Prader-Willi Sendromu Nedir? Belirtileri ve Tedavi Seçenekleri Nelerdir?

Prader-Willi Sendromu; metabolik, endokrin, nörolojik sistemler üzerinde sayısız etkileri olan, davranışsal ve zihinsel zorluklarla seyreden nadir ve karmaşık bir genetik hastalıktır. Prader-Willi Sendromu temel olarak yaşamın ilk yıllarında beslenme güçlükleri ve hipotoni ile karakterizedir. Sendromdan etkilenen birçok hasta büyüme hormonu eksikliği nedeniyle boy kısalığı gösterir.

Bu bireyler aynı zamanda hipotalamik disfonksiyona sahiptir ve bu da hipogonadizm, hipotiroidizm, merkezi adrenalin yetmezlik ve düşük kemik mineral yoğunluğu gibi çeşitli endokrinopatilere yol açar. Bu nedenle bu hastaların yaşamları boyunca bir endokrinolog tarafından yakından takip edilmesi gerekir.

Prader-Willi Sendromu, babadan kalıtılan kromozom 15q11.2-q13 bölgesindeki genlerin ifadesindeki eksiklikten kaynaklanan multisistemik kompleks bir genetik bozukluktur. Prader-Willi Sendromu'nda üç ana genetik alt tip vardır:

• Paternal 15q11-q13 delesyonu,
• Maternal uniparental disomi,
• Imprinting (genomik baskılanma) defekti.

Prader-Willi Sendromu vakalarının çoğu sporadiktir; ancak babanın genleri anneden miras kalan genomik baskılanma merkezinde bir mikrodelesyon taşıdığında ailesel vakalar ortaya çıkabilir.

Belirti ve Bulgular

Hastalığın Klinik Seyri

Prader-Willi Sendromu'nun seyri tarihsel olarak iki klinik evreye ayrılmıştır. İlk evreyi gelişememe, ikinci evreyi ise obezite başlangıcı ile hiperfaji temsil etmektedir. Son çalışmalar, beslenme evrelerinin gelişmesiyle birlikte daha kademeli ve karmaşık bir ilerleme olduğunu göstermiştir.

Prenatal özellikler arasında azalmış fetal aktivite, ters prezantasyon (makat geliş) ve zamanında olmayan doğum yer alır. Fetal fenotipin diğer özellikleri arasında annenin gebelik yaşına göre küçüklük ve artmış baş/karın çevresi oranı yer almaktadır. Polihidramnios da kaydedilmiştir ve muhtemelen tipik fetüslerde 36. haftadan sonra ortaya çıkan emme ve yutma koordinasyonundaki yetersizliği yansıtmaktadır. Prader-Willi Sendromu gebeliklerinde, özellikle de maternal disomi 15 olan bebeklerde erken veya geç doğum da görülmektedir.

Current Pediatric Reviews

Prader-Willi Sendromunun özellikleri infantil hipotoni, zayıf emme ile beslenme sorunları, hipopigmentasyon, kadınlarda hipoplastik klitoris ve labia ile hipogonadizm/hipogenitalizm ve erkeklerde kriptorşidizm ile küçük bir penis gibi doğumda belirgindir. Bebeklik döneminde beslenme sorunları ve hipotoni, azalmış kas kütlesi ve gücü, gelişimsel gecikme, vücut ısısı dengesizliği ve büyüme hormonu eksikliği ile devam eder ve küçük el ve ayaklarla birlikte kısa boyla sonuçlanır.

Prader-Willi Sendromunda görülen kraniyofasiyal bulgular arasında dolikosefali, dar bir minimal ön çap, şaşılık, badem şeklinde gözler, ince üst dudak ile kısa kalkık burun ve yapışkan salvia ile ağzın aşağı dönük köşeleri ve mine hipoplazisi bulunur.

Hasta okul öncesi yıllara girerken öfke nöbetleri, gıdaya artan ilgi ve nihayetinde gıda erişimi kontrol edilmezse kilo alımıyla birlikte artan gıda arayışı dahil olmak üzere ek davranış özellikleri ortaya çıkar. Gelişimsel gecikmeler yaygındır ve özel hizmetler gerektirebilir.

Entelektüel gecikme ve öğrenme güçlükleri okul çağında belirgindir. Tekrarlayan sorular, bilişsel katılık, kompulsif ve yıkıcı davranışlar yaygındır. Epizodik deri ekskoriasyonu yaklaşık %60 oranında görülür ve azalmış ağrı duyarlılığı ile zayıf öz farkındalık gibi faktörleri devam ettirir.

Beslenme (Nütrisyonel) Evreleri

Geçmişte, Prader-Willi Sendromu iki klinik evreye sahip olarak tanımlanmıştır (yani gelişememe ve ardından obeziteye yol açan hiperfaji). Ancak hastalığın seyri üzerine yapılan incelemelere dayanan son sınıflandırma şemaları, bu bozukluğun kademeli ve karmaşık ilerlemesiyle vurgulanan beş ana beslenme evresi önermiştir. Beslenme evreleri boyunca ilerleme, genç yaşta başlayan büyüme hormonu tedavisinin kullanımıyla değişebilir.

• Evre 0: Fetal hareketlerde azalma ve büyüme kısıtlaması ile uteroda ortaya çıkar.
• Evre 1: Hipotonik, obez olmayan bebek (doğumdan 15 aylık olana kadar).
• Evre 1a: Gelişememe ile birlikte veya gelişememe olmaksızın beslenme güçlüğü.
• Evre 1b: Temsili bir büyüme eğrisi boyunca istikrarlı bebek büyümesi ve kilo alımı.
• Evre 2: Kilo alımı başlangıcı (yaklaşık 2 yaş).
• Evre 2a: İştah veya kalori alımında değişiklik olmadan kilo artışı.
• Evre 2b: Yiyeceklere olan ilginin artmasıyla kilo alımı.
• Evre 3: Yiyecek arayışının eşlik ettiği hiperfaji ve tokluk hissi eksikliği (yaklaşık 8 yaş).
• Evre 4: İştah doyumsuzluğunun kaybolması.

Endokrin İlişkili Belirtiler

Prader-Willi Sendromu'nda görülen başlıca endokrin anormallikleri şunlardır:

• Büyüme hormonu eksikliği,
• Gonadotropin eksikliği ve/veya gonadal bozukluklar,
• Obezite,
• Metabolik sendrom,
• Erken puberte,
• Santral hipotiroidizm,
• Santral adrenal yetmezlik,
• Tip 2 diyabet,
• Düşük kemik mineral yoğunluğu.

Büyüme Hormonu Eksikliği

Büyüme hormonu eksikliği hastaların %40-%100'ünde mevcuttur. KIGS Uluslararası veri tabanında Prader-Willi Sendromu'na sahip çocukların %74'ünde büyüme hormonu eksikliği olduğu tespit edilmiştir. Sendromdan etkilenen bireylerde boy kısalığı yaygındır ve büyüme hormonu replasmanı olmadan ortalama nihai boy erkekler için 155-160 cm ve kadınlar için 145-150 cm'dir.

Küçük çocuklarda büyüme hormonu hipofiz rezervi normal, ancak büyüme hormonu salgılayan hormonun hipotalamik salgılanması eksik olabilir. Bu çocuklar büyüdükçe bu büyüme hormonu rezervi tükenebilir ve engelli hale gelebilirler. Bu nedenle, Prader-Willi Sendromu olan bireylerde büyüme hormonu eksikliğinin evrimsel bir süreç olduğu düşünülmektedir.

Prader-Willi Sendromu moleküler tanısı olan çocuk ve ergenlerde büyüme hormonu dozajı için stimülasyon testleri zorunlu değildir, çünkü çoğunda büyüme hormonu eksikliği veya GH/IGF-1 ekseni disfonksiyonu vardır. Bununla birlikte, mümkün olduğunda, bireysel dağıtım gereksinimlerini karşılamak için GH-IGF ekseninin değerlendirilmesi önerilir. Bu değerlendirme, insan rekombinant büyüme hormonunun (rhGH) güvenliğini ve yanıtını etkileyebilecek komorbiditeleri teşhis ve tedavi etmek için Prader-Willi Sendromu hakkında bilgi sahibi olan multidisipliner bir ekip tarafından yapılmalıdır.

Prader-Willi Sendromu'nun farklı genetik tiplerinde büyüme hormonu tedavisinin etkinliğini karşılaştıran çok az çalışma vardır. Büyüme hormonu salgılama paterni ile ilgili olarak delesyonlu hastalar klonidin stimülasyonu, arginin testi ve insülin testinden sonra maternal disomili hastalara göre daha yüksek piklere ulaşmaktadır. İlginç bir şekilde, maternal disomili geçiş hastalarında delesyonlulara göre büyüme hormonu eksikliği görülme sıklığı daha yüksektir.

Hipofiz büyüme hormonu salgısının değerlendirilmesi, maternal disomili bireylerde daha geç bir büyüme hormonu yanıtı olduğunu göstermektedir. Öte yandan, uyarılmış büyüme hormonu ve büyüme hormonu salgısı hem tip I hem de tip II delesyonu olan bireylerde benzerdir. Sonuçlar, büyüme hormonu grubunun büyüme hormonu almayan gruba göre anlamlı derecede daha yüksek sözel IQ skorları sunduğunu göstermektedir. Bu da büyüme hormonu tedavisinin Prader-Willi Sendromlu hastalarda zekayı geliştirdiğini göstermektedir.

Maternal disomiye kıyasla delesyonu olan bireylerde toplam IQ skorlarında anlamlı bir fark yoktur. Bununla birlikte, maternal disomi alt tipinde büyüme hormonu tedavisi, yaşla birlikte IQ puanlarında daha az düşüşe neden olur. Sözel IQ skorları maternal disomi alt tipinde delesyona göre anlamlı derecede daha yüksektir ve sözel beceriler uzamsal becerilere göre daha iyi gelişmiştir.

Hipogonadizm

Prader-Willi Sendromu'nda hipogonadizmin etiyolojisi oldukça heterojendir ve hipotalamik-hipofiz eksenindeki bozukluktan, gonad yanıtının yetersizliğinden veya iki formun kombinasyonundan kaynaklanabilir. Hipogonadizm her iki cinsiyette de genital hipoplazi, pubertal gelişim eksikliği veya kısmi pubertal gelişim ve infertilite şeklinde görülebilir.

Kızlarda küçük dudak ve klitoris hipoplazisi olabilir. Hipogonadizm ayırt edici bir özellik olmasına rağmen, Angelman Sendromlu çocuk sahibi olma riski daha yüksek olan spontan gebelik vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, cinsel danışmanlık ve doğum kontrolü konusunda tavsiye verilmelidir. Prader-Willi Sendromlu ergen kızlarda veya yetişkinlerde hormon replasmanının faydalarını ve güvenliğini değerlendiren sistematik çalışmalar henüz mevcut değildir. Ancak Turner Sendromunda olduğu gibi hormon replasmanının reçete edilmesi önerilmektedir.

Obezite

Obezite, Prader-Willi Sendromu olan bireylerde metabolik komplikasyonların ve yaşam kalitesinin kötüleşmesinin en yaygın nedenidir. Hiperfaji ve obezite, düşük kilolu ve büyüme yetersizliği olan bir başlangıç evresinden sonra ortaya çıkar.

Prader-Willi Sendromu hastalarının kilosu, gıda alımında önemli bir artışla ilişkili olmaksızın 18-36 ay arasında artmaya başlar. Obezitenin başlangıcı, gıda alımında önemli bir artış olmadan önce gözlenir. Prader-Willi Sendromu'na sahip çocuklar, aynı yaştaki sağlıklı çocuklara göre %20 ila %30 daha düşük enerji alımına ihtiyaç duyarlar.

Genetics in Medicine (2012, Cassidy ve ark.)

Prader-Willi Sendromu'nda obezitenin etiyolojisini açıklamak için tokluk kontrol hipotalamik yollarının kesilmesi, gıda alımını düzenleyen hormonlardaki değişiklikler ve bazal metabolizma hızının azalmasını içeren çeşitli mekanizmalar önerilmiştir. Obezitenin gelişim mekanizması hâlâ tam olarak bilinmemektedir.

Tokluk merkezindeki değişiklikler, hormonal devrelerdeki değişim, gıda alımının artması ve hormonal eksiklikler enerji dengesini etkilemeye katkıda bulunabilir. Obezitenin gelişiminde rol oynayan diğer faktörler arasında bozulmuş kas tonusu ve daha yüksek yağ kütlesi yüzdesine sahip vücut kompozisyonu yer almaktadır.

Fonksiyonel rezonans verileri, Prader-Willi Sendromlu hastaların Prader-Willi Sendromu olmayan zayıf ve obez kontrollere kıyasla, yemek sonrası alt kortikal (hipotalamus, amigdala ve hipokampus) ve limbik ve paralimbik bölgedeki gıda aktivasyon merkezinde daha fazla stimülasyon gösterdiğini ortaya koymaktadır.

Prader-Willi Sendromu olmayan obez kişilerde dorsolateral prefrontal ve frontal kortekste gıda alımının daha iyi inhibisyon kontrolü ile ilişkili önemli ölçüde daha yüksek aktivite vardır. Bu tepki yüksek kalorili gıdalar için daha da yoğundur. Bu durum, tokluğu düzenleyen hipotalamik hormonlardaki değişikliklerle ilişkili ödül devresi bölgelerindeki işlev bozukluğunun da kilo alma sürecine dahil olduğunu göstermektedir.

Prader-Willi Sendromlu bireylerde aşağıdaki hormonlar değişmekte ve obeziteye katkıda bulunmaktadır:

• Ghrelin: Ghrelin esas olarak gastrik fonda sentezlenir ve açlığı uyarır. Prader-Willi Sendromu olan kişilerin mide arka planında ghrelin eksprese eden hücre sayısı ve ghrelin miktarı kontrol grubuna göre 2 ila 3 kat daha yüksektir. Ghrelin, Prader-Willi Sendromlu çocuklarda yükselir; bu obezitenin başlangıcından önce gelir ve hiperfajik evrenin başlangıcında rol oynar. Buna ek olarak, ghrelin seviyeleri yüksek kalır ve obez kontrollerle karşılaştırıldığında gıda alımından sonra yeterince baskılanmaz.
• İnsülin ve PYY: İnsülin ve PYY azalır ve POMC nöronlarına giden uyarıcı sinyallerin kaybına ve tokluk yolu MCR438 aktivasyonunu kontrol etmek için α-MSH ve β-MSH'yi uyarmayan arkuat çekirdekteki NPY nöronları için inhibitör sinyallerin kaybına neden olur.
• Leptin: Prader-Willi Sendromu ve obezitede leptin konsantrasyonunda bir fark olmadığını gösteren kanıtlar nedeniyle leptinin rolü hala araştırılmaktadır.
• TRH-TSH: Bu eksendeki değişiklikler enerji harcamasının azalmasına neden olur.
• Büyüme Hormonu: Büyüme hormonu eksikliği kas kütlesinin azalmasına ve vücut yağının artmasına neden olur.
• Obestatin: Obestatin, ghrelinin post-translasyonel modifikasyonu ile midede üretilir. Ghrelinin aksine, obestatin gıda alımını baskılar, mide boşalmasını engeller ve kilo alımını azaltır. Ghrelinin aksine, obestatin kan-beyin bariyerini geçmemesine rağmen G proteinine bağlı bir reseptöre bağlanır. Prader-Willi Sendromuna sahip olan ile olmayan obe bireyler arasında plazma obestatin düzeylerinde anlamlı bir fark gözlenmiştir.
• Pankreatik Polipeptit (PP) ve Peptit YY (PYY): Prader-Willi Sendromlu çocuklarda azalır ve yaşla birlikte azaldığı gösterilmiştir. Şu anda, PWS'li çoğu kişide hiperfaji için mevcut olan tek kontrol, çocuğa bakan öğretmenler ve/veya sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından yapılan dış kontroldür. Kalori alımının azaltılmasını sağlamak için gıdaya erişim kısıtlanmalıdır.

Metabolik Sendrom

Prader-Willi Sendromu'na sahip çocuklarda ve yetişkinlerde metabolik sendrom ve obezite komplikasyonlarının gelişimi büyük ölçüde obezite derecesine bağlıdır. Prader-Willi Sendromu'na sahip çocuklarda insülin direnci, hiperlipidemi ve hipertansiyon yaygındır; ancak bu durumlar sendromu olmayan obez çocuklara göre daha nadirdir.

Bazı çalışmalar, Prader-Willi Sendromu olan obez çocukların obez kontrollere kıyasla daha fazla insülin duyarlılığına ve daha az yağlı karaciğer hastalığına sahip olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar yetişkinlik döneminde de bildirilmiştir. Bu muhtemelen deri altı yağının artması ve viseral yağ birikiminin azalmasının yanı sıra metabolik sendrom gelişiminde koruyucu bir faktör olarak çalışan adiponektindeki artıştan kaynaklanmaktadır.

Davranışsal Özellikler

Nörogelişimsel bozukluklar arasında nadir görülen Prader-Willi Sendromu'nun tanımlayıcı bir özelliği, yeme davranışının zaman içinde önemli ölçüde değişmesidir. Sendromdan etkilenen bebekler beslenmede güçlük çeker ve gelişemeyebilir, çocukluk döneminde ise sürekli ve düzensiz bir yeme isteği (hiperfaji) gelişir. Gıdaya erişim sıkı bir şekilde kontrol edilmediği sürece, Prader-Willi Sendromlu bireylerde azalan enerji harcaması ile birlikte ezici bir yeme dürtüsü morbid obeziteye yol açar.

Hiperfaji

Prader-Willi Sendromu'nda hiperfaji; gıda meşguliyetinin eşlik ettiği yoğun ve sürekli bir açlık hissi, aşırı gıda tüketme dürtüsü, gıda ile ilgili davranış sorunları ve normal tokluk eksikliği olarak kendini gösterir. Hiperfaji, aşırı yeme davranışları spektrumunun en ucunda yer alır ve aşırı yemenin en uç biçimi olarak kabul edilir.

Prader-Willi Sendromu'nun ayırt edici bir özelliği olan hiperfajinin gelişimi karmaşık bir ilerleme ile karakterize edilir. Prader-Willi Sendromlu bebekler hipotoni, aşırı uyku hali, azalmış aktivite, emme güçlüğü ile kendini gösterir ve yiyeceklere çok az ilgi duyabilir. Bu aşamayı tipik olarak nispeten normal bir büyüme ve kilo alma dönemi takip eder.

Daha sonra, Prader-Willi Sendromlu küçük çocuklar kolayca kilo almaya başlar ve yiyeceklere karşı giderek artan bir ilgi gösterirler. Çoğu bireyde normal doyma hissinin olmaması ve aşırı yeme dürtüsü ile belirgin hiperfaji gelişir. Hiperfajinin başlangıcı değişkendir ve erken çocukluk döneminde ortaya çıkabilir ancak ortalama başlangıç yaşı 8'dir.

Yiyecek tüketmeye yönelik bu güçlü dürtü, muhtemelen sadece aşırı kalori alımından sonra gelişen doygunluk ile kalıcı açlık duyguları tarafından desteklenmektedir. O zaman bile, Prader-Willi Sendromu olmayan bir kontrol grubuna kıyasla tokluk uzun süre devam etmez. Prader-Willi Sendromlu bireyler, belirli bir öğünde normal kalori alımının üç katına kadar kolayca tüketebilir, yiyecek istifleyebilir ve atılmış yiyecekleri yiyebilir.

Prader-Willi Sendromlu bireylerin çoğunda hiperfaji yaşam boyu sürer, ancak özellikle gıda güvenliğindeki veya yemek programındaki değişiklikler gibi ortamdaki değişikliklere yanıt olarak yeme ve gıda ilgisi zaman içinde azalıp artabilir. Genel olarak, hiperfajide cinsiyet veya Prader-Willi Sendromu genetik alt tipleri arasında tutarlı bir farklılık bulunmamıştır.

Bununla birlikte küçük bir çalışmada gıda ile ilgili davranışların, delesyonu olan Prader-Willi Sendromlu erkeklerde daha şiddetli olduğu bulunmuştur. Genel olarak, hiperfajinin şiddeti Prader-Willi Sendromu'nda obezitenin derecesi ile mutlaka ilişkili değildir; gıdaya erişim tipik olarak kilonun en büyük belirleyicisidir.

Prader-Willi Sendromu ile ilişkili hiperfaji; tıkınırcasına yeme bozukluğu, bağımlılık ve obsesif-kompulsif özellikler (gıda ile meşgul olma) dahil olmak üzere diğer birçok durumla örtüşmektedir. Bununla birlikte, erken çocukluk dönemindeki varlığının yanı sıra Prader-Willi Sendromu'ndaki hiperfajinin muhtemelen patolojik bir tokluk kusuruyla ilişkili olduğunu öne süren fizyolojik çalışmalarla bu durumlardan ayrılır.

Ayrıca yakın zamanda yapılan bir çalışma, Prader-Willi Sendromu olan bireylerin gıda temsillerine yanıt olarak anormal nöral aktivite modelleri sergilediğini göstermiştir. Aileler ve bakıcılar için Prader-Willi Sendromu ile ilişkili hiperfaji süreklilik arz eder; çünkü hiperfaji bir kez başladığında Prader-Willi Sendromuna sahip bireyler sürekli yiyecek arayışı içinde olurlar. Bu nedenle, Prader-Willi Sendromlu kişinin güvenliği için gıdaya erişimin kısıtlanması ve gıda alımının kontrol edilmesi çok önemlidir ve aileler için 7/24 endişe kaynağıdır.

Prader-Willi Sendromu'ndaki hiperfajik davranışlar, yiyecek hakkında aşırı konuşma/sorma, özellikle ne ve ne zaman yiyeceklerine ilişkin ayrıntılar ve ısrarla yiyecek arama şeklinde ortaya çıkabilen, yiyeceğe yoğun odaklanmayı içerir.

Yemek yeme dürtüsü, gizlice yemek yemeye/gıda hırsızlığına, başkalarının tabaklarında kalan yiyecekleri yemeye, normalde kabul edilemez olarak görülen yiyecekleri (örn. yemek artıkları, çöpteki yiyecekler, çiğ yiyecekler) veya gıda olmayan maddeleri (örneğin, kir, çimen, sabun) yemeye, yiyecek aramak için gece kalkmaya, yiyeceklerden çok büyük ısırıklar almaya ve çok hızlı yemeye yol açabilir.

Ek davranışlar arasında ortamda yiyecek varken tedirgin veya endişeli olmak, daha fazla yiyecek için pazarlık yapmak, yiyecek elde etmek için başkalarını kandırmaya çalışmak veya yalan söylemek, yiyecek verilmesi reddedildiğinde üzülmek veya öfke patlamaları sergilemek ve yiyecek elde etmek için saldırganlaşmak yer alır.

Öfke Patlamaları

Prader-Willi Sendromu'nda öfke patlamaları, kişinin durum için aşırı ve aynı zamanda kişinin kontrolü dışında olan bir şekilde çok kızgın veya sinirli olduğu son derece duygusal veya patlayıcı epizodlar olarak tanımlanır.

Bazen duygusal patlamalar, sinir krizi veya "erime nöbetleri" (İng: "meltdown") olarak tanımlanan öfke patlamaları; Prader-Willi Sendromlu çocukların, ergenlerin ve yetişkinlerin ebeveynleri tarafından bildirilen en yaygın uyumsuz davranışlardan biridir.

Prader-Willi Sendromuna sahip birey için öfke patlamaları genellikle toplum içinde sosyalleşme fırsatlarının azalmasına, yaşam seçeneklerinin sınırlanmasına ve istihdamın zayıflamasına neden olur. Sendromdan etkilenen bireylerin yaklaşık %80'i çocuklukta başlayan ve yetişkin yaşamı boyunca devam eden şiddetli öfke patlamaları sergiler.

Prader-Willi Sendromuna sahip yetişkinlerde, çocuklara kıyasla öfke patlamalarının sıklığında bir miktar azalma olabilir; ancak ergenler ve yetişkinler genellikle sendroma sahip çocuklardan daha uzun süreli öfke patlamalarına sahiptir. Öfke patlamalarının özelliklerinde cinsiyetler veya Prader-Willi Sendromu genetik alt tipleri arasında tutarlı bir farklılık yoktur.

Prader-Willi Sendromu'ndaki öfke patlamalarında görülen davranış ve duyguların sıralaması, tipik olarak gelişmekte olan küçük çocuklarda görülenlere benzer; ancak yaşamın biraz daha ilerleyen dönemlerinde başlar ve yetişkinlik boyunca devam eder. Prader-Willi Sendromunda öfke patlamalarının tetikleyicileri şunları içerir:

• İstenen bir hedefin engellenmesi,
• Sosyal beklentilerin ihlali,
• Algılanan adaletsizlik,
• Rutindeki bir değişiklikle başa çıkmada zorluk.

Rutindeki değişikliklerin tetiklediği öfke patlamalarını tetikleyen olası bir mekanizma, Prader-Willi Sendromlu bireylerde özellikle zorluk yaşanan bir alan olan bilişle ilgili bir yürütme işlevi olan görev değiştirme becerisindeki bir eksiklik olabilir. Prader-Willi Sendromu'nda otonom sinir sisteminin düzensizliği öfke patlamalarının altında yatan bir başka kilit mekanizma olabilir. Küçük bir pilot çalışma, vagus sinirinin uyarılmasının sendromdan etkilenen bazı bireylerde öfke patlamalarını azalttığını ve bu davranışsal özellikte otonom sinir sisteminin rolünü düşündürdüğünü göstermiştir.

Öfke patlamaları genellikle şu davranışlarla kendini gösterir: ses seviyesi artabilen tekrarlayan sorular, öfkeli yüz ifadesi, artan tükürük salgısı, çok yüksek sesle konuşma, ağlama, bağırma, ayakları yere vurma, kapıları çarpma, tekmeleme, vurma, yere yatma ve nesneleri fırlatma/eşyaları tahrip etme.

Öfke patlamaları genellikle ağlama gibi duygusal davranışlarla başlayan belirli bir davranış dizisini takip eder. Bunu hızla artan öfke ve sözlü ve bazen fiziksel saldırganlık gibi daha belirgin davranışlar izler. Başlangıçta, bireyin dikkatini dağıtmak ve tam patlamayı önlemek mümkün olabilir; ancak kişinin kendini kontrol altına alamadığı bir nokta vardır.

Öfke patlamaları çözülmeden önce dakikalardan saatlere kadar sürebilir ve genellikle bir patlamadan sonra belirgin bir kendini ayarlama veya kapatma dönemi ve uyku ihtiyacı vardır. Bu süreç genellikle pişmanlık ve sıkıntı ifadeleriyle son bulabilir.

Anksiyete Belirtileri ve Davranışları

Anksiyete, Prader-Willi Sendromunda yaygındır ve genellikle program/rutinler, gıda planlaması veya gıda güvenliği ya da özel ilgi duyulan kişiler veya öğelerle ilgili ancak bunlarla sınırlı olmayan aşırı endişe ve gerginlik ile karakterizedir.

Bu alanlardaki değişim olasılığına ilişkin endişeler, Prader-Willi Sendromunda genellikle anksiyete için bir tetikleyicidir. Prader-Willi Sendromu'ndaki anksiyete belirtileri Yaygın Anksiyete Bozukluğu ile örtüşebilir; ancak DSM-5'e dayalı tanımlar kullanılarak tam olarak yakalanamayan benzersiz özelliklere de sahiptir.

Ebeveynler ve klinisyenler, Prader-Willi Sendromlu bireylerin hem gıda ile ilgili hem de gıda ile ilgili olmayan durumların yanı sıra geçiş ve rutin değişikliği zamanlarında önemli kaygı sergileyebildiklerini gözlemlemiştir. Bununla birlikte bazı çalışmalar, muhtemelen kaygıyı tanımlama ve ölçme zorlukları nedeniyle Prader-Willi Sendromu popülasyonundaki kaygının boyutunu yakalayamıyor gibi görünmektedir. Diğer çalışmalar, Prader-Willi Sendromu örneklerinde orta ila yüksek düzeyde anksiyete bulmuştur.

Prader-Willi Sendromunda anksiyete semptomlarının yaygınlığı erkekler ve kadınlar arasında benzer görünmektedir, ancak Prader-Willi Sendromu'nun maternal disomi genetik alt tipine sahip bireylerde delesyon alt tipine kıyasla daha yüksektir (%73'e karşı %32).

Zihinsel Engellilik Tanı El Kitabı 2 (DM-ID-2), zihinsel engelli bireylerin değerlendirilmesinde anksiyetenin davranışsal eşdeğerlerinin vurgulanmasının ve bilişsel ve daha öznel kriterlere olan güvenin sınırlandırılmasının öneminden bahsetmektedir. Açık anksiyete davranışları Prader-Willi Sendromu olan bireyler arasında yoğunluk bakımından farklılık gösterse de sendromdan etkilenen bireylerde yaygın olarak ifade edilen anksiyete semptomlarını temsil ettiği görülen bir dizi açık davranış vardır.

Bunlar arasında özellikle programlar, yiyecekler ve insanlarla ilgili tekrarlayan sorular, volta atma, yüksek sesle ve/veya hızlı konuşma, ölçüsüz vücut ve el hareketleri, titreme ve kontrol etme davranışları yer alır. Klinik gözlemler ve çeşitli çalışmalar, Prader-Willi Sendromlu birçok birey için obsesif-kompulsif davranışların keyif verici ve yatıştırıcı nitelikte olabileceğini, bunun da obsesif-kompulsif bozuklukta gözlemlenenden farklı olduğunu göstermektedir.

Ayrıca DM-ID-2, Prader-Willi Sendromu da dahil olmak üzere zihinsel engelli birçok birey için obsesif ve kompulsif davranışların genellikle kişi için klinik olarak önemli bir sıkıntıya neden olmadığını, ancak kişinin davranışta bulunmasının engellenmesi durumunda klasik obsesif kompulsif bozukluktan farklı olarak saldırgan davranışların ortaya çıkabileceğini belirtmektedir.

Prader-Willi Sendromu'nda obsesif-kompulsif semptomların başlangıç yaşı, sıklığı veya olası genetik alt tip farklılıkları hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Klinik gözlemler ve ebeveyn raporları, Prader-Willi Sendromlu birçok bireyin 3 yaşından itibaren obsesif-kompulsif belirtilerle mücadele ettiğini göstermektedir.

Obsesif Kompulsif Davranışlar

Prader-Willi Sendromu'ndaki obsesif-kompulsif davranışlar, eşya toplama, saklama/biriktirme, rutinlerde ısrar ve "aynılık" gibi tekrarlayıcı, ritüelistik davranışlar olarak tanımlanır. Prader-Willi Sendromu'nda yaygın olan diğer obsesif-kompulsif sorunlar, belirli bilgiler hakkında "bilme, sorma veya söyleme ihtiyacı" ve bu davranış engellendiğinde yaşanan sıkıntıdır.

Prader-Willi Sendromu'nda en baskın obsesif-kompulsif davranışlardan biri, değişime dirençle ilişkili olabilecek tekrarlayan sorgulamadır. Aileler için bu davranış, aktif davranış yönetimi stratejileri gerektiren önemli bir günlük sorun olabilir. Klinik gözlemler ve çeşitli çalışmalar, Prader-Willi Sendromu olan birçok birey için obsesif-kompulsif davranışların obsesif-kompulsif bozukluklarda gözlemlenenden farklı olarak doğası gereği keyif verici ve rahatlatıcı olabileceğini göstermektedir.

Ayrıca DM-ID-2, Prader-Willi Sendromu da dahil olmak üzere zihinsel engelli birçok birey için obsesif ve kompulsif davranışların genellikle kişi için klinik olarak önemli bir sıkıntıya neden olmadığını ancak kişinin davranışta bulunması engellenirse klasik OKB'den farklı olarak saldırgan davranışların ortaya çıkabileceğini belirtmektedir.

Prader-Willi Sendromu ile ilişkili obsesif-kompulsif davranışlar ve klasik OKB arasındaki farklılıklar, Prader-Willi Sendromunda klasik OKB'ye kıyasla serebral devre aktivasyonunda bazı benzerlikler ve aynı zamanda farklılıklar bulan nörogörüntüleme çalışmaları ile de desteklenmektedir.

Bir diğer temel fark ise DSM-5 OKB tanımında semptomların "ego-distonik" olmasıdır, yani kişi düşüncesinin mantıksız olduğuna dair içgörüye sahiptir ancak düşünce veya davranışı durduramaz. Prader-Willi Sendromlu bireylerde görülen obsesif-kompulsif davranışların çoğunda bu içgörü mevcut değildir.

Prader-Willi Sendromu'ndaki obsesif kompulsif davranışlar yoğunluk ve kapsam açısından farklılık gösterir. Bununla birlikte, yukarıda açıklandığı gibi bu popülasyonda belirli rutinlerde "aynılık" ısrarı ve bilme/söyleme/sorma ihtiyacı, ilgi çekici öğeleri "istifleme", kontrol etme davranışları ve tekrarlayan yeniden yazma, düzenleme ve yeniden düzenleme dahil olmak üzere bir dizi davranış vardır.

Katılık (Rijitlik)

Prader-Willi Sendromu'nda katılık, belirli rutinler, kavramlar veya düşünce biçimleriyle ilgili olarak değişime karşı güçlü bir dirençle birlikte hararetli bir esnek olmama hali olarak tanımlanır. Katılık aynı zamanda "siyah-beyaz düşünme" ve katı bir şekilde sahip olunan inançla çelişebilecek bilgi veya kanıtları dikkate almaya karşı direnç olarak da nitelendirilebilir. Prader-Willi Sendromu olan kişiler hem bilişsel hem de davranışsal katılık gösterebilirler.

Prader-Willi Sendromu'nda davranışsal katılığı yansıtıyor gibi görünen açık davranışlar, belirli bir sıra, zaman veya yerde işlerin belirli bir şekilde yapılmasını isteme; program veya rutindeki değişikliklerde zorluk ve bir faaliyetten diğerine geçişte zorluk (Örneğin, erkek kardeş her zaman sürücünün arka koltuğunda oturmalıdır, saç her gün belirli şekilde yapılmalıdır) içerebilir.

Katılık, Prader-Willi Sendromlu kişinin belirli bir düşünce veya fikre takılıp kalması ve bu konu hakkında aşırı konuşmasıyla gözlemlenebilir. Ek özellikler arasında inançlarda esnek olmama ve çelişkili bilgiler sunulduğunda bile yeni bir bakış açısını veya konuyu düşünmekte zorluk çekme yer alır.

Prader-Willi Sendromunda katılığı yansıtan bir diğer yaygın gözlemlenebilir davranış; katı davranışlara, düşüncelere veya inançlara meydan okunduğunda ortaya çıkan belirgin sıkıntı ve itirazdır. Buna ek olarak, Prader-Willi Sendromu'nda itiraz etme ve sıkıntı davranışları genellikle Prader-Willi Sendromu olan kişi gerçekleşmeyecek bir şey beklediğinde görülür.

Sosyal Bilişsel Eksiklikler

Prader-Willi Sendromu olan bireyler başkalarıyla, özellikle de akranlarıyla ilişki kurmakta önemli zorluklar yaşarlar. Prader-Willi Sendromu'nda görülen sosyal zorluklar; karşılıklı sosyal iletişim, başkalarının duygularını tanıma, empati ve sosyal ipuçlarını doğru yorumlama ile ilgili zorluklarla karakterize edilir. Prader-Willi Sendromu'ndaki sosyal beceri zorlukları, Otizm Spektrum Bozukluğu'nda gözlemlenenlerle örtüşebilir ve genetik alt tipten etkilenir.

Prader-Willi Sendromu'ndaki sosyal beceri zorluklarını yansıtan gözlemlenebilir davranışlar, karşılıklı konuşma eksikliği veya minimum düzeyde karşılıklı konuşma olarak ortaya çıkabilir. Prader-Willi Sendromu olan kişi tipik olarak sohbeti ilgilendiği dar bir konu yelpazesine odaklar ve sohbette tekrarlayan özellikler bulunur.

Prader-Willi Sendromu olan kişiler daha küçük çocuklarla oynama eğiliminde olabilir. Kişisel alanı korumada zorluk (örneğin karşıdakine çok yakın durmak) da yaygındır. Sosyal bilişsel zorluklar 3 yaşından küçük çocuklarda görülmüştür. Prader-Willi Sendromlu daha büyük çocuklar ve yetişkinler, kolayca aşağılanma duygularını yansıtacak şekilde davranabilir; çabuk sinirlenebilir veya öfkelenebilir ve olayları kişisel algılayabilirler.

Prader-Willi Sendromu olan kişiler genellikle sosyal davranışlarını değişen durumlara uyacak şekilde değiştirmekte zorluk çekerler. Öfke patlamaları, rutin değişikliklerle ilgili zorluklar ve yukarıda belirtildiği gibi ritüelistik ve tekrarlayan davranışlar Prader-Willi Sendromunda yaygındır ve sosyal ortamda benzersiz zorluklar ortaya çıkarır.

Örtüşen Davranışsal Özellikler

Yukarıdaki açıklamalardan da anlaşılacağı üzere, Prader-Willi Sendromu'ndaki çeşitli davranışsal özellikler arasında önemli ölçüde örtüşme olabilmektedir. Prader-Willi Sendromu olan birçok birey aynı anda birden fazla davranışsal zorlukla mücadele ettiği için bu özellikleri birbirinden ayırmak mümkün olmayabilir. Örnek olarak, Prader-Willi Sendromunda gözlemlenen anksiyete, obsesif-kompulsif davranışlar, katılık ve öfke patlamalarının önemli ölçüde örtüştüğü görülmektedir

Journal of Neurodevelopmental Disorders

Bir teori, benzer psikolojik veya fizyolojik fenomenlerin ve/veya görev değiştirme veya duygu düzenleme ile ilgili zorluklar gibi bilişsel mekanizmaların bu davranışsal zorlukların altında yatıyor olabileceğidir.

Bununla birlikte, Prader-Willi Sendromundaki bu temel davranışsal özelliklerin altında yatan olası mekanizmalara ilişkin anlayışımızı geliştirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Ruh sağlığı ve davranış bozukluklarındaki semptomların örtüşmesi, örneğin anksiyete ve depresif duygudurum bozukluklarında olduğu gibi genel popülasyonda da görülebilir.

Farklı ruh sağlığı durumları ve özellikleri arasındaki bu semptom ve davranış örtüşmesi, sıkıntı veya olumsuz etkinin evrensel boyutlarının yanı sıra bu ruh sağlığı durumlarının ortak genetik ve nörobiyolojik yönleri nedeniyle ortaya çıkabilir. Bu durum muhtemelen Prader-Willi Sendromu'nda da bir faktördür.

Bununla birlikte, Prader-Willi Sendromu'nda, davranışsal zorlukların her birinin özelliklerini, o özelliğe yönelik etkili tedaviler olmadıkça (ve olana kadar) ayırmak mümkün olmayabilir. Ayrıca, Prader-Willi Sendromu'nda bir tedavi, örtüşen nörobiyolojik mekanizmalar ve/veya genetik faktörlerle ilişkili olarak sendromda görülen birden fazla davranışsal özelliğe hitap edebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Prader-Willi sendromu, kromozom 15'in belirli bir bölgesindeki genlerin işlev kaybından kaynaklanır. İnsanlar normalde her ebeveynden bu kromozomun bir kopyasını miras alır. Bazı genler sadece kişinin babasından miras kalan kopyada açıktır (aktiftir). Ebeveyne özgü bu gen aktivitesi, genomik baskılanma adı verilen bir süreçten kaynaklanır.

Prader-Willi Sendromu vakalarının yaklaşık %75'i, baba kromozomu 15'in bir bölümünün her hücrede silinmesiyle ortaya çıkar. Bu kromozomal değişikliğe sahip kişilerde bu bölgedeki bazı kritik genler eksiktir çünkü baba kopyasındaki genler silinmiş ve anne kopyasındaki genler kapatılmıştır (inaktiftir).

Vakaların %25'inde, Prader-Willi Sendromu'na sahip kişi, her ebeveynden bir kopya yerine annesinden miras alınan iki kromozom 15 kopyasına sahiptir. Bu durum "maternal uniparental disomi" olarak adlandırılır. Nadiren, Prader-Willi Sendromu'na translokasyon adı verilen kromozomal bir yeniden düzenleme veya baba kromozomu 15 üzerindeki genleri anormal şekilde kapatan (inaktive eden) genetik bir değişiklik veya başka bir değişiklik de neden olabilir.

Prader-Willi Sendromu'nun karakteristik özelliklerinin kromozom 15 üzerindeki birkaç genin işlev kaybından kaynaklanması muhtemel görünmektedir. Bunlar arasında küçük nükleolar RNA'lar (snoRNA'lar) adı verilen moleküllerin yapımı için talimatlar sağlayan genler bulunmaktadır. Bu moleküllerin, diğer RNA molekülü türlerinin düzenlenmesine yardımcı olmak da dahil olmak üzere çeşitli işlevleri vardır. (RNA molekülleri protein üretiminde ve diğer hücre faaliyetlerinde önemli roller oynar).

Çalışmalar, SNORD116 kümesi olarak bilinen belirli bir snoRNA gen grubunun kaybının Prader-Willi Sendromunun belirti ve semptomlarına neden olmada önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, eksik SNORD116 kümesinin zihinsel engelliliğe, davranışsal sorunlara ve bozukluğun fiziksel özelliklerine nasıl katkıda bulunabileceği bilinmemektedir.

Prader-Willi Sendromu olan bazı kişilerde, OCA2 adı verilen bir genin kaybı, alışılmadık derecede açık ten ve açık renkli saçlarla ilişkilidir. OCA2 geni, bu bozukluğa sahip kişilerde sıklıkla silinen kromozom 15 segmentinde bulunur. Ancak OCA2 geninin kaybı Prader-Willi Sendromu'nun diğer belirti ve semptomlarına neden olmaz. Bu genden üretilen protein, cildin, saçın ve gözlerin rengini (pigmentasyonunu) belirlemeye yardımcı olur.

Araştırmacılar, kromozom 15 üzerinde bu durumun başlıca belirti ve semptomlarıyla ilişkili olabilecek başka genler üzerinde de çalışmaktadır.

Moleküler Mekanizma

Prader-Willi Sendromu'na yol açan üç ana moleküler mekanizma vardır: paternal delesyon, maternal uniparental disomi 15, imprinting defekti (genomik baskılanma).

Genetics in Medicine 2012 (Cassidy ve ark.)

Üst görseldeki çubuklar kromozom 15'i temsil etmektedir. "P" babadan geçen kromozom 15'i, "M" ise anneden geçen kromozomu göstermektedir. "Sınıf III", biparental kalıtım olduğunda ortaya çıkar; ancak babadan kalıtılan kromozom 15, maternal kromozom 15'e özgü şekilde baskılanır (yani, ilgili genler ifade edilmez).

Paternal Delesyon

Prader-Willi Sendromu vakalarının çoğu, babadan geçen 15q11.2-q13 bölgesinin interstisyel mikrodelesyonundan kaynaklanır. Delesyonlar Prader-Willi Sendromlu bireylerin %65-75'ini oluşturur. Delesyonlu bireylerin çoğunda iki ortak proksimal kırılma noktasından (BP1 veya BP2) biri ve ortak bir distal kırılma noktası (BP3) vardır.

Bu tekrarlayan ortak interstisyel delesyonlar yaklaşık 5-6 Mb büyüklüğündedir ve silinmiş bölgeyi çevreleyen ortak kırılma noktalarında (BP1, BP2 ve BP3) tandem olarak tekrarlanan dizilerin çoklu kopyalarının varlığından kaynaklanmaktadır. Bu düşük kopyalı tekrar dizileri yaklaşık 250-400 kb boyunca uzanır ve mayoz bölünme sırasında 15q11.2-q13 bölgesinde homolog olmayan eşleşmeye ve anormal rekombinasyona neden olarak delesyonlara, duplikasyonlara (hem maternal hem de paternal), triplikasyonlara ve ters duplikasyona yol açabilir.

Buna ek olarak, delesyonu olanların yaklaşık %8'i dengesiz translokasyon da dahil olmak üzere çeşitli etiyolojilerden kaynaklanan benzersiz veya atipik boyutlu bir delesyona sahiptir. Prader-Willi Sendromu'nda tipik olarak görülenden daha küçük veya daha büyük bir delesyon fenotipi etkileyebilir.

Maternal Uniparental Disomi (UPD)

Maternal UPD 15, anneden iki kromozom 15 olması ve babadan hiç olmaması durumudur. Bu durum Prader-Willi Sendromu olan bireylerin yaklaşık %20-30'unu oluşturur. Maternal UPD'nin ileri anne yaşı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İki aşamalı bir süreç çoğu maternal UPD vakasını açıklamaktadır.

İlk olarak, kromozom 15 açısından disomik bir yumurta sonuçlanan bir maternal ayrılmama olayı vardır. Normal bir sperm ile döllenmeden sonra, blastosistte ortaya çıkan trizomi 15, ikinci bir olay üç kromozom 15'ten birini kaybetmiş bir yavru hücre üretmediği sürece ölümcüldür. "Trizomi kurtarma" olarak adlandırılan bu sürecin, embriyoda UPD ile plasentada trizomik bir hücre hattının varlığına dayalı olarak Prader-Willi Sendromu ile sonuçlandığı birkaç kez belgelenmiştir.

Prader-Willi Sendromu, anneden gelen iki adet 15. kromozomun kaldığı ve babadan gelen 15. kromozomun kaybolduğu durumlarda ortaya çıkar. Diğer mekanizmalar da UPD'ye yol açabilir ancak bu tür olayların Prader-Willi Sendromu'nda çok daha az yaygın olduğu görülmektedir. Sadece maternal 15'e sahip nullisomik bir hücre hattı da ayrılmamadan kaynaklanabilir ve ikinci bir olay "monozomi kurtarma" olarak adlandırılan bu kromozomun duplikasyonuyla sonuçlanabilir.

Imprinting Defekti (Genomik Baskılanma)

Bu moleküler sınıf, babadan miras kalan 15. kromozom üzerindeki baskılanma sürecini etkiler. Prader-Willi Sendromlu bireylerin yalnızca yaklaşık %1-3'ünü oluşturur. Baskı kusurlarının çoğu epigenetik nedenlerden (epimutasyonlardan) kaynaklanır ve her iki ebeveyn alelinin varlığına (biparental kalıtıma) rağmen yalnızca maternal bir DNA metilasyon modeli gösterir.

Bu epimutasyonlarda DNA dizisi değişiklikleri bulunmaz ve bunların babaların spermatogenezi sırasında veya nadir somatik mozaiklik vakalarında erken embriyogenezde imprinting sürecinde rastgele hatalar olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, imprinting defekti olan bireylerin yaklaşık %15'inde SNRPN geninin ve promotörünün 5′ ucunda bulunan Prader-Willi Sendromu imprinting kontrol bölgesinde çok küçük bir delesyon olduğu bulunmuştur.

Bunların yaklaşık yarısı, maternal olarak kalıtılan kromozom 15'te imprinting kontrol delesyonu olan sendromdan etkilenmemiş bir babadan kalıtılmıştır. Diğer yarısı ise babada spermatogenez sırasında veya döllenmeden sonra ortaya çıkan babadan geçen 15. kromozom üzerindeki de novo imprintin kontrol delesyonlarıdır.

Kalıtım

Prader-Willi Sendromu vakalarının çoğu, özellikle de baba kromozomu 15'teki bir delesyondan veya maternal uniparental disomiden kaynaklananlar kalıtsal değildir. Bu genetik değişiklikler, üreme hücrelerinin oluşumu sırasında veya erken embriyonik gelişimde rastgele olaylar olarak ortaya çıkar. Sendromdan etkilenen kişilerin ailelerinde tipik olarak bozukluk öyküsü yoktur.

Nadiren, sendromdan sorumlu genetik bir değişiklik kalıtsal olabilir. Örneğin, baba kromozomu 15 üzerindeki genleri anormal şekilde kapatan bir genetik değişikliğin bir nesilden diğerine geçmesi mümkündür. Bu durumda, "izodizomi" olarak adlandırılan her iki alelde de tüm genler aynı ve Prader-Willi Sendromu'na ek olarak, kromozom 15 üzerindeki birkaç gen için meydana geldiği belgelenmiş olan zararlı bir genin duplikasyon riski vardır. UPD'nin, döllenme sonrası hata (somatik rekombinasyon veya gen dönüşümü yoluyla), gametik tamamlama ve türev bir kromozomun somatik replasmanı gibi başka olası nedenleri de vardır.

Robertsonian translokasyonlarla ilişkili trizomi de bir kromozom kaybı yoluyla disomiye dönüşebilir ve vakaların %50'sinde UPD ile sonuçlanabilir. UPD ayrıca küçük süpernümerer kromozom 15 belirteçleriyle de ilişkilendirilebilir ve bu durumdan hem maternal hem de paternal UPD 15 tanımlanmıştır; ancak maternal daha yaygındır. Bu küçük işaretleyicilerin ebeveyn kökeni, küçük boyutları ve benzersiz genetik materyal eksikliği nedeniyle sıklıkla bilinmemektedir. Küçük süpernümerer belirteçlerin yaklaşık %5'inin UPD ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir.

Teşhis Yöntemleri

Prader-Willi Sendromu için klinik sunuma dayalı konsensüs tanı kriterleri belirlenmiştir ve tanıyı desteklemek için bu kriterler karşılanmalıdır. Klinik nedenlerle sendromdan şüphelenildiğinde tanıyı doğrulamak için uygun lisanlı bir laboratuvar tarafından genetik test yapılması zorunludur. Bebeklik döneminde akredite genetik testler kullanılarak erken tanı aranmalı ve erken müdahaleye olanak sağlanmalıdır.

Olası Prader-Willi Sendromu'na sahip bir çocuğun tanısı genellikle fenotipten anlaşılır, ancak genetik testler giderek daha kolay ulaşılabilir hale gelmekte ve tanıda altın standart olarak kabul edilmektedir. Prader-Willi Sendromu için çocuklara genetik test yapılmasının uygun görüldüğü yaygın olarak kabul edilen durumlar vardır. Bu durumlar aşağıda özetlenmiştir:

• Yenidoğan Dönemi:
• Yenidoğan hipotonisi,
• Yetersiz/kötü beslenme,
• 2-6 Yaş:
• Global gelişimsel gecikme,
• Hızlanmış kilo alımı ile ilişkili boy kısalığı ve/veya büyüme yetersizliği,
• 6-12 Yaş:
• Hipotonide devamlılık,
• Global gelişimsel gecikme,
• Kontrol altına alınmazsa merkezi obezite ile birlikte aşırı yeme (hiperfaji),
• 13 Yaş ve Yetişkinlik Arası:
• Bilişsel bozukluk (genellikle hafif),
• Öğrenme güçlükleri,
• Hipotalamik hipogonadizm,
• Tipik davranış sorunları (Öfke nöbetleri ve obsesif-kompulsif özellikler)

Klinik Konsensüs Tanı Kriterleri

Prader-Willi Sendromu için konsensüs tanı kriterleri yayınlanmış ve klinik bulgulara ve sunuma dayalı güncellemelerle revize edilmiştir.

3 yaşından küçük çocuklar için, üçü ana kriter kategorisinden olmak üzere beş klinik tanı kriteri puanı gereklidir. Üç yaşından büyükler için, dördü ana kriter kategorisinden olmak üzere sekiz klinik tanı kriteri puanı gereklidir. Puan toplamına katkıda bulunmayan destekleyici kriterler 4'ü ana kriter kategorisinden olmak üzere 8 puan gerektirir.

• Ana (Major) Kriterler:
• Neonatal ve infantil hipotoni,
• Bebeklik döneminde beslenme sorunları ve gelişememe,
• Başlangıcı 12 ay ile 6 yaş arasında olan aşırı veya hızlı kilo alımı,
• Karakteristik yüz özellikleri,
• Hipogonadizm,
• Global gelişim geriliği ve hafif ila orta derecede zekâ geriliği,
• Hiperfaji.
• Alt (Minör) Kriterler:
• Azalmış fetal hareket,
• Karakteristik davranış problemleri,
• Uyku bozuklukları/uyku apnesi,
• Kısa boy,
• Hipopigmentasyom,
• Küçük el ve ayaklar,
• Düz ulnar kenarlı dar eller,
• Göz anormallikleri,
• Yoğun kıvamlı tükürük,
• Konuşmada artikülasyon sorunları,
• Dermatillomani (Deri yolma bozukluğu).
• Destekleyici Bulgular:
• Yüksek ağrı eşiği,
• Kusmada azalma,
• Vücut ısısında dengesizlik,
• Skolyoz ve/veya kifoz,
• Erken adrenarş,
• Osteoporoz,
• Yapbozlar konusunda alışılmadık beceri,
• Normal nöromüsküler incelemeler.

Prader-Willi Sendromu'nun klinik tanısının doğrulaması için resmi genetik testler hala gereklidir ve bu, DNA metilasyon analizini ve kromozom 15 delesyonunun veya diğer kromozom 15 anomalisinin tespitini içermelidir.

Farmakogenetik Testler

Farmakogenetik, ilaç metabolik yollarındaki kalıtsal genetik farklılıkların terapötik etkinin yanı sıra olumsuz sonuçlar açısından incelenmesidir. Farmakogenetik için genetik testler ve bunun ilaç seçimi ve yönetimindeki rolü artık klinik ortamda kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımı olarak kullanılmaktadır.

İlaçları etkileyen proteinleri kodlayan belirli genlerin rolleri ile bunların inhibitörleri ve indükleyicileri, farmakogenetik alanıyla ve ilaçları parçalamak için Sitokrom (CYP) p450 hepatik enzimlerinin işleviyle ilgilidir. Nörotransmitter ve taşıyıcı polimorfizmleri gibi farmakodinamik faktörler de psikotropik ilaç yanıtını bilgilendirebilir.

Moleküler Analiz

Prader-Willi Sendromu için moleküler test, bir kan örneğinin DNA metilasyon analizi ile başlamalıdır, ancak bu test spesifik genetik alt tipi tanımlamayacaktır. DNA metilasyon testi normalse, diğer klinik bozukluklar göz önünde bulundurulmalıdır.

Floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile yapılan bir kromozom analizi tipik 15q11-q13 delesyonunu tanımlayacaktır, ancak tercihen hem Kopya Sayısı Varyantı hem de tek nükleotid polimorfizm probları kullanılarak bir DNA kromozomal mikroarray analizi yapılmalıdır.

Metilasyon testi Prader-Willi Sendromu metilasyon paterni gösteriyorsa ve tanınabilir bir 15q11-q13 delesyonu yoksa, bir imprinting defektini gösteren 15. kromozomun biparental (normal) kalıtımını tanımlamak için polimorfik kromozom 15 DNA belirteçleri ile genotipleme gerekebilir.

Droplet Digital PCR, gen ekspresyonu çalışmalarının yanı sıra küçük delesyonları tanımayarak Prader-Willi Sendromu'na uygulanabilen yeni bir genetik teknolojidir. Prader-Willi Sendromu olan bir bireyde metilasyon durumunu veya gen ekspresyon modellerini inceleyerek mozaikliğin var olup olmadığını belirleme potansiyeline sahiptir.

Prader-Willi Sendromu olan bazı bireylerin, tıbbi bakım ve teşhis için yaralı olabilecek normal ve anormal Prader-Willi Sendromu metilasyon veya gen ekspresyon modellerinin bir karışımına sahip olabileceğine dair kanıtlar vardır.

Görüntüleme Çalışmaları

Prader-Willi Sendromu'na sahip bireyler, altta yatan osteoporoza bağlı olarak patolojik kırıklar açısından risk altındadır. Yüksek ağrı toleransı, belirgin deformite ile birlikte minimal rahatsızlık semptomlarına neden olabilir. Prader-Willi Sendromu olan hastalar aşağıdaki görüntüleme çalışmalarını gerektirebilir:

• Beyin MR'ı (hipopituitarizm açısından değerlendirme için),
• Seri çift enerjili x-ışını absorpsiyometri (DEXA) taraması (osteoporozun tespiti ve izlenmesi için),
• Skolyoz filmleri,
• Göğüs radyografisi (kor pulmonale şüphesi varsa),
• Klinik olarak gerekli görülen diğer görüntüleme yöntemleri (örneğin, topallama değerlendirmesi için ekstremite filmi, kalça displazisi taraması için kalça filmleri).

Ani karın şişliği, karın ağrısı veya iştah azalması gelişen hastalarda akut gastrik dilatasyon, kolelitiazis veya pankreatit gibi olası durumları taramak için düz karın radyografisi, karın ultrasonografisi veya BT taraması ve gastrointestinal seriler dahil olmak üzere görüntüleme yapılması gerekebilir.

Ayırıcı Tanı

Prader-Willi Sendromu'nun ayırıcı tanısı aşağıdakileri içerebilir:

• Anksiyete Bozukluğu
• Obsesif Kompulsif Bozukluk,
• Kırılgan (Frajil) X Sendromu,
• Hipogonadizm,
• Gelişememe durumunda beslenmeyle ilgili hususlar,
• Obezite,
• Osteoporoz, Pediatrik Kriptorşidzm Cerrahisi,
• Pediatrik Büyüme Hormonu Eksikiliği,
• Pediatrik Obezite-Hipoventilasyon Sendromu,
• Boy Kısalığı.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Prader-Willi Sendromu'nun yönetimi, sendromu oluşturan çeşitli komorbiditelerin yönetimini ve sendromdan etkilenen bireyin yaşamı boyunca gelişen ilişkili durumların ve komplikasyonların ortaya çıkması için sürekli değerlendirmeyi içerir. Prader-Willi Sendromu'nun küratif bir tedavisi olmasa da erken tanı ve proaktif bir yaklaşımla sendromdan etkilenen bireyler dolu ve anlamlı bir hayat yaşayabilir.

Bir dil ve konuşma terapisti tarafından erken değerlendirme ve müdahale, gelecekteki iletişim becerilerinin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Bebeklik döneminde bile oral motor becerilerini geliştirmeye odaklanan erken müdahale beslenmeyi iyileştirebilir. Konuşma sesleri, alıcı/ifade edici dil becerileri, ses ve akıcılığın sürekli değerlendirilmesi, her bireyin gelişimi kişiden kişiye farklılık gösterebileceğinden bireyin yaşamı boyunca önemlidir.

Artikülasyon ve dili geliştirmeye yönelik terapötik yöntemler arasında ağız, dil ve boğazın kas kontrolünü geliştirmeye yönelik egzersizler ve telaffuzu geliştirmeye, kelime dağarcığı becerilerini ve cümle oluşumunu artırmaya yönelik teknikler yer alır. Konuşma becerilerinin zayıf olduğu daha ciddi vakalarda, işaret dili veya iletişim panoları gibi diğer iletişim biçimleri yardımcı olabilir, çünkü iletişim kuramama daha fazla hayal kırıklığına ve sorunlu davranışlara yol açabilir.

Gelişim Geriliği

Emmesi zayıf olan bebekler için genellikle yardımcı beslenme teknikleri gereklidir. Bebeklik döneminde amaç, Prader-Willi Sendromu için belirlenmiş sendroma özgü büyüme çizelgelerini kullanarak kiloyu 25 ila 75. persentil arasında tutmaktır. Önerilen bir diyet aşağıdaki makro besin yüzdelerinden oluşur:

• %25-30 Protein,
• %30-40 Karbonhidrat,
• %25-30 Yağ.

Artan diyet proteini, Prader-Willi Sendromu olan bebekler ve çocuklar için büyüme hormonu reçete edildiğinde kas kütlesinin artmasını ve boy uzunluğunun iyileşmesini sağlar. Birçok ebeveyn obeziteyi önlemek amacıyla karbonhidrat veya yağ alımını aşırı derecede kısıtlamaktadır, ancak dengeli bir diyetin Prader-Willi Sendromu olan bireyler için kritik öneme sahip olduğu unutulmamalıdır.

Genel olarak, çocukluk çağında obeziteden kaçınmak ve Prader-Willi Sendromu olan bebeklerde gelişme yetersizliğini önlemek için kalori alımı ihtiyaçları gıda açısından güvenli bir ortamda yakından izlenmelidir.

Aşırı Kilo/Obezite

Kilo yönetimi, Prader-Willi Sendromlu bireyler için endokrin bozukluklarla birlikte tedavinin en önemli yönlerinden biridir. Obeziteyi, deri toplanmasını ve ilgili komplikasyonları önleyen iştah tedavisi amacıyla spesifik diyet kılavuzları ve klinik çalışmaların geliştirilmesi devam etmektedir veya oluşturulmuştur.

Endokrin İlişkili Sorunların Yönetimi

Prader-Willi Sendromu'nda hipotalamik-hipofiz aksının düzensizliğine bağlı endokrin sorunları yaygındır. Tanı konulduğunda tiroit ve adrenal fonksiyonlar (özellikle stresli zamanlarda) ve büyüme de dahil olmak üzere pediatrik endokrinolog ile ilk konsültasyonun yapılması tavsiye edilir.

Bu endokrin ilişkili endişeler ayrıca periyodik hormon gözetimi ile izlenmelidir. Erken adrenarş yaygındır ve hasta yakınlarının endişelerini gidermekten başka bir tedavi gerektirmez. Erken ergenlik nadirdir ve yaşa uygun ergenliğe kadar gonadotropin baskılayıcılarla tedavi gerektirir.

Büyüme hormonu yetersizliği Prader-Willi Sendromu için neredeyse evrensel bir bulgu olarak kabul edilir. Bu nedenle, büyüme hormonu tedavisinden önce genellikle provakatif testler gerekli değildir. Büyüme hormonu, Prader-Willi Sendromu tanısı genetik olarak doğrulandıktan sonra 2 aylık gibi erken bir dönemde bebeklerin tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır.

Hipogonadizm hem erkeklerde hem de kadınlarda mevcuttur ve hem birincil hem de merkezi (hipotalamik) etiyolojiye sahiptir. Merkezi etiyolojinin daha önemli bir etkiye sahip olduğuna inanılmaktadır. Prader-Willi Sendromu olan bireyler ergenliğe girse de ilerleme durur ve ergenlik tamamlanmaz. Testosteron (erkeklerde) ve östrojen (kadınlarda) tedavisi; hastanın yaşına, ruh hali dengesizliği ve agresif davranış öyküsüne bağlı olarak ebeveynlerle görüşülerek endokrinolog tarafından önerildiği şekilde düşünülmelidir.

Skolyoz, Kırık Riski ve Diğer Ortopedik Sorunlar

Prader-Willi Sendromu olan bireylerin yaklaşık %40'ında hafiften şiddetliye kadar değişen oranlarda skolyoz görülür ve büyüme hormonu tedavisi sırasında kötüleşebilir. Prader-Willi Sendromu olan hasta erken bebeklik döneminde büyüme hormonu ile tedavi edildiğinde ilk olarak 18 aylıkken elde edilen skolyozla ilgili röntgen serileri, kemik yoğunluğu ve kemik yaşı çalışmaları ve skolyozdan şüpheleniliyorsa ortopedi konsültasyonları ile yakından izlenmelidir.

Korse ve skolyoz cerrahisi gerekebilir. Skolyoz Prader-Willi Sendromunun genetik alt tiplerden etkilenmez ancak daha yüksek kilolu veya yüksek vücut kitle indeksi olanlarda skolyozla birlikte kifotik deformiteler gelişebilir ve cerrahi müdahale için daha yüksek risk altındalardır. Skolyoz oluştuğunda Prader Willi Sendromu'nda ilişkili uzuv hizalaması da daha yaygındır ve genellikle ayak anormalliklerini içerir.

Prader-Willi Sendromu olan bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde yaygın olarak reçete edilen boy uzaması için büyüme hormonu tedavisi, büyüme hızını yakından takip etmeli ve omurga eğriliği ve skolyoz belirtileri açısından izlenmelidir. Büyüme hormonu kemik yoğunluğu, kas kütlesi ve gücünü de artırabilir, bu da ameliyat gerekiyorsa cerrahi sonuçları iyileştirecektir. Prader-Willi Sendromu olan bireylerde hipotoni, azalmış kas kütlesi ve gücü, osteoporoz, dar hava yolu ve bu bozuklukta yaygın olan kesi yerlerinde deri toplanması ile kendini yaralama nedeniyle daha fazla cerrahi komplikasyon vardır.

Prader-Willi Sendromu'nda yaygın olarak osteoporoz ve osteopeni gelişir ve kemik mineral yoğunluğu DXA taramaları ile izlenmelidir. En yüksek kemik kütlesine ulaşmayı optimize etmek için kalsiyum ve D vitamini takviyeleri düşünülmelidir. Ek olarak, ağırlık taşıma egzersizlerinin kullanılması da sıklıkla tavsiye edilir.

Psikiyatrik ve Davranışsal Yönetim

Prader-Willi Sendromu'ndaki birçok davranışsal sorun gıda güvensizliğine bağlanabilir. Gıda güvensizliği anksiyeteyi ve potansiyel gıda kaynaklarıyla meşguliyeti artırır, bu da gıda arayışını tetikler. Prader-Willi Sendromu'nda davranış yönetimine yönelik temel yaklaşım, kontrollü veya denetimli gıda erişimi ve psikolojik gıda güvenliği sağlayan bir ortamın oluşturulmasıdır.

Gıda güvenliği, Prader-Willi Sendromu olan kişinin günlük menüsünü (yiyecek ve porsiyon boyutu) anlaması, yemeklerin ve atıştırmalıkların günün hangi saatinde servis edileceğini bilmesi ve izinsiz yiyecek almak fırsatı olmadığını fark etmesi anlamına gelir. Tercih edilen (boş zaman becerileri) ile tercih edilmeyen faaliyetleri (egzersiz, iş ve duyusal motor stimülasyonu) dönüşümlü olarak sıralayan görsel, doğrusal bir program olarak düzenlenen bir günlük plan; beklenti kaygısını, uyumsuzluğu azaltacak ve gün boyunca geçişleri iyileştirecektir.

Davranış yönetimi ve danışmanlık programları, sendromdan etkilenen bireyler için tedavinin önemli bir bileşenidir. Ebeveynlerin, öğretmenlerin, birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcısının, çocuk doktorunun ve psikoloğun aktif ortaklığı ve katılımı gereklidir. Davranış yönetimi, istenen davranışları ödüllendirerek ve istenmeyen davranışlara daha az önem vererek, teşvikler sağlayarak ve uygunsuz davranışların sonuçlarını ana hatlarıyla belirterek en iyi şekilde çalışır.

Prader-Willi Sendromu olan tüm kişiler için tutarlı, öngörülebilir ve güvenli bir ortam oluşturulmalıdır. Anksiyete veya öfke yönetimi sorunları olan kişi, bilişsel davranışçı terapi, uygulamalı davranış analizi ve sosyal beceri eğitimi ile standart psikolojik tedavide değişiklikler gerektirebilir. Prader-Willi Sendromu olan kişinin bu müdahaleleri kendi başına başlatması veya yürütmesi pek olası değildir.

İlaç Tedavisi

Prader-Willi Sendromu'nu tedavi etmek veya iyileştirmek için tek bir ilaç mevcut değildir. Eksiklikler ortaya çıktığında büyüme hormonu, cinsiyet steroidleri, tiroid hormonu ve glukokortikoidler için replasman endikedir.

Davranışsal yönetim terapisinin başarısız olduğu durumlarda davranışsal sorunları tedavi etmek için ilaçlar da kullanılır. Farmakogenomik testlerin kullanımı, normal ilaç metabolizması için gerekli olan belirli genler tarafından kodlanan Sitokrom (CYP) p450 hepatik enzim sisteminin durumunu kontrol etmek için klinik uygulamada daha yaygın hale gelmektedir. Bu genlerdeki değişimler ilaç türlerinin ve dozajının seçimini önemli ölçüde etkileyebilir.

İlaçlar, Prader-Willi Sendromu ile ilişkili obezite ile ilgili komplikasyonları yönetmek için yardımcı olabilir ancak bugüne kadar gıda edinme dürtüsünü başarılı bir şekilde yöneten bir ilaç yoktur. Farmakogenomik teste bağlı olarak, ilaç metabolizması veya nörotransmitter reseptör fonksiyonları değişmişse bazı tipik antipsikotikler reçete edildiğinde Prader-Willi Sendromu olan veya olmayan kişilerde kilo alımı kaydedilmiştir.

Psikotropik ilaçlar, Prader-Willi Sendromu'nda ortaya çıkan komorbid psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek veya fenotipik davranışların yönetimine yardımcı olmak için kullanılır. Davranış sorunlarını tedavi etmek için zaman zaman kullanılan ilaçlar arasında uyarıcılar, alfa-adrenerjik agonistler, beta-blokerler, duygudurum dengeleyiciler (lityum, valproat, lamotrijin), tipik ve atipik antipsikotikler ve antidepresanlar, özellikle de Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'lar) bulunmaktadır.

Bu ilaç sınıfları Prader-Willi Sendromu olan hastalarda ortaya çıkan duygusal bozuklukları, depresyonu, dürtüselliği, saldırganlığı, obsesif-kompulsif eğilimleri ve psikozu tedavi etmek için kullanılmıştır; ancak yanıt hastadan hastaya değişebileceğinden Prader-Willi Sendromu'ndaki davranışsal sorunları tedavi etmek için özel olarak hiçbir ilaç seçimi onaylanmamıştır.

Prader-Willi Sendromu olan bireyler strese duyarlı, anksiyete ve depresyona yatkındır. Prader-Willi Sendromu'ndaki tüm genetik alt tiplerde psikoz riski artmış olsa da sendromun maternal disomi 15 formu, ergenlik döneminden başlayarak yaşla birlikte arttığı görülen bipolar bozukluk ve döngüsel psikoz ile ilişkilendirilmiştir.

Prader-Willi Sendromu olan genç yetişkinlerde psikoz, duygudurum bozuklukları, tıbbi hastalık veya nöbetlerle birlikte katatoni görülebilir. Kas sertliği (Prader-Willi Sendromunda daha az belirgindir), balmumu esnekliği, ekolali veya mutizm, negativizm veya uyarılmış deliryum ile karakterize psikomotor bir sendromdur. Semptomların başlangıcı 24 ila 72 saat içinde hızla ilerleyerek acil tıbbi değerlendirme ve tedavi gerektirir ve düşük serum demiri ile ilişkilendirilmiştir.

Katatoni lorazepama yanıt verir ancak semptomlar devam ettiğinde Elektrokonvülsif Terapi (EKT) gereklidir. Tedavi edilmezse katatoni, nöroleptik malign sendroma benzer şekilde kreatinin fosfokinazda yükselme ile gösterilen kas yıkımı semptomları ile malign hale gelebilir. Katatoni etiyolojisi merkezi sinir sisteminde GABA tonusunun kaybını içerir. Periyodik katatoni için genetik lokuslar, Prader-Willi Sendromu bölgesinin hemen dışındaki 15q15 kromozomuna eşleşir.

Prader-Willi Sendromu olan kişilerde davranışsal ve psikotik semptomların tedavisi için geçmişte haloperidol yaygın olarak kullanılmış olsa da günümüzde neredeyse tamamen atipik antipsikotik ajanlar kullanılmaktadır. Bunlar arasında risperidon, aripiprazol, ketiapin ve ziprasidon bulunmaktadır. Psikoz ve dürtüsel saldırganlık için risperidon kullanımı konusunda uluslararası fikir birliği vardır.

Sanrılar ve halüsinasyonlar gibi psikotik semptomlar için antipsikotik ilaçlar reçete edilebilir; ancak bunların yan etkileri olabilir. Sendromal hipotoni nedeniyle Prader-Willi Sendromu olan kişilerde titreme, sertlik veya kas gerginliği gibi tipik ekstrapiramidal yan etkiler çok belirgin olmayabilir. Yüz ifadesinin kaybı, kolların ilişkili kol salınımı olmadan sarkması ve ayakların sürünerek yürünmesi, ekstrapiramidal yan etkilerin en iyi göstergeleridir ve Prader-Willi Sendromu'nda yakından izlenmeleri gerekir. Sendromdan etkilenen bireyler tardif diskinezi açısından genel popülasyonla aynı risk altındadır. Ayrıca, nöroleptik malign sendrom da görülmüştür ancak Prader-Willi Sendromu'nda hipotoni, azalmış kas kütlesi, vücut sıcaklığı düzensizliği ve önceden var olan disotonomi belirtileri nedeniyle semptomların tanımlanması gecikebilir.

Atipik nöroleptiklerin kullanımıyla ilişkili kilo alımı Prader-Willi Sendromunda bildirilmiştir ancak gıda kontrollü erişimle yönetildiğinde tipik popülasyona göre daha az olasıdır. Antipsikotik ilaçlar alan Prader-Willi Sendromlu kişiler de iyatrojenik hipotermi riski altında olabilir.

Benzodiazepinler ve buspiron gibi antianksiyete ajanları anksiyete, katı benmerkezci düşünce ve uykusuzluğa yardımcı olabilir, ancak sedasyon ve zihinsel uyanıklığın azalmasına neden olabilir. Benzodiazepinler solunumu da baskılayabilir.

Bazı ilaçlar Prader-Willi Sendromunda iyatrojenik ruh hali ve davranışsal aktivasyona neden olabilir. Bunlar arasında SSRI'lar, NSSRI'lar, aripiprazol, modafanil, gonadal steroidler ve nadiren uyarıcılar veya alfa-adrenerjik agonistler bulunur. Belirtiler arasında fenotipik davranışların yoğunluğunda artış, ardından artan dürtüsellik, ruh hali değişkenliği ve muhtemelen psikoz yer alır.

Psikotrop İlaçlar

Prader-Willi Sendromu'na sahip bireylerde davranışsal müdahalelerin etkinliğini artırmak, durumsal bozuklukları hedeflemek ve/veya psikiyatrik bozukluk semptomlarını tedavi etmek için psikotrop ilaçlar reçete edilebilir.

Prader-Willi Sendromu'nda yaygın bir uygulama, ilaca düşük dozda başlamak ve endike olduğunda dikkatli bir şekilde dozu yukarı doğru ayarlamaktır. Bir çocuk doktoru veya birinci basamak hekimi uyarıcı ve antidepresan ilaçları rahatlıkla reçete edebilir, ancak hasta beklendiği gibi yanıt vermezse, yan etkiler ortaya çıkarsa veya majör psikiyatrik bozukluk belirtileri mevcutsa psikiyatrik konsültasyon ve tedavi gerekebilir.

Psikiyatrik tanı her zaman tedaviyi yönlendirir. Sitokrom (CYP) p450 hepatik enzim gen ağının genetik testi, tıbbi uygulamada kişiselleştirilmiş tıpla ilgili yeni bir alandır. İlaç metabolizması ile ilgili genlerin işlevini etkileyen polimorfizmlerin veya varyantların incelenmesi, ilaç seçimini ve her bireyin dozajını etkileyecektir.

Psikotropik ilaçlar reçete edilmeden önce ve/veya rutin ilaç ve dozaj protokolleriyle başarılı bir şekilde tedavi edilemeyen bireylerde bu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Obezite düzeyi, mide boşalması ve bağırsak emilimi de ilaca yanıtı etkileyebilir. Prader-Willi Sendromu'nda psikotropik ilaçlarla ilgili çok az sayıda çift kör plasebo kontrollü çalışma vardır.

Hasta Takibi

Artan kilo diğer sağlık sorunlarına, ortopedik sorunlara, enfeksiyonlu cilt lezyonlarına ve kardiyovasküler/pulmoner sorunlara katkıda bulunabileceğinden vücut ağırlığının veya vücut kitle indeksinin izlenmesi Prader-Willi Sendromu olan bir bireyin yaşamı boyunca devam eden bir süreç olmalıdır.

Bebeklikten 18 yaşına kadar, sendroma özgü büyüme çizelgelerine göre ağırlık 25 ila 75. persentil arasında tutulmalıdır. Bebeklikten 18 yaşına kadar büyüme hormonu ile tedavi edilen bireyler için büyüme çizelgeleri de rapor edilmiştir. Yetişkin bireylerde amaç aşırı kilo ve obeziteyi önlemektir.

Tiroid, adrenal ve büyüme hormonu eksiklikleri dahil olmak üzere endokrin bozuklukların varlığını değerlendirmek ve gelişimini izlemek için hem tanı sırasında hem de sonrasında periyodik olarak bir pediatrik endokrinolog dahil edilmelidir. Bazı bireylerde büyüme hormonu tedavisine yetişkinlikte de devam edilebilir.

Merkezi adrenal yetmezliği izlemek için bazal sabah kortizol seviyeleri ölçülmeli ve özellikle büyüme hormonu tedavisine başlamadan veya planlanan ameliyattan önce stimülasyon testi yapılmalıdır. Adrenal yetmezlik yakın zamanda yapılan provokatif testlerle ekarte edilmediği sürece, kritik hastalık dönemlerinde veya ameliyat öncesinde ampirik olarak stres dozlarında glukokortikoid uygulanmalıdır.

Prader-Willi Sendromu'nda sıklıkla obeziteye ikincil olarak gelişen insülin direnci ve Tip 2 diyabet ortaya çıkar, ancak genel popülasyonda görüldüğü gibi kilo kaybına yanıt verir. İnsülin direncini azaltmaya yönelik ilaçlar bireysel hasta bazında bir endokrinolog ile görüşülerek de düşünülebilir. Açlık glikoz ve lipid seviyeleri genellikle yaklaşık 6 aylık aralıklarla izlenir.

Hipogonadizm hem erkeklerde hem de kadınlarda ergenliğin durması veya tamamlanamaması ile kendini gösterir. Testosteron (erkeklerde) ve östrojen (kadınlarda) tedavisi, hastanın ergenlik başlangıcındaki ve yetişkinlik dönemindeki yaşına bağlı olarak düşünülmelidir. Erkeklerin infertil olduğu düşünülmektedir ancak birkaç Prader-Willi Sendromlu kadın gebelik oluşturmuştur. Uygun yaştaki Prader-Willi Sendromlu kadınların yaklaşık üçte birinde âdet kanaması görülür ancak bu düzensiz döngülerle gerçekleşir. Serum inhibin B doğurganlığın en iyi göstergesidir.

Osteoporoz ve osteopeni DXA ile kemik yoğunluğu ölçümleri ile izlenmelidir. Kemik metabolizması konusunda uzmanlaşmış bir ortopedi uzmanına danışılması önerilir. Kalsiyum ve D vitamini takviyelerinin kullanımı ve ağırlık taşıma egzersizleri sıklıkla tavsiye edilir. Büyüme hormonu tedavisi sırasında skolyoz kötüleşebilir ve büyüme ivmesi iskelet röntgeni serileri ve kemik yaşı çalışmaları ile yakından izlenmelidir.

Prader-Willi Sendromunda mine hipoplazisi, diş çürükleri ve tükürük salgısının azaldığı kuru mukozal membranlar yaygındır ve bu da yemek yerken boğulmaya yol açabilir. Kötü ağız hijyeni, bruksizm ve ruminasyon da yumuşak diş minesini olumsuz etkileyebilir. Özel diş fırçaları hijyeni iyileştirebilir ve tükürük akışını artıran ürünler de teşvik edilir. Yıllık veya iki yılda bir yapılan diş muayeneleri iki yaşından önce başlamalıdır.

Son çalışmalar, her yaştan Prader-Willi Sendromlu bireylerin anormal özofagus hareketliliği nedeniyle disfajiden mustarip olabileceğini göstermektedir. Yemek sırasında ve sonrasında sıvıların artırılması ve gıda borusunun hızlandırılması boğulma riskini azaltabilir, çiğnemeyi iyileştirebilir ve etkili bir yutmayı kolaylaştırabilir.

Prader-Willi Sendromu olan bireyler, cilt hipopigmentasyonu ile birlikte melanom ve diğer cilt kanserleri için yüksek risk taşımaktadır. Malignite risklerini azaltmak için güneş kremi ve güneşe maruz kalmayı engelleyen giysilerle ultraviyole ışınlara karşı korunma önerilmektedir. Pigment azalması retinal pigmenti ve görme keskinliğini de etkileyebilir. Bu nedenle, görme sorunlarını ele almak ve bebeklik veya erken çocukluk döneminde miyopi ve şaşılık açısından yıllık olarak izlemek için erken yaşta bir oftalmoloji değerlendirmesi endikedir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Prader-Willi Sendromu'nda prognoz, klinik seyir gelişiminin 1. evresinden (gelişememe) 2. evresine (hiperfaji ve obezite) geçişe; obezite durumunun izlenmesine ve gıda ve diyet kontrolü, psikolojik gıda güvenliği ve kalori harcaması için egzersiz ile yönetilmesine; zihinsel kapasitenin belirlenmesine ve nörolojik/psikiyatrik bulguların tanımlanmasına ve tedavi edilmesine; sağlıkla ilgili komplikasyonları ve ölümü önlemek için endokrin, ortopedik, kardiyopulmoner ve gastrointestinal sistemlerin izlenmesine bağlıdır.

Prader-Willi Sendromunda obezite, kalp yetmezliği, apne ve diyabet gibi morbidite ve mortaliteyi olumsuz yönde etkileyecek birçok komplikasyon yaygındır. Tedavi edilmediği veya çözülmediği takdirde, bu komplikasyonlar beklenen yaşam süresini kısaltacaktır.

Ölüm tipik olarak yaşamın dördüncü on yılında gerçekleşir ve ortalama yaş kadınlarda 31, erkeklerde 29'dur; ancak kilo kontrolü başarılı olursa yetişkinler yedinci on yıllarına veya ötesine kadar yaşayabilir. Ne yazık ki, boğulmaya bağlı ölümler erken yaşlarda meydana gelmektedir.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Prader-Willi Sendromu'nun tahmini prevalansı 10.000 ila 20.000 kişide 1'dir ve bildirilen aralık 8.000 ila 30.000'de 1'dir. Dünya genelinde Prader-Willi Sendromu olan bireylerin sayısının 400.000, ABD'de ise yaklaşık 20.000 olduğu tahmin edilmektedir.

Prader-Willi Sendromu vakalarının çoğu sporadiktir ve yaklaşık 1:1 cinsiyet oranı vardır. Tüm etnik gruplar temsil edilmektedir, ancak Prader-Willi Sendromu Kafkasyalılarda orantısız olarak daha fazla bildirilmektedir. Nüfus çalışmalarına dayanarak, Prader-Willi Sendromu'nda ölüm oranının yılda %3 olduğu tahmin edilmektedir.

Prader-Willi Sendromu, insanlarda yaşamı tehdit eden obezitenin bilinen en yaygın genetik nedenidir.

Önlem Yöntemleri

Prader-Willi Sendromlu bir bebeğe sahip olma riskini önlemek için bilinen bir yaklaşım yoktur. Prader-Willi Sendromu rastgele ortaya çıkar. Bununla birlikte, ikincil önleme yöntemleri konusunda hastaların bakıcıları aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• Prader-Willi Sendromlu bebekler zayıf kas tonusu nedeniyle dikkatle kucağa alınmalıdır.
• Hipotoni, bebeklik döneminde duyusal motor yoksunluğu için devam eden bir risk faktörüdür ve gelişimin ilerleyen dönemlerinde duyusal açlığa (duyusal motor işleme zorluğunun duyusal arayış biçimi) neden olabilir, bu nedenle devam eden yoğun bebek stimülasyon hizmetleri gereklidir.
• Erken bebeklik döneminde azalan uyarılma ve duygusal ifadenin yüz kaslarındaki tonunun azalması, bebek ve ebeveyn arasındaki duygusal bağı engelleyebilir; bu nedenle kalıcı bebek uyarımı için koçluk gereklidir.
• Sendromdan etkilenen bireyler kilo alımı açısından dikkatle izlenmeli ve hiperfaji nedeniyle evdeki yiyeceklere erişim erken çocukluk döneminde ve daha geç yaşlarda kısıtlanmalıdır. Obeziteden kaynaklanan komplikasyonları önlemek için kalori alımının izlenmesi Prader-Willi Sendromu'nda yaşam boyu sürecek bir faaliyet olacaktır.
• Kontrollü gıda erişimine ek olarak, sendromdan etkilenen bireyler en iyi "Şüphe yok, umut yok, hayal kırklığı yok." paradigması ile tanımlanan psikolojik gıda güvenliğinden faydalanırlar. Bu; kişinin menü, porsiyon kontrolü ve yemek programı dahil olmak üzere diyet planını çevreleyen koşulları kesin olarak bildiği ve kabul ettiği anlamına gelir. Bu, hayal kırıklığının davranışsal belirtilerinin ortaya çıkmayacağını garanti eder.
• Egzersiz, Prader-Willi Sendromu olan bir kişi için günlük planın önemli bir parçasıdır. Enerji harcanmasını, duyusal motor stimülasyonunu, derin nefes almayı, uyanıklığın artmasını ve stresin azalmasını sağlar.
• Prader-Willi Sendromu olan çocuklar, sendromun sayısız komplikasyonuna yönelik testlerle izlenmeli ve bakıcılar planlanan testlere ve ölçülen sonuçlara ayak uydurmalıdır.

Etimoloji

Prader-Willi Sendromu, adını 1956 yılında bu sendromu ilk kez tanımlayan iki İsviçreli doktordan almıştır:

• Prader: Prader-Willi sendromundaki "Prader" kelimesi İsviçreli doktor Andrea Prader'den gelmektedir. Kendisi, meslektaşları Heinrich Willi ve Alexis Labhart ile birlikte sendromu ilk kez 1956 yılında tanımlamış ve tarif etmiştir. Andrea Prader, Prader-Willi Sendromunun ilk araştırmalarında ve anlaşılmasında etkili olmuştur ve bu nedenle adı sendromla birlikte anılmaktadır.
• Willi: Prader-Willi sendromundaki "Willi", sendromun ilk klinik tanımına ve karakterizasyonuna katkıda bulunan ekibin bir parçası olan bir başka İsviçreli doktor olan Heinrich Willi'den gelmektedir. Adı, bu alandaki çalışmalarını onurlandırmak için eklenmiştir.