Yaşlanma ve Evrim: Neden Yaşlanırız? Yaşlanmayı Durdurmak Mümkün mü?

Yaşlanma, ya da bazen söylendiği şekliyle ihtiyarlık, ilerleyen yaşla beraber fizyolojik işlevin kaçınılmaz olarak bozulmasıdır. Yaşlılık, nüfus istatistikleri çerçevesince, yaşa bağlı olarak ölüm oranında bir artış ve doğurganlıkta bir düşüşle tanımlanmaktadır (Görsel 1'e bakınız).^{[1], [2]} Bu durum, evrimsel bir çelişki barındırır: Doğal seçilim, organizmaları en uygun şekilde sağkalım ve üreme başarısına (Darwinci uyum başarısına) sahip olacak tarzda tasarlıyorsa, o halde evrim, neden ilk iş olarak yaşlanmayı önlemez?

a) Wikipedia b) Rakesh Ahuja, M.D. c) Dr. Edwin P. Ewing, Jr./CDC.

Yaşlanma: Evrimsel Bir Paradoks

Aristo'dan başlayarak bilim insanları ve düşünürler yüzyıllar boyunca bu bilmeceyi çözmeye çabaladılar. Örneğin Romalı şair ve düşünür Lucretius, De Rerum Natura (Nesnelerin Doğası Üzerine) adlı eserinde, gelecek kuşaklara yer açtığı için yaşlanmanın ve ölümün faydalı olduğu fikrini savunmuştur. Bu görüş, biyologlar arasında 20. yüzyıla kadar tutunmuştur.

Ünlü 19. yüzyıl Alman biyoloğu August Weissmann, tıpkı Lucretius gibi, seçilimin, daha genç ve daha doğurgan bireylere yer açarak türlerin sağkalımını garantileyen bir ölüm mekanizmasının evrimini destekleyebileceğini öne sürmüştür. Ancak daha sonra bu açıklamanın yanlış olduğu anlaşılmıştır. Şöyle ki: Ölümün bireylere ödeteceği bedel, gruba ya da türe getireceği faydadan muhtemelen daha fazla olacağı ve (üreme ile ilgili eşit randıman alındığı varsayılırsa) uzun ömürlü bireyler kısa ömürlülere göre daha fazla yavru bırakacağı için seçilim, böyle bir ölüm mekanizması tercih etmemelidir. 

Bu sebeple, yaşlanma olgusu için daha basit bir evrimsel açıklama, grup seçilimine dayalı değil de bireysel uyum ve seçilime dayalı bir izah gerektirir. Bu durum, yaşlanmanın "türün iyiliğine olacak şekilde" evrimleşmediğinin farkına varmış olan J.B.S. Haldane, Peter B. Medawar ve George C. Williams adlı üç evrimsel biyolog tarafından, 1940'larda ve 1950'lerde anlaşılmıştır. Bunun yerine doğal seçilim, ileri yaşlarda işlevi (ve uyum başarısını) sürdürmede verimsiz hale geldiği için yaşlanmanın evrimleştiğini savunmuşlardır.

Bu düşünceleri, 1960’larda ve 70’lerde William D. Hamilton ve Brian Charlesworth tarafından matematiksel olarak formalize edilmiş (biçimlendirilmiş) olup günümüzde de deneylerle desteklenmektedir. Yazının geri kalanında, neden yaşlanıp öldüğümüze dair bu müthiş evrimsel kavrayışlara ve deneysel kanıtlara göz atacağız.^{[3], [4], [5]}

Yaşlanma Teorileri

Seçilimin Kuvveti, Yaşa Bağlı Olarak Azalır!

Yukarıda bahsedildiği üzere, Medawar, Williams ve diğerlerini yaşlanmanın evrimsel teorisini geliştirmeye iten temel kavramsal sezişlerin altında, seçilimin yaşa bağlı olarak sağkalım oranını veya doğurganlığı ne derece etkilediğinin ölçümü demek olan "doğal seçilim kuvveti"nin (İng: "force of selection") ilerleyen yaşla beraber azaldığı düşüncesi yatar (Bkz: Görsel 2).^{[6], [7], [8]} Fisher, resmî olarak incelememiş olsa da, Doğal Seçilimin Genetik Teorisi adlı ünlü kitabında bu fikirden bahsetmiştir.^[9] Ayrıca, hem Haldane hem de Medawar aynı sonuca varmışlardır.^{[10], [11], [12]}

Haldane, yaşla beraber seçilim kuvvetindeki azalışın Huntington hastalığına sebep olan baskın alellerin nispeten fazlaca yaygın oluşunu açıklayabileceğini öne sürmüştür. Haldane, genel olarak sadece 30 yaş üstü insanları etkileyen Huntington hastalığı hakkında şöyle düşünüyordu: Seçilim böyle bir hastalığı atasal modern öncesi popülasyonlarda etkin bir şekilde yok edemezdi; çünkü bu geç başlangıçlı hastalığı deneyimlemeden çok önce çoğu insan zaten ölmüş olurdu. Bu sebeple hastalık, seçilim tarafından "görülemezdi", diğer bir deyişle, ona bağımlı olamazdı.

Fisher'ın ve Haldane'in fikirlerine dayanarak Medawar, yaşlanmanın nasıl evrimleştiğine dair ilk model metni ve grafiğini tamamladı (bir sonraki bölüme bakınız). Medawar'ın argümanı özetle şöyledir: İlk olarak, rakiplerle, yırtıcılarla, patojenlerle (hastalık yapıcılarla), kazalarla ve diğer tehlikeli durumlarla dolu olduğundan doğal çevre çoğu organizma için tehlikelidir. Buradan hareketle, doğal popülasyonlarda çoğu birey, yaşlanamadan ve yaşlanma belirtilerini deneyimleyemeden önce ölür ya da öldürülür. Dolayısıyla bireylerin, ileri bir yaşta hayatta ve üreyebilir (reprodüktif) olma ihtimalleri genellikle çok düşük olur.^[13]

İkinci olarak, doğal seçilim kuvveti ilerleyen yaşla beraber azalır (Görsel 2). Öyle ki seçilim, hayatının geç dönemlerindeki bireylerin performanslarıyla ilgilenmez. Bunun sonucu olarak da faydalı veya zararlı etkiler ilerlemiş yaşlarda ifade edildiğinde seçilim, faydalı etkileri tercih edemez ya da zararlı etkilere karşı savaşamaz. Örneğin, faydalı veya zararlı bir mutasyon üreme yeteneği durduktan sonra meydana gelirse, üreme başarısını etkilemeyecektir. Bu durumda da lehte ya da aleyhte etkin şekilde seçilemez. Diğer yandan bir mutasyon, daha erken bir zamanda (diyelim ki üreme döneminde) meydana gelecek olsa bile, seçilim onun etkilerini göremeyebilir çünkü dış kaynaklı sebeplerin (İng: "extrinsic") -diğer bir deyişle, doğal çevrenin- yol açtığı can kaybı yüksek olursa, o mutasyonu ifade edebilecek olan bireyler büyük bir ihtimalle çoktan ölmüş olurlar.

2012 Nature Education Fabian and Flatt 2011

Medawar ve Williams, daha sonra da Hamilton tarafından matematiksel ifadesi verilecek olan bu çıkarımların, yaşlanmanın evrimine açılan bir kapı olacağını fark etmişlerdir.^[14]

Mutasyon Birikimi Hipotezi (MB)

Yukarıda bahsedilen mantığa bağlı olarak Medawar, zararlı bir mutasyonun etkilerinin üremenin genel olarak durduğu ve gelecekteki sağkalımın muhtemel olmadığı ileri yaşlarla sınırlı kalması durumunda, olumsuz ileri yaş etkileri ortaya çıkmadan önce negatif mutasyonu taşıyanların o mutasyonu çoktan bir sonraki jenerasyona aktarmış olacağı sonucuna vardı. Böyle bir durumda doğal seçilim, zararlı bir mutasyonu elemede zayıf ve etkisiz olacaktır ve evrimsel zaman içerisinde bu tür etkili nötr mutasyonlar genetik sürüklenme sebebiyle popülasyon içerisinde birikecek ve bu da sonuç olarak yaşlanmanın evrimine yol açacaktır. Bu, Medawar’ın mutasyon birikimi (MB) hipotezi olarak bilinir (Görsel 3A).

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

2012 Nature Education Fabian and Flatt 2011.

Böyle bir mutasyon birikimi sürecinin etkileri, bireylerin dış kaynaklı ölümlere daha az maruz kaldığı (örneğin, azalan yırtıcılık sebebiyle oluşan) ortam değişimlerinden sonra organizmal seviyede açığa çıkacak ve böylelikle bireyler, yaşlanma belirtilerini bizzat deneyimleyecekleri yaşa kadar ömür süreceklerdir.

Medawar'ın MB hipotezi daha sonra Charlesworth tarafından sağlam matematiksel temellere oturtulmuştur.^{[7], [15]} Özellikle meyve sinekleriyle (Drosophila melanogaster) yapılan birkaç deneysel çalışma, kısıtlı da olsa, MB düşüncesini destekleyen deneysel veri sunmuştur.^{[3], [7]}

Antagonistik Pleiotropi Hipotezi (AP)

Evolution'da yayımlanmış etkileyici bir makalede George C. Williams, Medawar’ın fikirlerini bir adım daha ileriye götürdü.^[14] Williams’a göre, seçilimin ileri yaşlarda zararlı etkilerle başa çıkamadığı düşüncesi doğruysa, bu durumda, farklı yaşlarda zıt, pleiotropik etkilere sahip mutasyonlar veya aleller var olabilirdi. Diğer bir deyişle, seçilimin güçlü olduğu genç yaşlarda uyum başarısı üzerine yararlı etkiler sergileyen genetik varyantlar, seçilimin zayıf olduğu ileri yaşlarda zararlı etkilere sahip olabilirdi. Bu düşünce, yaşlanma teorisinde antagonistik pleiotropi (AP) hipotezi olarak bilinmektedir (Bkz: Görsel 3B).

Williams, yaşamın erken yıllarında gözüken mutasyonların faydalı etkilerinin, ileri yaşlarda zararlı etkilerine baskın çıkması durumunda, bu tür genetik varyantların popülasyon içerisinde tutunup sayıca artacağını ve bunun da yaşlanmanın evrimine yol açacağını vurgulamıştır. Sonuç olarak, Williams’ın hipotezi ışığı altında yaşlanmanın evrimi, gençlik döneminde sağkalım ve üreme için iş başında olan seçilimin adaptasyon sağlayamayan bir yan ürünü olarak görülebilir.

Williams’ın AP hipotezinden doğal olarak çıkan bir sonuca göre, üreme gibi erken-dönem uyum başarısı unsurları, yaşlılıkta sağkalım gibi geç-dönem uyum başarısı unsurlarıyla genetik olarak takas edilmelidir (trade-off). Bunun sonucunda, örneğin, yüksek genç yaş doğurganlığa sahip genotipler, düşük üreme kapasitesine sahip genotiplere kıyasla daha kısa ömürlü olmalıdırlar.

Harcanabilir Vücut Hücresi (Soma) Hipotezi

Buna benzer bir anlayışla Kirkwood'un 1977 tarihli "Harcanabilir Vücut Hücresi (Soma) Hipotezi" (HVHH) hipotezi, soma bakımı ve onarımına yapılan optimal (en iyi) yatırım düzeyinin, sonsuz sağkalım için gerekli olan düzeyin altında kalacak şekilde evrimleşeceğini öngörür. Buradaki düşünce, daha fazla yatırım evriminin karlı olmayacağıdır; çünkü böyle bir yatırımın dönüşü, çevre kaynaklı ölümler sebebiyle asla gerçekleşmeyebilir. Dahası, üremeye yapılan yatırım (veya genel anlamda erken-dönem uyum başarısı unsurları), normalde somatik bakım ve onarım için kullanılabilecek olan sınırlı sayıdaki kaynağı kullanabilir. Bu anlamda bu türden kaynak paylaşımı takasları (trade-offs), Williams’ın AP modelinin fizyolojik bir uzantısı olarak görülebilir.

Hipotezler Arası Kıyas

MB’nin AP’ye olan görece sıklığı halen tartışmalı olsa da (normalde iki hipotez de birbirine çok yakındır), AP kavramıyla tutarlı olan uyum başarısı takaslarının varlığına dair günümüzde sağlam kanıtlar vardır.^{[13], [16]} Rekabete dayalı enerji veya kaynak paylaşımının (SHY hipotezinden beklenileceği üzere) bu tür takaslara fizyolojik olarak neden olup olmadığı bir nebze tartışmalıdır; fakat takasların kendileri, sağlam temeller üzerinedir. En önemlisi, Williams'ın öne sürdüğü takas türleri evrimsel düzeyde bulunmuştur: Örneğin, Michael Rose ve Leo Luckinbill laboratuvarlarında yapılmış birkaç deneyde, artırılmış ileri-yaş üreme başarısı için yapay olarak seçilmiş meyve sineklerinin, azaltılmış erken dönem doğurganlığı karşısında uzun ömürlü oldukları görüldü. Bu titiz deneyler, evrimsel yaşlanma teorisini destekleyen ilk somut deneysel test niteliği taşımaktadır.

Bu sebeple, klasik evrimsel yaşlanma teorisinin iki temel mihenk taşı vardır: MB ve AP. Ancak, her iki modelin de kavramsal olarak benzer oldukları dikkate alınmalıdır: MB hipotezine göre yaşlanma, zararlı ileri-yaş etkilerine sahip etkili nötr mutasyon birikimi aracılığıyla evrimleşir. Oysaki AP'ye göre yaşlanma, yararlı genç-yaş ve zararlı ileri-yaş etkilere sahip mutasyonlar sebebiyle meydana gelir. Gerçekte, muhtemel olarak her iki mutasyon tipi de popülasyon içerisinde yer alır ancak görece sıklıkları henüz bilinmemektedir. Ayrıca, mutasyonal etkilerin yaşa göre dağılımı, bu iki senaryonun öngördüğünden çok daha karmaşık olabilir.

Yaşam Süresinin Evrimi

Farklı organizmalar ömürleri bakımından büyük çeşitlilikler gösterirler (Görsel 4). Açıkça anlaşılacağı üzere yaşlanma, ölüm riskini artırdığından yaşam süresini olumsuz etkiler. Seçilim tarafından denetlenmeyen bu içkin (kendiliğinden oluşan) ve adaptasyon sağlayamayan yaşlanma etkileri yaşam süresini etkileyen tek faktör değildir.

a) Matthew Field. b) Fritz Geller-Grimm. c) Wikipedia. d) Przemyslaw Malkowski.

Yaşlanma meydana gelsin ya da gelmesin, artırılmış üreme başarısına yönelik seçilim karşılığında üreme ömrü, uyarlamalı olarak evrim geçirebilir.^[17] Daha uzun bir ömür, normal olarak, artırılmış üreme başarısını akla getirir. Bu sebeple düşük yetişkin ölümleri (ömür başına daha fazla üreme olayına izin verdiği için), yüksek çocuk ölümleri (çocuk kaybının telafisi yetişkinleri üremeye zorladığı için) ve bir üreme faaliyetinden bir sonrakine çocuk ölümlerinde görülen yüksek varyasyon (üreme başarısındaki belirsizliği artırdığı ve üreme telafisi gerektirdiği için) gibi faktörlerin tümü üreme ömrünü uzatabilir. Seçilimin ömür süresini artırıcı bu etkileri, çocuk ölümlerine oranla yetişkin ölümlerini artırmaya eğilimli etkileri tarafından dengede tutulur. Bunun sonucu olarak, dış çevre kaynaklı yetişkin ölümleri yüksek olursa, seçilim zayıf olur. Bu da yaşlanma gibi içkin sebeplere dayalı daha yüksek ölüm oranlarının evrimine yol açar.

Buna ilaveten seçilim, artırılmış üreme başarısını -ve böylelikle daha uzun bir üreme ömrünü- tercih ediyor olsa da yaşam uzunluğu, AP'nin neden olduğu üreme başarısı ve sağkalım arasındaki içkin takaslar tarafından sınırlandırılabilir. Sonuç olarak ömrün evrimi, artırılmış üreme başarısı için seçilim ile içkin yaşa bağlı ölüm unsurlarını artıran faktörler arasındaki bir denge olarak görülebilir. 

Bu düşünceler birkaç araştırmacı tarafından deneysel olarak test edilmiş ve kanıtlarla desteklenmiştir. Örneğin, Stearns ve meslektaşları, güzel ve deneysel bir evrim modeli kullanarak meyve sineklerini yüksek ya da düşük seviyeli dış çevre kaynaklı yetişkin ölümlerine maruz bırakmışlar ve düşük seviyeli yetişkin ölümlerine maruz bırakılan sineklerin yüksek seviyeli ölümlere maruz kalanlara göre göze çarpan şekilde daha düşük içkin ölüm seviyeleri geliştirdiklerini görmüşlerdir.^[18] Diğer bir deyişle yüksek seviyeli ölüme maruz kalan sinekler, düşük seviyeli ölüme maruz bırakılan sineklere göre daha hızlı yaşlanma sürecine girmişlerdir.

Yaşlanma Yaygın Bir Özellik mi?

Yaşam süresi ve yaşlanma oranı bakımlarından geniş bir genetik varyasyon olduğunu ve yaşlanmanın MB ve ve/veya AP aracılığıyla kolayca evrimleşebildiğini vasayarsak, bu durumda, yaşlanma türler arasında yaygın olmaya mı eğilimlidir? Görünüşe göre, uzun ömürlü türlerin yanı sıra bazı oldukça kısa ömürlüler de dahil farklı türler arasında yaşam süresi bakımından hatırı sayılır ölçüde varyasyon miktarı vardır (Bkz: Görsel 4).

Agora Bilim Pazarı

Küçük Bilim İnsanının İnsan Yolculuğu ( 8-10 Yaş )

Devamını Göster

₺300.00

Satın Al Tüm Ürünler

• Dış Sitelerde Paylaş

Yaşam süresinde görülen bu çeşitliliğin çoğu, dış çevreye bağlı sebeplerden ötürü ölüm seviyelerindeki varyasyonlarla ve semelpor (bir defaya mahsus üreyen) canlılar da dahil olmak üzere farklı optimal üreme ömürlerinin evrimiyle kolaylıkla açıklanabilmektedir.^[17] Örneğin, bir kabuğa sahip, uçabilen veya zehirli olan ve bu şekilde avcılardan iyi şekilde korunabilen türler, daha az korunabilenlere göre daha uzun yaşamaya eğilimlidirler.^{[19], [20]}

Bakteriler Yaşlanmıyor Olabilir mi?

Fakat, acaba ölümsüz organizmalar var mıdır? Çok yavaş yaşlanan organizma örnekleri mevcut olsa da (Bkz: Görsel 4), gerçekten hiç yaşlanmayan türlerin olup olmadığı hala gizemini korumaktadır. Bu hususta bakteriler, iyi bir tartışma konusudur.

Uzun bir süredir, bakterilerin yaşlanmadığı düşünülmekteydi. Aslına bakılacak olursa, Williams’ın yaşlanmanın evrimi hakkında dile getirdiği en güçlü savlardan biri sadece eşey hücre öncülleri (Ç.N: Yumurtaların ve spermlerin oluşumuna izin veren uzmanlaşmış kök hücre dizisi) ve soma ayrımı olan organizmaların yaşlanması gerektiği fikriydi. Bu tür organizmalarda, eşey hücre öncüllerinin bakımı sınırsız olarak yapılır ancak yaşlanan soma, üreme görevini yerine getirdikten sonra artık "harcanabilir/gözden çıkarılabilir" durumdadır.

Buna nazaran bakteriler, belirgin bir eşey hücre öncülleri ve soma ayrımı sergilemezler ve bu sebeple ölümsüz olmaları beklenir. Belirgin bir eşey hücre öncülleri/soma ayrımının olmayışından daha önemlisi, prokaryotlarda, protozoalarda (bir gözeli hayvanlarda), alglerde ve simetrik bölünen tek hücrelilerde bariz bir şekilde ayrılmış yaş sınıflarının olmayışıdır.^[21] Örneğin, simetrik bölünen tek hücrelilerde, ebeveyn ve yavrunun fenotipik olarak birbirlerinden ayırt edilemez oluşlarından dolayı bireyler yaşlanmamalıdırlar. Diğer bir deyişle, genci yaşlıdan ayırt etmek olanaksız olduğu için yaş, seçilime tabi değildir. Aynı mantıktan hareketle yaşlanma, yaşlanan ebeveynlerin yavrularından fenotipik olarak ayırt edilebildiği asimetrik çoğalan organizmalarda meydana gelmelidir.

Gerçekten de asimetrik bölünen bir bakterinin yaşlılık belirtileri gösterdiği yakın zamanda bulundu.^[22] Ancak simetrik bölünen E. coli'nin bile yaşlandığını belirtmek isteriz: E. coli, hücre içi anne-yavru asimetrisi göstermektedir. Bu da yaşlılığın meydana gelmesi için seçilimin müdahale edebildiği yaş sınıflarını şekillendirir. Ackermann ve ekip arkadaşları, ayrıca, canlılık tarihinde yaşlanmanın kökenini modellemiş ve hücreler simetrik olarak bölündüklerinde bile, tek hücrelilerin, kolaylıkla, yavru hücreler içerisinde asimetrik ve eşit olmayan bir hasar dağılımı durumu geliştirdiklerini ortaya koymuşlardır. Ancak böylesi bir asimetri evrimleşir evrimleşmez, yaşlanma da evrimleşmektedir. Bu sebeple yaşlanma (farklı türler arasında yaşam süresi bakımından muazzam ölçüde varyasyon olmasına rağmen) hücresel yaşamın esas ve kaçınılmaz bir özelliği gibi görünmektedir.

İnsanlarda Yaşlanmayı Önlemek Mümkün Mü?

Hücresel yaşlanmanın doğal bir süreç olduğundan bahsettik. Peki bunun önüne geçemez miyiz? Hücresel senesans adı verilen bir durum, yaşlanmayı önleme arayışında bilim insanlarının önünü açabilir. Hücresel senesans (İng: "Cellular Senescence"), hücrelerin hücre döngüsünden çıkarak bir daha hiç bölünmemesi durumudur. Pek çok etken senesansı tetikleyebilir. Örneğin kromozomların uçlarında bulunan ve hücreler bölündükçe DNA kaybını engelleyen telomerler zamanla aşınır ve hücre belli bir sayıda bölünmeyi tamamladığında replikasyona bağlı senesans görülür. Bunun yanı sıra oksijenli solunum sonucu hücrede serbest radikallerin birikmesiyle meydana gelen oksidatif stres, diğer hücresel stres unsurları, onkojen aktivasyonu, DNA hasarı ve bazı ilaçlar da hücrenin senesansa girmesine yol açar.^[25]

Senesans, çoğu durumda hasara uğramış hücrelerin çoğalmasını önlediği için kanser önleyici işlevdedir. Ayrıca yaraların iyileşmesi ve rejenerasyon sırasında da senesansa uğramış hücrelerin rol aldığı bilinmektedir. Ancak senesans ile ilişkili salgı fenotipi (İng: "SASP"), neden olduğu kronik inflamasyon sonucunda tümör oluşumunu da tetikleyebilmektedir.

Senesans ile ilişkili salgı fenotipi, hücre bölünmesinin kalıcı olarak durmasıyla beraber senesansın bir diğer karakteristik özelliğidir.^[26] Salgı fenotipi kazanmış hücreler proinflamatuarlar salgılayarak canlıda düşük seviyede bir kronik inflamasyona, yani bağışıklık sisteminin canlıda oluşan hasara karşı bir tepki vermesine sebep olurlar. Bağışıklık sisteminin kronik olarak uyarılması senesans durumundaki hücrelerin yok edilmesini yavaşlatır, böylece senesans halindeki hücre sayısı artar ve inflamasyonu daha da tetikleyen bir döngü başlar.

Senesans halindeki hücre sayısındaki artış yaşlanmayla ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarla ilişkilendirilmektedir.^[27] Bu yüzden senesansa uğramış hücreleri ya da senesans ile ilişkili salgı fenotipini hedef alan ilaçlar geliştirilmeye başlanmıştır. Bu türden ilaçlar genel olarak “senoterapötik” olarak adlandırılır. Senoterapötik ilaçlar senolitikler ve senomorfikler olmak üzere iki başlıkta incelenebilir.

Senolitik ve Senomorfikler

Senesansa uğramış hücreleri seçici olarak öldüren ilaçlara “senolitik” denmektedir. Bu ilaçlar senesans halindeki hücreleri öldürürken sağlıklı hücrelere dokunmaz. Senesans durumunda hücreler apoptoza (programlı hücre ölümü) karşı direnç göstermelerini sağlayan faktörler salgılar. Sağlıklı hücreler apoptoz-karşıtı bu faktörleri salgılamadıkları için senolitiklerden etkilenmez. FDA onaylı bir kanser ilacı olan dasatanib ile doğal bir flovonoid olan kuersetinin birlikte kullanıldığında farelerde senesansa uğramış hücrelerde etkili bir şekilde apoptoza yol açtığı görülmüştür.^[28] Dasatinib ve kuersetinin birlikte kullanıldığında farelerde kemik erimesi, insülin direnci, pulmoner fibröz, nerödejenerasyon gibi yaşlanmayla ilişkili rahatsızlıkların tedavisinde de etkili olabildiği görülmüştür.^[29] Dasatinib ile kuersetin klinik denemelerde insanlar üzerinde de kullanılmıştır. İdiyopatik pulmoner fibröz, kronik böbrek hastalığı ve Alzheimer hastalarıyla yapılan denemeler bunlardan bazılarıdır.^{[30], [31], [32], [33]}

Senomorfikler ise senesans ile ilişkili salgı fenotipinin baskılanmasında, böylece inflamasyonun kontrol altında tutulmasında rol alır. Örneğin organ nakillerinde organın alıcı tarafından reddedilmesini önlemek için kullanılan ve bağışıklık sistemini baskılayan bir ilaç olan rapamisin, senomorfik özellik gösterir. Rapamisin, senesansa uğramış hücrenin salgı fenotipi kazanmasını engeller. Farelerle yapılan deneylerde rapamisinin farelerin yaşam süresini uzattığı ve yaşamlarının sağlıklı geçmesine katkı sağladığı gösterilmiştir. Bunun yanı sıra, rapamisinin farelerde kanseri önlemede etkili olduğu yönünde de çalışmalar vardır. Kullanımı halihazırda başka bir amaç için onaylanmış ve senomorfik özellik gösteren bir diğer ilaç da Tip-2 diyabet tedavisinde kullanılan metformindir.^[30]

Bu bölümde adı geçen veya geçmeyen pek çok ilaç senoterapötik potansiyele sahip olsa da bu ilaçları klinik denemeler tamamlanmadan ve doktorunuz tarafından reçete edilmedikçe tedavi amaçla kullanılmaması tavsiye edilmektedir.

Sonuç

Bu makalemizde, evrimsel biyologların yaşlanmanın evrimi hakkındaki düşüncelerini aktardık. Günümüzde, yaşlanmanın olumlu olacak tarzda seçilmiş, programlı bir ölüm süreci olmadığı ve "türlerin iyiliği için" evrimleşmediği açıklık kazanmıştır. Böyle olmaktan ziyade yaşlanma; yaşlılıkta sağkalımı, üremeyi ve somatik onarımı devam ettirmede zayıf ve etkisiz kalan seçilim yüzünden var olan bir yaşamsal özelliktir.

Yaşın bir fonksiyonu olarak seçilim gücünün zayıf düştüğü gözlemine dayanarak, organizmaların niçin yaşlanıp öldüğünü açıklamak için iki ana hipotez formüle edilmiştir: mutasyon birikimi hipotezi (MB) ve antagonistik pleiotropi hipotezi (AP). MB’ye göre yaşlanma, yaşamın ancak geç dönemlerinde kendilerini gösteren zararlı mutasyonlar seçilim tarafından etkili bir şekilde elenemediği için evrimleşmektedir. AP’ye göre ise yaşlanma, yaşamın erken döneminde artırılmış uyum başarısını elde etmek adına seçilimin adaptasyon sağlayamayan bir yan ürünü olarak evrimleşmiştir. Diğer bir deyişle yararlı erken dönem etkileri, yaşlanmaya yol açan zararlı ileri yaş etkilerini genetik olarak beraberinde getirir.

Yaşlanma, açıkça görüldüğü üzere yaşam süresini kısaltır. Ancak yaşam süresi, aynı zamanda üreme olaylarının sayısını artırmak amacıyla seçilim tarafından belirlenir. Bundan dolayı yaşam süresinin evrimi, üreme evresini uzatan seçici faktörler ile onu kısaltan içkin (kendiliğinden) ölüm unsurları arasındaki bir dengedir. Gerçekten ölümsüz organizmaların var olup olmadığı tartışmalıdır ve son zamanlardaki kanıtlar, aslında yaşlanmanın tüm hücresel yaşamın kaçınılmaz bir özelliği olma ihtimaline işaret etmektedir.

Buna karşın, hücresel düzeyde yaşlanmanın önüne geçebileceği tahmin edilen bazı ilaçlar da mevcuttur. Senolitik ve senomorfik adı verilen bu ilaçlardan senolitikler yaşlılıkla bağlantılı olduğu bilinen idiyopatik pulmoner fibröz, kronik böbrek hastalığı ve Alzheimer hastalarında denenmiş ve bu hastalar tedaviye olumlu yanıt vermiştir. Ayrıca bir tür senomorfik olan rapamisinin de farelerde yaşam süresini ve kalitesini artırdığı, kanser riskini ise azalttığı gözlenmiştir. Bu konuda yapılacak yeni çalışmalarla, yaşlılığın önlenmesi amacına yaklaşılacağı umulmaktadır.