Myastenia Gravis Nedir? Tedavi Yöntemleri Nelerdir?

Myastenia gravis, ağır kas zayıflığı anlamına gelen ve kas-sinir kavşağındaki iletimin bozulmasıyla karakterize edilen otoimmün bir nörolojik hastalıktır. Bu hastalıkta bağışıklık sistemi kasların kasılmasını engellemektedir. Bu durum göz kapaklarında düşüklük, çift görme, konuşma, yutma ve nefes almada güçlük gibi belirtilere yol açabilir.

Hastalık antikorlar aracılığıyla ilerlemektedir. Hastaların çoğunda asetilkolin reseptörlerine (AChR) karşı antikor bulunmaktadır. Daha nadir olarak, kas-spesifik kinaz (MuSK), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 4 (Lrp4) ve agrin gibi hedeflere yönelen otoantikorlar da tanımlanmıştır. Tedavide kullanılan yöntemler hastalığın şiddetine, tipine ve hastanın genel durumuna göre değişmektedir. Semptomatik tedavi, immünsüpresif tedavi, akut tedaviler, timüs bezinin çıkarılması gibi çeşitli tedavi yöntemleri kullanılmaktadır.^[1]

Belirti ve Bulgular

Hastalığın belirti ve bulgusu eforla kötüleşen ve dinlenmeyle düzelen, yorulmaya bağlı kas güçsüzlüğüdür. Hastalık genelde göz ile ilgili semptomlarla başlamaktadır. Göz semptomları başlayan hastaların %80'ine varan bir kısmında, genellikle hastalığın başlangıcından itibaren 2 yıl içinde yaygın kas güçsüzlüğü meydana gelmekte ve diğer kas gruplarında da semptom görülmektedir.

Bulber kaslar genellikle etkilenmekte ve bu durum dizartri (konuşma bozukluğu), disfaji (yutma güçlüğü) ve çene kaslarında güçsüzlüğe yol açabilmektedir. Kol ve bacak kaslarında zayıflık genellikle simetrik ve proksimal olup hastalar merdiven çıkmada, sandalyeden kalkmada ve kollarını başının üzerine kaldırmada zorluk yaşadıklarını ifade ederler. İleri vakalarda solunum kaslarının etkilenmesi miyastenik kriz olarak adlandırılan bir durumdur ve acil müdahale gerektirebilir.^[1] Hastalığın en sık görülen semptomları şunlardır:

• Çift görme (diplopi),
• Göz kapağı düşüklüğü (pitozis),
• Konuşma bozukluğu (dizartri),
• Yutma güçlüğü (disfaji),
• Mimiklerde güçsüzlük,
• Kol ve bacak kaslarında güçsüzlük,
• Solunum zorluğu.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Hastalık çoğunlukla otoimmün kabul edilse de bazı genetik faktörlerin hastalığın gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Hastaların %3.8-7.1'i aile öyküsü bildirmektedir. Hastaların akrabalarında tiroid hastalıkları ve romatoid artrit gibi diğer otoimmün hastalıkların sık görülmesi, genetik yatkınlığın yanı sıra çevresel faktörlerin de hastalığın gelişimini etkileyebileceğini düşündürmektedir.

HLA genleriyle ilişki etnik kökene, cinsiyete ve hastalığın başlangıç yaşına göre değişiklik göstermektedir. Erken başlangıçlı tipte, özellikle genç kadınlarda HLA-A1, B8 ve DR3 genleri ile ilişki görülmüştür. Geç başlangıçlı tip ise genellikle erkeklerde görülür ve farklı HLA varyantlarıyla bağlantılıdır.

Çevresel faktörler, genetik olarak yatkın bireylerde otoimmün süreci etkileyebilir. Stres, viral enfeksiyonlar, bazı ilaçlar ve toksinler hastalığın gelişimine katkıda bulunabilir. Aynı zamanda tarım ilaçları da hastalık riskini arttırabilir. Pestisitlerin sinir-kas kavşağını hedef alarak otoimmün yanıtı tetikleyebileceği öne sürülmektedir. Fas ve İsrail'de yapılan çalışmalar kırsal alanda çalışan erkeklerde hastalığın prevalansının arttığını göstermiştir.^[2]

Teşhis Yöntemleri

Tanıda klinik değerlendirme, laboratuvar testleri ve elektrofizyolojik incelemeler birlikte kullanılır. Kas güçsüzlüğünün eforla artıp dinlenmeyle düzelmesi gibi tipik semptomlar değerlendirilir. Hastaların çoğunda AChR antikorları, bazılarında MuSK ve LRP4 antikorları tespit edilebilir. Tek lif elektromiyografisi (SFEMG), nöromüsküler ileti kusurunu belirlemede en duyarlı testtir.

Ayrıca, tekrarlayan sinir stimülasyonu testi kas yanıtlarında azalma olup olmadığını göstererek tanıya yardımcı olur. Görüntüleme yöntemleri arasında toraks BT veya MRG, timoma varlığını değerlendirmek için kullanılır. Bu testlerin kombinasyonu, hastalığın kesin tanısını koymada kritik öneme sahiptir.^[3]

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Hastalığın tedavisi hastanın genel durumuna ve hastalığın şiddetine göre değişmektedir. Semptomları hafifletmeye yönelik tedaviler, bağışıklık sistemini baskılayan kortikosteroidler ve immünsüpresif ilaçlar, ağır durumlar için hızlı etkili tedaviler ve cerrahi seçenek olan timüs bezinin çıkarılması gibi yaklaşımlar uygulanmaktadır.

Periferik etkili asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri, bu hastalarda kas güçsüzlüğünü geçici olarak hafifletmek için semptomatik tedavi olarak kullanılmaktadır. Bu ilaçlar, AChE enzimini inhibe ederek asetilkolinin yıkımını önler ve nöromüsküler kavşakta bulunan asetilkolin miktarını arttırarak kasların daha iyi çalışmasını sağlar.^[4] Bazı hastalarda başlangıçta sadece AChE inhibitörleri kullanılırken diğer hastalarda farklı tedavi yöntemleri uygulanabilmektedir.

AChE inhibitörleri kullanılmasına rağmen semptomlar devam ediyorsa birinci basamak immünsüpresif tedavi olarak kortikosteroidler kullanılır. Özellikle sadece gözde belirtileri olan hastalarda kortikosteroidlerin erken kullanımı hastalığın genel kas gruplarına yayılmasını önleyebilir veya geciktirebilir. Kortikosteroid kullanımı sonrası en belirgin düzelme genelde 4-8 hafta içerisinde görülmektedir. Fakat hastaların %20-40'ında, özellikle yüksek doz steroid başlanan hastalarda, yaşlı bireylerde, hastalığı timomaya bağlı olanlarda veya erken yaşta başlayan hastalarda tedavinin ilk 2 haftasında semptomlar geçici olarak kötüleşebilir.

Uzun süreli kortikosteroid kullanımının çeşitli yan etkileri şunlardır:

• Hipertansiyon,
• Diyabet,
• Obezite,
• Mide ülseri,
• Osteoporoz,
• Katarakt,
• Cushingoid görünüm,
• Psikolojik bozukluklar,
• Enfeksiyonlar,
• Elektrolit bozuklukları.^[4]

Azatioprin, 6-merkaptopurinin bir ön ilacıdır ve vücutta 6-tiyoguanine metabolize edilir. Bu metabolit, hızlı çoğalan hücrelerde purin nükleotid sentezini inhibe ederek DNA sentezini bozar ve bağışıklık sisteminin otoimmün yanıtını baskılar. Bu nedenle immünsüpresif ajan olarak tedavide kullanılmaktadır. Kortikosteroid kullanan hastalarda uzun vadede steroid dozunun azaltılmasına yardımcı olabilir. Kortikosteroide yanıt vermeyen veya kortikosteroidlerin yan etkilerinden kaçınılması gereken hastalarda kullanılabilmektedir.^[4]

Intravenöz immünoglobulin (IVIg) ise ağır hastalık seyri veya akut alevlenme gösteren hastalarda olumlu yanıt alınan bir tedavi yöntemidir. IVIg, semptomları yaklaşık birkaç gün içinde iyileştirir. Maksimum etkisi tedavi başlangıcından 7-10 gün sonra görülür ve tedavi etkileri 28-60 gün sürebilir. Olası yan etkileri baş ağrısı, döküntü, kas ağrısı, titreme, ateş, nefes darlığı ve mide bulantısıdır. Özellikle bulber ve solunum kaslarının tutulduğu hastalarda steroid tedavisine başlamadan önce altta yatan güçsüzlüğün paradoksal kötüleşmesini önlemek amacıyla bir köprü tedavisi olarak uygulanabilir.^[4]

Plazma değişimi ise diğer bir tedavi yöntemidir. Otoantikorları ve kompleman sistem bileşenlerini doğrudan temizlemek için uygulanır ve semptomları hafifletir. Miyastenik kriz durumunda birinci basamak akut tedavi seçeneklerinden biridir. Bulber ve solunum kasları etkilenmiş hastalarda veya timüs bezinin çıkartılması ameliyatı öncesinde kullanılabilir. Terapötik etkisi tedaviye başlangıçtan 3 gün sonra bile fark edilebilir.^[4]

Timüs bezi, bağışıklık sisteminde rol oynayan bir bezdir. T lenfositlerin olgunlaştığı bir merkez olduğu için, burada gelişen anormallikler otoimmün yanıtı arttırarak asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikorların oluşmasına yol açabilir. Bu antikorlar, nöromüsküler kavşakta asetilkolinin etkisini engelleyerek kas güçsüzlüğüne neden olabilir. Hastalarda timüs bezi tümörü veya büyümesi görülebilmektedir. Bu hastalarda nöroloji hekimi ve cerrah eşliğinde timüs bezinin çıkarılması planlanabilmektedir. Timektomi, özellikle erken başlangıçlı ve asetilkolin reseptör antikoru pozitif olan hastalarda semptomları hafifletebilir ve bazı hastalarda ilaç ihtiyacını azaltabilir. Timektominin etkisi genellikle aylar ve yıllar içinde görülür. Timüs bezinin bu hastalıktaki rolü tam olarak aydınlatılamamış olsa da bağışıklık sistemini yöneten bir organ olarak otoimmün sürecin başlatılmasında ve sürdürülmesinde kritik bir yer tuttuğu düşünülmektedir.^[5]

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Hastalık nedeniyle ölüm oranı, gelişen tedavi yöntemleriyle 20. yüzyılın başlarından itibaren önemli ölçüde azalmıştır. Ölümcül bir hastalık olarak kabul edilmese de, solunum yetmezliğine kadar ilerleyen ağır vakalarda ciddi komplikasyonlar yaşamı tehdit edebilir. Özellikle myastenik kriz, solunum kaslarını ciddi bir şekilde zayıflattığı için mekanik ventilasyon gerektirebilir. Bu vakalarda erken tanı ve tıbbi destek hayati önem taşımaktadır.

Hastaların yaşam süresi genelde popülasyonla benzerdir. Özellikle ileri yaş ve komorbideler (örneğin kardiyovasküler hastalıkların da varlığı), timoma varlığı ve solunum yetmezliği ölüm riskini arttırabilir. Günümüzde IVIg, plazmaferez, immünsüpresif tedaviler ve mekanik ventilasyon gibi yöntemlerin kullanılmasıyla hastalığa bağlı ölüm oranları azalmıştır.^[1]

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Nadir görülen bir hastalıktır. Pediatrik olarak daha da nadir görülür. Son yetmiş yılda hastalığın insidansının dünya genelinde arttığı düşünülmektedir. Tarihsel olarak 1915-1934 yılları arasında 200.000'de 1 kişide görülürken, bu oran 1934'de antikolinesteraz ilaçlarının kullanılmaya başlanmasıyla 20.000'de 1'e, 1969'da AChR antikorlarının keşfiyle 17.000'de 1'e yükselmiştir. Günümüzde prevelansı milyonda 150-200 hastadır.

Kuzey Amerika ve Japonya'daki çalışmalarda yıllık insidans oranı milyonda 3 ile 9 vaka arasında değişirken, Çin'de bu oran daha düşük bulunmuş ve insidans milyonda 0.155 olarak belirtilmiştir.^[1]

Önlem Yöntemleri

Enfeksiyonlar, stres, aşırı fiziksel efor, yüksek sıcaklık ve bazı ilaçlar semptomları kötüleştirebilmektedir. Bu faktörlerden kaçınmak hastalık yönetiminde önemlidir. Dengeli beslenme, yeterli uyku, nörolog kontrolünde hafif egzersizler ve stres yönetimi hastalığın semptomlarını hafifletebilir.

Grip ve zatürre gibi enfeksiyonlar semptomları kötüleştirebileceğinden hastaların doktor kontrolünde aşılarını düzenli yaptırmaları önerilir. Sık sık el yıkama ve kapalı alanlarda maske takmak gibi kurallara uyulmalıdır.^[6]

Etimoloji

Hastalığın ismi Yunanca "kas" anlamına gelen mys (Yun: "mys") ve güçsüzlük anlamına gelen astenia (Yun: "asthenia") kelimelerinden oluşmaktadır. Anlamı kaslarda meydana gelen güçsüzlüktür.^[7]