnathalarda, yani çenesiz balıklarda gözlenmez.

Örneğin yaklaşık 60 metre uzunluğundaki dinozorlar, var olan en büyük omurgalılardı. Bu devasa omurgalıların motor devrelerindeki tahmini sinir uzunluklarına ve günümüz sinirlerinin bilinen iletim hızlarına dayanarak, eğer sinirleri miyelinsiz olsaydı çevresel sinir sistemindeki motor yollarına yönelik tepki süreleri dakika ölçeğinde olurdu. Buna karşılık, bu süre benzer boyuttaki miyelinli sinirler için bir veya iki saniyedir. Bu nedenle, miyelinasyonun organizmanın dev boyutlara ulaşmasını mümkün kılan kritik bir faktör olması kuvvetle muhtemeldir.

Wikimedia Commons

Bu kısa bilgi tazelemesi sonrasında tekrar MS tanımına göz atalım: Multiple skleroz, merkezi sinir sistemindeki miyelinin aralıklı inflamatuar ataklar ile yıkımı, yani inflamatuar demiyelinizasyon ile karakterizedir. Sonunda demiyelinize olmuş aksonlar dejenerasyona uğrar ve bu da semptomların ilerlemesine ve sakatlığa yol açar.

Wikimedia Commons

Gözlem 1: MS Sadece İnsanlarda Spontan Olarak Ortaya Çıkar

Bugüne kadar diğer türlerde kendiliğinden ortaya çıktığı bilinen bir MS vakası bulunmamaktadır. Örneğin, insanlarla aynı evde yaşayan ve insanlarla aynı çevresel faktörlerin çoğuna maruz kalan köpeklerde otoimmün tiroidit, hepatit, hemolitik anemi ve myastenia gravis gibi bir dizi otoimmün hastalığın geliştiği bilinmektedir. Benzer şekilde, hipokampüs hacimleri insanlara benzer olan fillerde veya büyük beyinli balinalarda MS benzeri hastalık raporlarına da rastlanılmamıştır.

İnsanların yaşayan en yakın genetik akrabaları olan primatlarda, viral ve diğer antijen maruziyetlerine yanıt olarak demiyelinizan nörodejeneratif bir süreç tetiklenebilir. Örneğin, MS'in en yaygın hayvan modeli (deneysel otoimmün ensefalomiyelit), al yanaklı makak maymunlarında ve marmoset maymunlarında miyelin proteinlerinin veya bu antijenlere spesifik olarak reaktif olan T hücrelerinin enjeksiyonu yoluyla indüklenebilir.

Spontan MS benzeri bir hastalık olan Japon Makak Ensefalomiyeliti bildirilmiş olsa da bu hastalık daha önce tanımlanmamış bir gama-2 herpes virüsüne maruziyet ile bağlantılıdır. Büyük maymunlarda spontan MS tanımlanmamıştır ve vahşi doğada nadir görülen olayların gözlemlenmeden kalması mümkün olsa da bu pek olası değildir.

Gözlem 2: İnsanlar Karakteristik Olarak Uzun Süreli Bir Miyelinasyon Periyodu Yaşarlar

Miyelinasyon, uzun aksonal mesafeler boyunca aksiyon potansiyellerinin iletilmesinin hızını ve verimliliğini artırmak için çeneli omurgalılarda gelişmiştir. Aksonal uzunluğun büyük bölümünde yalıtkan miyelinin varlığı, membran potansiyelini algılayan iyon kanallarının iyon değişiminin yoğunlaştığı ve odaklandığı düğümlerde toplanabileceği ve membrandan ziyade sıçramalı iletime izin verileceği anlamına gelir. Bu, aksiyon potansiyeli iletimini önemli ölçüde hızlandırır ve enerji açısından elverişlidir.

Merkezi sinir sistemindeki miyelin, oligodendrositler (oligodendrosit öncü hücrelerinden veya OPC'lerden farklılaşan) tarafından oluşturulur. Temel görevleri ise aksonlar için fiziksel ve metabolik destek sağlamak ve merkezi sinir sisteminin birçok bölgesinden gelen aksiyon potansiyellerinin entegrasyonuna ince ayar yapmaktır. Miyelin, aksonların iletim hızını artırarak vücut boyutunun artmasına, hızlı harekete ve büyük ve karmaşık bir beyne olanak sağlar.

Primatlarla karşılaştırıldığında, insanlar daha büyük beyinlere sahiptir; bu da olağanüstü derecede yüksek bazal metabolizma hızına ve toplam enerji harcamasının yanı sıra daha büyük beyaz madde hacmine sahip olmak anlamına gelmektedir. Nöronların çoğunlukla gövde kısımları beyinde bir yığın halinde toplanır ve bu bölgeye gri madde veya gri cevher denir, geri kalan akson kısımları ise beyaz maddeyi veya beyaz cevheri oluşturur. İnsanların benzersiz derecede uzun süren doğum sonrası bakım dönemi tipik olarak 'obstetrik (doğum) ikilemin, yani sosyal ve iletişimsel beyinlerin evrimsel uyum gereksinimleri ile insanın iki ayaklılığı (daha geniş doğum kanalı ve kalçalar iki ayaklı dişilerin dizlerine baskı uygular) arasındaki bir uzlaşma olarak kabul edilir.

1960 yılında Washburn, obstetrik ikilemin insan pelvisinin iki ayak üzerinde yürüme ve doğum olmak üzere iki işlev arasında evrimsel bir uzlaşma olması nedeniyle ortaya çıktığını öne sürdü. İki ayak üzerinde yürümek her ne kadar hayatta kalmak için büyük avantajlar sağlasa da küçülen doğum kanalı ve buna bağlı olarak doğacak olası bebeğin doğuma kadarki beyin gelişiminin sınırlanması da bir dezavantaj oluşturmaktaydı.

Genel olarak, insan beyni çocuklukta yavaş büyür ve daha sonra, yıllar süren ergenlik sonrası dönem boyunca gelişmekte olan neokorteksi budayıp miyelinlendirir. Sonuçta insan beyinleri erken yetişkinlik döneminde en yüksek beyin boyutuna ulaşır. Hem nöronal ilerletici (hücre büyümesi ve olgunlaşması, miyelinasyon) hem de geriletici (sinaptik budama, hücre ölümü ve atrofi) süreçler iş başındadır.

Örneğin astrositler, nöronların çoğalmasını ve farklılaşmasını destekler ve sıklıkla cinsel açıdan spesifik hormonların sinyalleri altında çalışır. Bu ilk nöron çoğalmasını, spesifikasyon sırasında gri madde ve sinapsların budanması takip eder; bu sırada oligodendrositler aksonları miyelinlendirir (beyaz maddeyi oluşturur); ve gri madde bölgelerinin olgunlaşması ile bunlara bağlı beyaz madde yolları arasında sıkı bir koordinasyon olduğu görülmektedir. Bu gelişmeyi desteklemek için mikroglialar bulaşıcı patojenleri, plakları ve yaralı nöronları tanımlar; bunları T hücrelerine antijen olarak sunar ve bunları sitotoksisite, fagositoz ve sinaptik sıyırma yoluyla temizler. Dolayısıyla gelişim boyunca oldukça koordine bir dizi periferik immünolojik olay meydana gelirken gelişmekte olan merkezi sinir sistemi aynı zamanda sürekli bağışıklık homeostazisi (dengesi) ve gözetimi gerektirir.

Yaşayan en yakın filogenetik akrabalarıımız olan şempanzelerle karşılaştırıldığında, insan miyelinasyonunun süresinin açıkça daha uzun olduğu görülmektedir. Bu aynı zamanda doğuştan gelişmiş miyelinasyona sahip olan yunusların son derece gelişmiş beyinleriyle karşılaştırıldığında da doğrudur.

Aslında nöropatoloji ve MR çalışmaları, iki tür arasında neokortikal miyelinasyonun farklı gelişim programlarını ortaya çıkarmıştır. Doğumda şempanzeler insanlardan daha fazla miyelinli aksonlara sahiptir ve miyelin büyüklüğü üreme çağına yakın bir zamanda tamamlanmış görünmektedir; oysa insanlar ergenlik sonrası miyelin büyümesinin otuzlu yaşlara kadar devam ettiği, ilişkilendirme alanlarından önce birincil kortikal alanlarda gelişen bir dönem yaşarlar. Bu gözlemler, gelişim sırasında aktiviteye bağlı miyelinasyonun uyarılmasında çevresel (ekolojik, sosyal, kültürel) faktörlerin artan rolüne ve türe özgü bir nöroplastisiteye işaret etmektedir.

Ergenlik ve genç yetişkinlik dönemleri insan evriminde oldukça yeni göründüğünden, ergenlik sonrası nörolojik olgunlaşmanın işlevsel önemi, yürütücü işlevlerle ilgili bilişsel becerilerde ek kazanımların teşvik edilmesi olabilir. Ancak miyelinasyonun bu uzun ve plastik sürecinin homeostatik regülasyonunun bozulması da şizofreni ve MS gibi nöropsikiyatrik hastalıklara yol açabilir.

İlginç bir şekilde, MS'in en sık başladığı yaşlar (kadınlarda 24, erkeklerde 25 yaşları), merkezi sinir sisteminde inflamatuar olaylara karşı bireysel hassasiyetin başladığı, başka bir deyişle miyelinasyon periyodunun tipik olarak tamamlandığı kabul edilen zamana yani oligodendrosit aktivitesinin iyice yavaşladığı zamana denk gelir. İstisna olarak frontal ve temporal loblardaki miyelinasyonun bir kısmı ellili yaşlara kadar devam edebilir.

Gözlem 3: Yaşam Öyküleri Cinsiyete Özgüdür ve Dünya Çapında İnsanlar Hızla Değişen Cinsiyete Özgü Epidemiyolojik Maruziyetler Yaşamaktadır

Yaşam öyküsü terimi ömür boyu gelişmeleri tanımlayan bedensel büyüklük, büyüme oranları, yaş ve olgunluktaki büyüklük, kuluçka büyüklüğü ve üreme yatırımı, ölüm oranları ve yaşam süresindeki farklılıkları açıklamak için kullanılır. Bazı bileşenleri erkek ve dişiler için ortak iken bazıları cinsiyete özgüdür. Örneğin türler arasında (ve sıklıkla tür içinde) erken yaşta eşeysel olgunluğa erişme ile azalmış ergin vücut büyüklüğü arasında bir ilişki olup yırtıcı veya ölüm tehditlerinin yüksek olduğu durumlarda olgunlaşma hızlanma eğilimindedir. Bu ilişki, yaşamın geç evrelerinde daha büyük vücuda sahip olmanın avantajlarının, daha uzun bir erginleşme periyodu sırasında avlanma veya hastalıktan ölme riski karşısında feda edilmesi ile ilişkilidir. Yaşam öyküleri arasındaki böylesi uzlaşıları anlamak birçok biyolojik stratejiyi anlamlandırmak için oldukça önemlidir.

İnsan yaşam öyküsü, tipik olarak tekil bir gebelikle ve yaklaşık 280 günlük bir gebelik süresi sonrasında doğan bir birey üzerine kuruludur. Bunu, beslenme bakımından ebeveynlere bağımlı uzun bir postnatal (doğum sonrası) dönem ve on yıldan uzun süre ertelenmiş eşeysel olgunlukla birlikte uzun bir çocukluk dönemi izler. Dişiler genelde erkeklerden daha önce ergenlik dönemine ulaşırlar ve vücut büyüklüğünde eşeysel dimorfizm belirgin değildir.

Her dişi ömrü boyunca ortalama birkaç çocuğa sahip olur ve her çocuğa yapılan büyük bir ebeveyn yatırımı vardır. Bu yolla her çocuğun üreyebilme yeteneği kazanana kadar hayatta kalma olasılığı arttırılmıştır. Aile yapıları genellikle bir erkek ve dişi arasında oluşan eş ilişkilerini içerir. Fakat erkekler geç yaşlara kadar üreyebilirken dişiler menopoz yaşarlar ve üreme yeteneklerini kaybederler. Neden bir tür üreme yeteneğini kaybettiği halde yaşamaya devam eder? Hatta üreme yeteneğini kaybettiği yaşı kadar daha hayatta kalır ve tüm seçilim baskılarına rağmen yaşlılık süresini bu kadar uzun tutar? Şimdilik bu konudaki genel evrimsel kanı, üreme yeteneğini kaybetmiş dişilerin anneanne olarak torunlarını desteklemesi yönündedir.

İnsan üreme fizyolojisinin merkezinde hamileliği sürdürmek/babayı çocuk sahibi yapmak ve daha sonra bu çocuğu onlarca yıl boyunca büyütmek için en uygun fizyolojik ve çevresel koşullara ilişkin ipuçlarına yanıt vermek yatar. Seks hormonlarının cinsiyet kromozomu etkilerine ek olarak, miyelin üretimi ve düzenlenmesiyle ilgili birtakım hususları da düzenlediği görülmektedir.

Kadın bağışıklık sisteminin gonadal steroidlere (menstrüasyon sırasındakiler de dahil) karşı duyarlılığı evrimsel olarak adaptiftir ve hamileliğin bağışıklığa duyarlı durumunu mümkün kılar. Merkezi sinir sisteminde hormona, göreve ve bölgeye özgü adet döngüsü fazına bağlı nöroplastisite olduğuna (yani gri madde hacminin düzenlendiğine) dair kanıtlar vardır.^[9] Guillen Fernandez ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı çalışmada kadınlarda menstrüasyonda progesteron ve östradiol hormonlarının (seks hormonları) dalgalı değişiminin beyinde özellikle dil ve konuşma merkezlerinde nöroplastisiteyi etkilediği ve beynin seks hormonlarına duyarlı olduğu gösterilmiştir.^[10]

Miyelin düzenlemesi ile ilgili olarak östrojen reseptörlerinin düzenlenmesinin (ERa ve ERb ve membranla ilişkili G proteinine bağlı reseptör 30, GPR30) oligodendrosit hücre iskeletinin yeniden şekillenmesini indüklediği (başlattığı) ve hem endojen miyelinasyonu hem de demiyelinizasyondan sonra remiyelinasyonu uyardığı rapor edilmiştir. Aksine androjenlerin (özellikle testosteronun) indüklenen uyarımı zayıflattığı görülmektedir. Son olarak progesteron, hasar görmüş bir merkezi sinir sisteminde bir dizi inflamatuar süreci, iyon ve su homeostazisini ve miyelin onarımını modüle edebilir. Bu konuya dair yapılan çalışmalar henüz sonlanmamıştır.^[10]

Geçtiğimiz yüzyılda, doğurganlık çağındaki genç kadınlarda MS oranında çok yüksek bir artış tespit edilmiştir. Daha önceleri erkeklerle neredeyse eşit oranlardayken günümüzde kadınlarda 3 kat daha sık görülmektedir. İlginçtir ki, MS'li kadınların HLA DRB1*1501 risk alelini taşıma olasılığı erkeklere göre daha yüksektir, ancak bunun dışında HLA dışı genetik risk puanları daha düşüktür; bu da HLA genlerinin etkileşimlerinin ve yeni maruziyetlerin kadınlarda artan riskin bir kısmını açıklayabileceğini gösterir. Kadınlar için görülme sıklığındaki artışta artan batılılaşma ve kentleşme, sanayileşme, hareketsizlik dahil olmak üzere değişen maruziyetlerin etkili olduğu açıktır. Yaşam öyküsü geçişlerini düzenleyen bu değişen ekolojik ve sosyolojik etkiler, miyelinin homeostatik düzenlenmesini ve dolayısıyla MS'e eğilimi değiştirmede önemli bir rol oynayabilir.

Teorik Çerçeve ve Hipotezler

Bu üç gözlemi bütünleştirmeye yönelik bir yaşam öyküsü yaklaşımı aşağıdaki hipotezleri öngörmektedir:

• Memelilerin otoimmün hastalık geliştirme potansiyelinin geniş olmasına rağmen spontan MS gelişiminin söz konusu olmaması ve primatlarda uyarılmış koşullar altında MS benzeri bir demiyelinizan hastalık geliştirilebilmesi göz önüne alındığında, insan miyelinasyonunun hızı veya düzeniyle ilgili spesifik bir şeyin bağışıklık sistemini miyeline karşı reaktivite etmesi gerekir gerekir.
• İnsan beyninin uzun miyelinasyon periyodu iç ve dış uyaranlara yanıt olarak kayda değer derecede plastisite (esneklik) sağlamaktadır. Aynı zamanda miyelin üretiminin ve bakımının, homeostatik mekanizmaların perinatal (gebelik sürecinde) veya çocukluktaki maruziyetlere bağlı olarak etkilendiği bilinmektedir. Örneğin otuzlu yaşlarda miyelinasyon hızı azaldığından miyelinasyonun düzenlenmesi için gereken bağışıklık denetiminin azaltılmasında azalma (yani yoğun denetimin devamı) ve buna bağlı nöron kaybının artması meydana gelebilir ve böylece pro-demiyelinizan (miyelin yıkımına eğilimin fazlalığı) bir duruma geçilebilir. Sonuçta genetik duyarlılığı olan bireylerde, dolaşımdaki doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından ikincil olarak genişletilen ve güçlendirilen lokal bağışıklık kaynaklı demiyelinizasyon olasılığı artacaktır.
• Son olarak, giderek değişen ortamlarda yaşam öyküsü geçişlerini kısmen düzenleyen ekolojik ve sosyolojik etkiler, muhtemelen gelişim sırasında çevresel modülasyona oldukça duyarlı olan miyelin homeostatik düzenlemesinin değişmesine ve dolayısıyla MS'e yatkınlığa neden olmaktadır.

Sonuç

İnsanlarda MS'in çevresel bir nedeni henüz belirlenebilmiş değildir. Evrimsel bir bakış açısıyla MS, gelişmiş beynimizin miyelin düzenlemesi esnasında genetik ve çevresel riske yanıt olarak özellikle lokal boyutlarda meydana gelen bir bozulmadan kaynaklanabilir.

Benzer bir bakış açısı hem şizofreni gibi nöropsikiyatrik bozukluklar hem de Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklar için önerilmiştir. Tıpkı diğer türlerde olduğu gibi, bu genetik ve çevresel riskler, gelişimin erken döneminde maruz kalındığında daha büyük etkilere sahip olacaktır. Ancak bununla beraber miyelin düzenlemesini etkilemek için diğer türlere göre daha geniş bir zaman çerçevesine sahip olacaktır çünkü insanlarda miyelinasyon diğer türlere göre anlamlı derecede uzun sürmektedir.

Bu nedenle, MS görülme sıklığının yüksek olduğu bölgelere göç ettikçe (yani çevresel faktörleri pro-demiyelinizan duruma kaydırdıkça) veya yaşanılan ortam giderek Batılılaştıkça evrimsel uyumsuzluk nedeniyle hastalığın yaygınlığının da artmaya devam etmesi beklenir.

Antropoloji ve evrimsel biyolojinin temel hipotezlerinden biri olan evrimsel uyumsuzluk hipotezi, bir organizmanın içinde yaşadığı ortamın uyum sağladığı ortamdan önemli bir şekilde sapması durumudur. Bir başka deyişle bu hipotez insanların, bugün çoğu insanın deneyimlediği ortamlardan farklı ortamlarda evrimleştiğini ve dolayısıyla geçmiş ortamlarda avantajlı olan özelliklerin artık "uyumsuz" olduğunu ve hastalığa neden olabileceğini söylemektedir. Bu hipotez özünde genetik bir hipotezdir. Seçilim geçmişine sahip lokusların "çevreye göre genotip" (GxE) etkileşimleri sergileyeceğini ve atalara ve modern çevrelere göre farklı sağlık etkilerine sahip olacağını öngörür.

Bu bakış açısının önemli bilimsel çıkarımlarından biri, hayvan modellerinin bu uzun miyelinasyon periyodunu göstermemesinden kaynaklı lokal homeostatik faktörlerin tam olarak neler olduğunu ve olası etkileşimlerin boyutunu detaylarını yeterince ortaya koyamamasıdır. Önümüzdeki yıllarda, epigenetik ve ileri nörogörüntüleme çalışmaları insanların uzun süren gelişimi boyunca merkezi sinir sistemi içindeki homeostazın düzenlenmesine daha fazla ışık tutmayı ve neden sadece insanlarda spontan olarak Multiple Skleroz gelişir sorusunu daha iyi anlamayı vaat etmektedir.