Endojen Retrovirüsler: ERV-Fc Virüsü ve 15 Milyon Yıl Süren Pandemi!

COVID-19 hastalığına sebep olan SARS-CoV-2 sayesinde öğrendiğimiz üzere, virüsler gerçekten baş belası olabiliyor. Genlere işleyecek kadar baş belası! 2016 yılında yapılan bir araştırmada, birçok memeli DNA'sında ortak bir virüsün genetik kodu olduğu fark edildi.^[1] Yalnız bilim insanları şaşırtan bu virüsün varlığı değildi; zira virüsler zaten devamlı ortaya çıkıp, sonra onlara karşı gelişen bağışıklık tepkisi dolayısıyla er ya da geç ortadan kalkarlar. En azından teoride olması gereken budur. Hatta hayvanların ve diğer canlıların genomlarında virüslerin izlerini görmek de o kadar şaşırtıcı değildir; öyle ki, şu anda vücudunuzu oluşturan DNA'nın %8'i virüslere ait genlerden oluşuyor.^[2] Bilim insanlarını bu örnekte asıl şaşırtan şey, bu virüsün 15 milyon yıl boyunca varlığını sürdürebilmesiydi!

Virüsler ve Etkileri

Virüsler, DNA ve RNA virüsleri olmak üzere iki kısımda incelenirler. Virüslerin kendilerini kopyalama mekanizmaları olmadığı için, diğer canlıların kopyalama mekanizmalarını kullanırlar. RNA virüsleri (retrovirüsler) bir hücreye girdiklerinde, özel enzimleriyle, önce RNA’larından DNA oluştururlar. Oluşan DNA, normal hücre sistemleriyle RNA üretir ve yeni virüsleri oluşturur. Retrovirüslerin çoğu normal hücrelere girerler; ancak bazı retrovirüsler üreme hücrelerinin DNA’sına girebilir ve evrimsel sürece dâhil olabilirler.

Virüslerin etkileri, ufacık boyutlarının aksine, devasadır. Bakteriden insana her türün evrimsel süreci, bir noktada virüslerle kesişmiştir. Fakat, ne yazık ki virüsler, diğer türlerin aksine kayalarda fosil izler bırakmazlar. Bu yüzden geçmiş virüsleri keşfetmek, diğer antik organizmaları keşfetmekten daha zordur. Onları keşfetmenin mümkün olan yollarından birisi, DNA'ya bakmaktır; çünkü virüsler üremek için hücrelerin protein sentezi mekanizmasını kullanırlar ve bunu yapmak için konak hücrelere bulaştıklarında, virüsün cinsine de bağlı olarak o konak canlının DNA'larında bazen kendi genetik kodlarından kalıntılar bırakırlar. Yani bu, onların bir nevi "genetik fosilleridir".

Fakat bu kısmen nadir görülen bir olaydır; çünkü taşıyıcının hücrelerinde, bulaşan virüslerin endojen viral elementleri (İng: "Endogenous viral element" ya da kısaca "EVE") kalsa bile, bu genetik kalıntıların sonraki nesillere geçebilmesi için virüslerin, taşıyıcının üreme hücrelerine de bulaşması ve onlarda da genetik kodundan kalıntılar bırakması gerekir. Üstüne üstlük genetik bilgisini değiştirdiği bu üreme hücresinin, zigot olmayı başaran şansı hücrelerden olması gerekir - ki bu genetik materyal, sonraki nesle de geçiş yapabilsin ve evrimsel sürece dahil olabilsin. Tabii bir de bu yavrunun hayatta kalması ve bizim de keşfedebilmemiz için genetik bilgisini popülasyon içinde iyice yayması lazım. Yani aslında ortaya çıkmış olan virüslerin çok azının "genetik fosillerinden" haberdarız.

Fakat ERV-Fc isimli bir virüs grubunun genetik fosillerinin türler arasında çok yaygın olduğu bulundu. 50 modern memelinin DNA'ları, bu genetik fosilleri bulabilmek için tarandı. ERV-Fc virüs grubunun bu 50 türün 28'inin ataları tarafından kapıldığı ve kalıntıların günümüzde mevcut olduğu bulundu. Üstelik bulaşma süreci, 30 ila 15 milyon yıl öncesi aralığı boyunca sürmüştü; yani tam 15 milyon yıl boyunca! ERV-Fc virüslerinin pek de tür veya sınıf ayrımı yapmadığı; etçiller, kemirgenler, primatlar gibi farklı gruplara bulaştığı ve 20'den fazla kez türden türe sıçradığı bulundu!^[3] Ayrıca diğer araştırmacılar, bağışıklık sisteminin sadece dış faktörlerin bizi etkileyen virüsleriyle savaşmadığını; aynı zamanda endojen virüsleri kontrol altında tutmak için çaba sarf ettiğini ortaya koydu.^[4]

Endojen Retrovirüsler Neden Bu Kadar Önemli?

Türümüzün (Homo sapiens) genomunda endojen retrovirüslere ait genlerin, tüm genomun %8’ini oluşturduğu ve bunun tüm genomda protein şifreleyen kısmın yaklaşık 4 katı kadar bir yer tuttuğu göz önünde bulundurulursa, bu yapıların önemi daha iyi kavranır.^[5]

ERV'lerin oluşum mekanizmasına bakıldığında; DNA'ya giren endojen retrovirüslerin nesilden nesile aktarılabildiğini görüyoruz. Peki, endojen retrovirüslerin DNA'mıza sızması bize ne anlatır? Evet, basitçe evrim kuramının kanıtlarından birine bir kere daha şahit oluruz. Bu olayın bize anlattığı şudur: Endojen retrovirüslerin DNA'larımıza sızması, bir bireyin çocuklarında ve gelecek tüm nesillerinin DNA’larında bu virüsün izlerini bulacağız demektir. Yani eğer iki farklı tür, ortak bir atadan geliyorsa; bu iki türün DNA’sında, aynı yerde, aynı virüsü bulacağız demektir.

Peki bu varılan sonuç gerçekten doğru mu? Gelin 2007'de C. Romano ve meslektaşlarının ortaya koyduğu çalışmaya kulak verelim: Çalışmada şempanze (Pan troglodyte), Rhesus maymunu (Macaca mulatta) ve insan (Homo sapiens) ERV-K endojen retrovirüs oranları karşılaştırıldı.^[6]

PubMed

C. Romano ve meslektaşları, araştırmalarını şöyle özetliyorlar:

Rhesus maymunlarının (Macaca mulatta) genomunda K ailesine ait 19 tam endojenik retrovirüs (RhERV-K), yaygın şempanzelerin genomunda 12 tam uzunlukta eleman (CERV-K) bulduk. Bu sekansları insanda bulunduğu daha önce raporlanmış olan 55 HERV-K ve 20 CERV-K ile kıyasladık ve böylece 106 tam-uzunlukta ERV-K genomuna ait veri setini ürettik. Toplamda insandaki elemanların %61'i, şempanzedekilerin %21'i, rhesus maymunlarındakilerin %47'si günümüzden 4.5 milyon yıl öncesinden daha az bir süre önce genoma entegre olmuştur. Ortalama entegrasyon zamanı HERV-K için 7.8 milyon yıl, CERV-K için 13.4 milyon yıl, RhERV-K için 10.3 milyon yıldı. Kromozomal duplikasyon sonucu oluşan ERV-K sekanslarını çıkardığımızda, elimizde 106 sekanstan 63'ü kaldı ve bunları türler arasındaki ERV-K popülasyon dinamiğini incelemekte kullanabildik. Bu analizimiz sonucunda hem HERV-K hem de RhERV-K sekanslarının CERV-K ile benzer demografik tarihleri olduğunu, ama CERV-K'ye nazaran dikkate değer miktarda küçük efektif popülasyon büyüklükleri olduğunu gördük. Bu çalışma sonucunda ileri sürdüğümüz şey, ERV-K dinamiklerindeki değişimin konak türlerin evrimsel ekolojisindeki farklardan kaynaklandığıdır. Bu konak ekolojisi ve demografisi, ERV-K dinamiklerinde önemli belirleyicilerdir.

Evrimin bilimsel kanıtları elbetteki saymakla bitmez. İzleyeceğiniz bu video, C. Romano ve meslektaşlarının çalışmasını yineler niteliktedir.

ERV-Fc'nin Yayılımı

ERV-Fc'nin hangi canlılara bulaştığı, ne zaman bulaştığı, tür içi mi yoksa türler arası mı yayıldığı gibi soruları cevaplayabilmek için, tamamlanan veya büyük oranda hesaplanmış memeli genomlarından düşük kapsamda bilinen memeli genomlarına bakıldı ve toplamda 50 türün DNA'ları incelendi. Genom incelemeleri için nükleik asit ve protein dizilerini barındıran GenBank'ın BLAST isimli arama aracı kullanıldı. Bu aramanın sonucunda, Xenarthra haricinde, tüm öteriyen süpertakımlarını temsil eden 28 türde ERV-Fc genetik kalıntılarına rastlandı, keseliler kladından ise hiçbir bulgu bulunamadı (Figür 1).

eLife

Tabloda görülebildiği üzere, her ne kadar türlerin yarısından fazlası bu virüsü kapmış olsa da, boşluklu bir yapı var. Bu durum, virüsün yayıldığı tarih aralığını saptamakta işe yarıyor; çünkü tablodaki her hayvanın genomunda ERV-Fc kalıntılarına rastlanmadığına göre, çok eski bir ortak ataya bulaşmış olamaz. Eğer öyle olsaydı, kalıntıların hayvanların belki tümünde değil ama neredeyse tamamında bulunması gerekirdi.

Ayrıca, ERV-Fc virüs grubu yalnızca tek bir tür değildi; birden fazla seferde yayılan birden fazla türe sahipti. Hatta insanlar, köpekler ve pandalar dahil 12 hayvan arasında, bu virüs grubunun birkaç farklı türü yayılmıştı (en azından bilindiği kadarıyla; çünkü bıraktıkları genlerin üzerimizde etkileri yok). Demek ki bu virüsler, bu hayvanlar zaten evrimsel olarak çeşitlenmişken yayılmıştı. Buna da ERV-Fc'nin uyum sağlama yeteneği sebep olmuştu!

ERV-Fc Nasıl Oldu da Bu Kadar Yayıldı?

ERV-Fc, Avustralya ve Antarktika hariç her kıtadan memelilere bulaşmıştı. Hatta bazı türlere dönüp, tekrardan bile yayılmıştı. Örneğin bu virüsün bir soy hattı, 20-16 milyon yıl öncesinde, günümüz kuyruksuz maymunları ve insanların ortak atasına bulaşıp, sonrasında 16-9 milyon yıl öncesinde bir kez daha Afrika kuyruksuz maymun ve insanlarının ortak atalarına bulaşmıştır (Figür 2).

eLife

Virüsün tam olarak hangi türden, nereden ve ne zaman ortaya çıktığı sorularına kesin cevaplar verilemese de bu virüsün çok çabuk yayıldığını ve 15 milyon yıl gibi uzun bir süre de dayandığını biliyoruz (Figür 2). Aynı şekilde bu yayılım hakkında da net harita çıkaracak yeterince bilgiye sahip değiliz, çünkü milyonlarca yıl önce DNA'larımıza katılan genler bu sürede değişikliğe uğrayabilir veya hasta bazı türlerin sonradan soyu tükenebilir - ki bu da virüsün yayılım haritasında boşluklara sebep olur.

Elimizdeki bilgiler ışığında, ERV-Fc'nin viral rekombinasyon yoluyla bu derece yayılabildiği düşünülüyor (Figür 3). Hatta bugünlerde muzdarip olduğumuz SARS-CoV-2 de viral rekombinsayon sonucu oluşmuş olabilir; yani birden fazla virüsün genetik materyalinin, doğal bulaşım zincirleri boyunca birbirine kaynaşması yoluyla! Zira SARS-CoV-2'nin çoğu özelliği, yarasalarda rastlanan koronavirüslerle ortak olsa da, hedef hücreye girişi kolaylaştıran bazı özellikler de pangolinlerdeki virüslerden gibi görünüyor. ERV-Fc virüs grubunun da benzer işlemleri birden fazla kez yapmış olabileceği ve sonucunda farklı tip canlılara bulaşabilecek türlerin ortaya çıktığı düşünülüyor.

Yapılan genetik incelemelerde, tıpkı SARS-CoV-2 gibi, hedef hücreye girişi kolaylaştıran genlerin sonradan eklendiğine dair bulgular var. Yani bir genin "sonradan eklenmiş" gibi gözükmesi, o genin illâ laboratuvar şartlarında insan eliyle tasarlandığı anlamına gelmiyor; doğada da öyleymiş gibi gözükmesine neden olabilecek viral rekombinasyon süreçleri işliyor. Bu durum, SARS-CoV-2'nin kökenleriyle ilgili olarak sağlam bilimsel kanıtlara dayanmaksızın komplo teorileri inşa edenlerin konudan ne kadar bihaber olduğunu bambaşka bir açıdan gösteriyor.

Viral Zone

Endojen Retrovirüslerinin İnsan Sağlığı İçin Önemi

Kalp nakliyle hayatları kurtulacak yaklaşık her 3 kişiden biri, kalp naklini beklerken hayatını kaybediyor.^[7] Bu durumu önleyebilecek yollardan biri, hayvanlardan gelen kalpleri yedek organ olarak kullanabilmemizdir. Bu işleme xenotransplantasyon denir. Kalp nakli için tercih edilen hayvan türü çoğu zaman domuzlardır. Çünkü domuz kalbi neredeyse insan kalbiyle aynı güç ve büyüklüktedir (diğer nedenleri için buradaki yazımızı okuyabilirsiniz). Ancak transplantasyon olayıyla birlikte gelen etik, dini ve inanç sorunlarının yanı sıra teknik engeller vardır.^[8] Teknik engellerin en önemlisi, domuz hücrelerini insan kardiyovasküler sistemine sokarken bağışıklık sisteminin çok saldırgan bir şekilde tetiklenmesidir.

Ancak sorun, bununla da bitmiyor. Domuz genomunda da tıpkı bizlerde olduğu gibi endojen retrovirüsleri mevcuttur. Burada sorun yaratan kısım, domuz ERV'lerinin insan ERV'leri ile karşılaştırıldığında yapı olarak farklılık göstermesidir. Ancak yapılan son çalışmalarda, yeterli ortam oluşturulduğunda, domuz ERV'lerinin bazılarının insan hücrelerini enfekte edebileceği görülmüştür.^[9]

Fine Art America

Teorik olarak bu çalışmalar bizleri umutlandırsa da, pratikte durum halen zorludur. Çünkü evrimleşirken endojen retrovirüslerimizi az çok kontrol altında tutabilme yeteneğini kazanmış olsak da, bunlar domuz genomunda kontrol edilemeyebilirler. Tam tersine domuz genomlarından kaçıp, daha geniş popülasyonlara sızarak, kontrol edilemez olayların sonuçlarını doğurabilirler. Bu noktada bilim insanlarının izledikleri yegâne yöntem, DNA'larımızın %95'ten büyük olan ve işe yaramaz gibi görünen kısmının yapısını anlamaya çalışmaktır.^[10]

Sonuç

Bilimde her geçen gün üzerine bir şeyler koydukça ne kadar az şey bildiğimizin farkına varıyoruz. Görüldüğü gibi bu gözle görülemeyecek kadar küçük, canlı bile kabul edilmeyen varlıkların yapısını dahi tam kavrayabilmiş değiliz. Ancak bilimin her konusunda olduğu gibi, bu konuda da çalışmalar hız kesmeden sürmektedir.

ERV-Fc'nin sebep olduğu hastalıklar ve ölümcüllüğü konusunda ise henüz yeterli bilgiye sahip olmasak da, günümüzde bu virüslere benzeyen virüslere bakılarak, ERV-Fc'nin kansere dahi sebep olabileceği tahmin ediliyor. Tabii araştırmalar devam etse de, eldeki bilgiler ışığında günümüzde bu genlerin bize bir etkisi olmadığını söyleyebiliriz.

Sonuç olarak virüsler, tıpkı bugün oldukları gibi, geçmişte de hayatımızın bir parçalarıydılar. Tabiatta her organizma ve yapı gibi virüslerin de yerleri vardır. Genetik kod ise, bu örnekten de görebileceğiniz gibi, biyolojik tarihin devasa bir kayıt defterinden ibarettir.