Preeklampsi: İnsan Türüne Özgü Bu Hastalık Nasıl Evrimsel Süreçte Elenmedi?

Homo sapiens, yaklaşık beş bin yıl önce yazıyı icat ederek kültürlerini belgeleyebilir hale gelmiştir. Yazının icadı, tanım gereği yazılı tarihin miladıdır ve eğer türümüzün yaklaşık yüz bin yıllık varoluşunu yirmi dört saatlik bir zaman diliminde ele alacak olursak yazılı tarih saat 22.34'de başlamıştır. İnsanlığın tarıma başlaması saat 21.36'ya ve İsa peygamberin doğumu ise saat 21.31'e tekabül edecektir.

İşte yazılı tarihin başlaması ile beraber genellikle genç yaşta doğum yapan kadınların ve dolayısıyla fetüsün veya yenidoğanın ölümüyle sonuçlanan korkunç olaylara dair raporlar dünyanın dört bir yanında kayıt altına alınmaya başlanmıştır. Bu olaylar, doğum sırasında yaşanan konvülsiyonlar (şiddetli kasılmalar ve nöbetler) yani eklampsi vakalarını içermektedir.^[1] Elbette bunlar konvülsiyonlara ilişkin tıbbi kayıtlar değildir çünkü o dönemde hekim olarak adlandırılabilecek bir meslek grubu yoktur.

Yine de bu konvülsiyonlar öyle dikkat çekiciydi ki teşhis koymak için hekim olmaya gerek yoktu. Modern tıbbın yokluğunda bu konvülsiyonlar pek çok kültürde kötü ruhlar veya şeytani varlıklar ile ilişkilendirilmiştir. Günümüzde eklampsinin preeklampsi spektrumunun şiddetli ucundaki çeşitli klinik belirtilerden sadece biri olduğunu biliyoruz.^[2]

Türümüzün ortaya çıkışından bu yana dünya üzerinde 100-108 milyar insan yaşamıştır (son 2000 yılda yaklaşık 40 milyar).^[3] Bu bağlamda, insan türünün başlangıcından bu yana yaklaşık bir milyar eklampsi vakasıyla karşı karşıya kalındığı hesaplanabilir. Bugün ise Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre her yıl 500.000-700.000 eklampsi vakası görülmektedir. Preeklampsi ve eklampsi toplamda yaklaşık 4 milyon doğumu etkilemekte ve yaklaşık 50.000 anne ölümüne yol açmaktadır.^[4]

Dolayısıyla mantık ve analoji yoluyla ele aldığımızda, preeklampsinin insan türünde saat 22:34’te ortaya çıktığını düşünmek için hiçbir sebep yoktur. Açıkça görülmektedir ki, bu durum Homo sapiens türünün ortaya çıkışından beri var olmuştur. Bu yazıda, preeklampsinin ne olduğunu, nasıl oluştuğunu, neden insan türüne özgü bir durum olduğunu ve neden hala insan popülasyonunda görüldüğünü ele alacağız.

Preeklampsi Nedir?

Preeklampsi daha önce normotansif (normal tansiyon düzeylerinde) olan bir gebede, gebeliğin 20. haftasından sonra gelişen ve en az dört saat ara ile yapılan iki ölçümde sistolik (küçük) kan basıncının ≥ 140 mmHg ya da diyastolik (büyük) kan basıncının ≥90 mmHg olmasıdır.^[5] Bu tabloya ek olarak 6 saat ara ile alınmış iki idrar örneğinde 30 mg/dl veya 24 saatlik toplanmış idrar örneğinde 300 mg protein bulunması veya oligüri (24 saatte 500 ml'den az idrar çıkışı), karaciğer fonksiyonlarının bozulması, trombositopeni varlığı (<100 000/mm3), pulmoner ödem gelişmesi, serebral ve vizüel rahatsızlıklar (baş ağrısı, epigastrik ağrı, sağ üst kadran ağrısı, bulanık görme) gibi sistemik bulgulardan en az birinin eşlik etmesi gerekir.^{[6], [7]} Ödem ise gebelikte normal bir şekilde ortaya çıkabileceğinden tanımlamadan kaldırılmıştır.^[8]

Preeklampsi Nasıl Oluşur?

Preeklampsi; sadece insan gebeliklerinde görülen, birden fazla organı etkileyen bir sağlık sorunudur.^[6] Bu hastalığın ortaya çıkmasında annenin vücudu, plasenta (bebeği besleyen yapı) ve bebeğin kendisiyle ilgili pek çok etken birlikte rol oynar. Günümüzde en çok üzerinde durulan nedenler plasentanın rahim içine yeterince yerleşememesi, anne ile bebeğin dokuları arasında bağışıklık (immün) uyumunun bozulması, genetik faktörler, annenin damarlarını döşeyen hücrelerin (endotel) düzgün çalışmaması ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki (tansiyon ve sıvı dengesini ayarlayan hormonal sistem) problemlerdir.^[5]

Gebelikte bebeğin eşi olan plasenta, rahim duvarına yerleşerek annenin kan damarlarıyla bağlantı kurar. Bu bağlantının düzgün oluşması için trofoblast adı verilen hücrelerin, annenin rahminde bulunan bağışıklık hücreleriyle (doğal öldürücü hücreler, dendritik hücreler ve makrofajlar) uyum içinde çalışması gerekir. Eğer bu uyum bozulursa, plasenta rahme tam olarak yerleşemez ve damarları gerektiği gibi yeniden şekillendiremez. Bu duruma anormal plasentasyon denir. Anormal plasentasyon, çoklu organ işlev bozukluğuna doğru ilerleyen preeklamptik sürecin başlangıcıdır.^[6]

Normal bir gebelikte, trofoblast adı verilen hücreler plasentayı ve rahim iç zarını (desidua) oluşturur ve annenin kan damarlarını bebeğe uygun hâle getirir. Ancak preeklampside bu süreç düzgün işlemez. Trofoblastlar görevlerini tam yapamaz; plasenta rahme olması gerektiği gibi yerleşemez. Bu durumda, rahim ile plasenta arasındaki kan damarları yeterince genişleyip dönüşemez. Damarların normalde geçirdiği iki aşamalı değişim süreci (spiral arter invazyonu) ya eksik olur ya da hiç gerçekleşmez. Sonuçta damar sayısı azalır, çapları daha dar kalır ve bebeğe giden kan miktarı yetersiz olur. Bu sorun gebeliğin başında belirti vermez. Ancak bebeğin büyüyüp daha fazla kana ihtiyaç duyduğu son üç aylık dönemde anne adayında yüksek tansiyon, ödem ve diğer preeklampsi belirtileri ortaya çıkabilir.^[7]

Preeklampsi, iki aşamalı gelişen bir gebelik hastalığıdır. Birinci aşama, plasentayla ilgilidir. Bu aşamada plasenta rahme yeterince yerleşemez, kan akışı yetersiz olur ve plasentada oksijen eksikliği (oksidatif stres) gelişir. Bu sorun, plasentayı oluşturan trofoblast hücrelerinin yapısında bulunan HLA-G adlı özel bir maddenin (antijenin) eksik olmasıyla ilişkilendirilir. Bu madde eksik olunca, annenin bağışıklık sistemiyle plasenta arasındaki uyum bozulur. Bu da bağışıklığı düzenleyen çeşitli maddelerin (sitokinler ve damar gelişimini etkileyen faktörler) dengesini bozar.

İkinci aşama, annede görülen belirtilerle ilgilidir. Plasentadan gelen uyarılarla anne vücudunda yaygın bir iltihabi yanıt (inflamasyon) başlar. Bu süreçte hem bağışıklık hücreleri (lökositler) hem de damarları döşeyen hücreler (endoteller) etkilenir. Bu inflamasyon uyarısının plasentadan geldiğine inanılır.^[7] Plasentadaki oksijen eksikliği, annenin kanına ölmekte olan plasenta hücrelerinden parçalar salınmasına neden olur. Bu hücre artıkları, annenin bağışıklık ve damar hücreleriyle etkileşime girerek iltihabı artıran maddelerin (proinflamatuar sitokinlerin) salınmasına yol açar. Bu da preeklampside görülen yüksek tansiyon, ödem ve organ hasarının temelini oluşturur.^[6]

Preeklampsi bir açıdan sistemik inflamasyon ve endotel hücre hasarı olması nedeniyle sistemik inflamatuar yanıt sendromuna benzer ama hipotansiyon yerine hipertansiyon gözlenmesi temel farkıdır.^[7] Preeklampsi, bağışıklık sisteminin yarı yabancı (semiallojenik) olan bebeğe karşı uygun olmayan bir yanıtı gibi de düşünülebilir. Bağışıklık sisteminde savunmayı artıran Th1 tipi tepkinin baskın hale gelmesi, hastalığın gelişmesinde önemli rol oynar.^{[6], [7]}

Preeklampsi hastalığında, vücudun bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermesi sonucu damarların iç yüzeyini döşeyen hücrelerde (endotel hücrelerinde) bozulma oluşur. Bu bozulma, hem annenin genel kan dolaşımını hem de plasentadaki dolaşımı etkiler. Doğumdan sonra hastalığın hızla düzelmesi, bu hastalıkta plasenta ve gebelik zarlarının (membranların) çok önemli bir rolü olduğunu gösterir.

Preeklampsiyle bağlantılı bir başka önemli durum da rahim ve plasenta arasındaki kan akımının azalmasıdır (uteroplasental iskemi). Eğer plasenta düzgün yerleşemez ve gelişemezse, bazı iltihaplı maddeler annenin kanına daha fazla salınır. Bu da vücutta yaygın damar bozulmalarına ve damarların daralmasına (vasospazm) neden olur. Damarlar daraldığında, organlara giden kan miktarı azalır. Ayrıca, hasar gören damarların dışına sıvı sızmaya başlar, bu da doku beslenmesini daha da zorlaştırır. Bunun sonucunda kan yoğunluğu artar (hematokrit yükselir). Aynı zamanda, pıhtılaşma sistemi de harekete geçer. Küçük damarların içinde pıhtılar (mikrotrombüsler) oluşabilir. Bu da organlara oksijen ve besin taşınmasını daha da engeller.^{[6], [7]}

Özetle preeklampsi görülen hamileliklerde, bebeğin eşi olan plasentanın damarları (spiral arterler) normalde olduğu gibi değişime uğramaz. Oysa sağlıklı bir gebelikte bu damarların kaslı yapısı zamanla kaybolur, iç çapları genişler ve damar duvarları trofoblast adlı özel hücrelerle kaplanır. Bu sayede, plasenta düşük basınçlı ve bol kanlı bir damar ağına dönüşür. Ancak preeklampside bu değişim gerçekleşmez. Damarların kaslı yapısı olduğu gibi kalır, genişlemez. Bu yüzden plasentaya yeterince kan gitmez. Bu duruma "hipoperfüzyon" denir. Plasentaya az kan gitmesi, bir tür stres yaratır ve bu duruma yanıt olarak plasenta bazı maddeler salgılar. Bu maddeler annenin damar sistemine etki ederek damarları daraltır (vazokonstriksiyon). Bu mekanizma aslında plasentaya daha fazla kan gitmesini sağlamaya çalışır. Fakat bu yanıt tüm vücutta damarların daralmasına, tansiyonun yükselmesine ve organlara daha az kan gitmesine neden olur. Böylece preeklampsinin belirtileri ortaya çıkar.^[7]

Evrimsel Bakış: Preeklampsi İnsana Özgü Bir Durum mudur?

Preeklampsi, insan türüne özgü bir durumdur. Her ne kadar hamile gorillerde nöbet geçirme (konvülsiyon) gibi bazı vakalar bildirilmiş olsa da, gorillerde eklamsi (preeklampsinin ilerlemiş hali) olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur. Buna rağmen Walter ve arkadaşlarının yayınladığı bir vakada, doğumuna 3 gün kalan genç ve ilk kez gebe bir Gorilla gorilla gorilla örneğinde davranış değişiklikleri, idrarda protein (proteinüri) ve ultrasonda bebeğin sıkıntıda olduğunu gösteren bulgular tespit edilmiştir. Bu nedenle gorilin preeklampsi şüphesiyle sezaryen doğuma alındığı bildirilmektedir.^[9] Bu bulgu preeklampsinin insana özgü bir durum olduğu yönündeki kanıyı tartışmaya açmakta ve primatlarda da benzer gebelik komplikasyonlarının gelişebileceğine işaret etmektedir.

İnsanlarda ve büyük insansı maymunlarda (örneğin gorillerde, şempanzelerde), gebelik sırasında plasenta, rahim damarlarına derinlemesine yerleşir. Özellikle "spiral arter" denilen damarlara, plasentayı oluşturan sitotrofoblast adı verilen özel hücreler derinlemesine girer. Bu süreç, damarların rahim kas tabakasına kadar yeniden şekillenmesini sağlar ve bebeğe daha fazla kan gitmesine yardımcı olur.^[10] Bu derin yerleşimin (invazyonun) neden bu kadar önemli olduğu konusunda en çok kabul gören açıklama, insan fetüsünün hızlı gelişimi ve yüksek besin ihtiyacıdır.^[11]

Özellikle gebeliğin son üç ayında, anne ile bebek arasındaki besin alışverişinin yaklaşık %60'ı sadece bebeğin beyin gelişimi için kullanılır. Bu oran diğer hayvanlarda genellikle %20 civarındadır.^[12] Beyin gelişimi açısından insan fetüsüne en yakın örnek yunus fetüsüdür. Ancak yunuslarda plasenta insanlardakinden farklıdır. Onlarda epitelyokoryal plasenta bulunur; bu tip plasenta annenin damarlarına daha yüzeysel olarak bağlanır. Bu noktada plasentalı memelilerde üç farklı plasenta türü olduğunu belirtmek önemlidir: Epitelyokoryal plasenta (domuzlar, atlar, yunuslar vb.), endotelyokoryal plasenta (kediler, köpekler), hemokoryal plasenta (kemirgenler, primatlar ve insanlar).

Epitelyokoryal ve endotelyokoryal plasentalarda anne ve fetüsün dokuları arasında epitel veya damar duvarı gibi fiziksel bir sınır vardır. Ancak insanlarda görülen hemokoryal plasentada bu bariyer bulunmaz. Plasentayı oluşturan trofoblast hücreleri doğrudan annenin dokularıyla temas eder. Yani anne ve bebek, fizyolojik olarak çok daha yakın ve bütünleşmiş bir ilişki içindedir. Bu yakın temas, anne ve bebeğin bağışıklık sistemleri arasında hassas bir denge gerektirir. Bu dengenin bozulması, preeklampsi gibi gebelik hastalıklarının ortaya çıkmasına neden olabilir.^[13] Bu durum, insan türü evrimsel süreçte epitelyokoryal plasenta geliştirmiş olsaydı preeklampsi sorununun hiç var olmayabileceğini düşündürmektedir.

Preeklampsi Neden Evrimsel Süreçte Elenmedi?

Preeklampsiye neden olabilecek bazı genlerin hâlâ insanlarda bulunuyor olması ilk bakışta şaşırtıcı görünebilir. Çünkü bu hastalık hem anne hem de bebek için ciddi riskler taşır. Bilim insanları bu durumu açıklamak için iki önemli modeli öne sürmektedir: Bunlar pleiotropi (bir genin birden fazla fonksiyonu etkilemesi) ve sosyal yapı modelleridir. Pleiotropi modeli, bir genin sadece tek bir işlevi olmadığını, aynı anda birden fazla süreci etkileyebileceğini savunur. Bu modele göre, bazı genler her ne kadar embriyonun rahme tutunmasını zorlaştırarak preeklampsiye yatkınlık oluştursa da başka açılardan vücuda faydalı etkiler sağlıyor olabilir. Örneğin bağışıklık sistemi, beyin gelişimi veya metabolizma üzerinde olumlu etkileri olabilir. Bu yüzden bu genler, zamanla yok olmak yerine korunmuş olabilir.^[13]

Sosyal yapı modeli ise insanların ve bazı diğer primatların sosyal ve cinsel davranışlarının preeklampsiye yatkın genlerin popülasyonda korunmasına nasıl katkıda bulunabileceğini açıklar. Sosyal yapı modeline göre ise stabil (uzun süreli çiftleşme ve aile yapısı) ve promisküöz (birden fazla eşle ilişki ve grup değiştirme) davranışlar vardır.

Stabil davranış durumunda çocuklar, babalarının bakımından ve korumasından faydalanır. Ancak bu durum, küçük ve yakın akrabalı topluluklarda akraba evliliklerinin (endogami) artmasına yol açabilir. Promisküöz davranış ise genç bireylerin cinsel olgunluk döneminde ailelerinden ayrılıp başka gruplara katılmasıyla ortaya çıkar. Bu hareketlilik, popülasyonda akrabalık oranını düşürür, yani genetik çeşitliliği artırır ve yakın akraba evliliklerini sınırlar. Dolayısıyla sosyal yapı modeli, insanlardaki promisküöz davranışın genetik çeşitliliği artırarak endogamiyi (yakın akraba evliliğini) sınırladığını ve dolayısıyla popülasyonun uyumunu iyileştirdiğini öne sürmektedir. Yani, anne preeklampsi açısından doğrudan risk altında olsa da uzun vadede çocukların hayatta kalması ve üreme başarısının artması, bu allellerin genetik havuzda yer almaya devam etmesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Ek olarak şempanzelerde ve diğer promisküöz türlerde üreme başarısı, sperm rekabetine bağlıyken insanlarda baba bakımı ve eğitim gibi faktörler daha belirleyici hale gelmektedir. Bu durum, insanlarda çekirdek aile yapısının veya harem benzeri yapıların ortaya çıkmasına yol açarak çocukların uzun vadeli hayatta kalma ve üreme şansını artırmaktadır.^{[13], [14]} Sonuç olarak, aile yapısının stabil olduğu durumlarda, anne için ölümcül olabilen fakat ardışık gebeliklerle riski azalan bir hastalığın evrimsel süreçte genetik olarak seçilmiş olabileceği hipotezini desteklemektedir.

Sonuç

Sonuç olarak preeklampsi, insan türüne özgü bir hastalık olarak evrimsel ve biyolojik bir bağlama yerleşmiştir. Plasentasyon sürecinin insana özgü özellikleri ve fetüsün büyüyen besin ihtiyacı, preeklampsinin gelişmesine zemin hazırlayan faktörlerdir. Her ne kadar bu hastalık, evrimsel süreçte popülasyonun genetik çeşitliliğini artırmaya katkı sağlayan bazı faktörlerle bağlantılı olsa da preeklampsi ve eklampsi gibi durumların hâlâ var olması, insanın biyolojik yapısının karmaşık ve çok katmanlı bir evrimsel süreç olduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte 2020 yılında yaklaşık 287.000 anne ölümü meydana gelmiştir ve bu ölümlerin %16'sından preeklampsi ve diğer hipertansif durumlar sorumludur.^[15] Mevcut durum göz önünde bulundurulduğunda preeklampsinin modern tıbbi yaklaşımlar ve yönetim stratejileri ile etkin bir şekilde ele alınmasının hem annelerin hem de bebeklerin sağlığı için kritik önem taşıdığı unutulmamalıdır.