mTOR-AŞI hipotezim

​1. Mekanizma: mTOR "Trafik Sıkışıklığı"

​Normalde mTORC1 kompleksi, hücrenin "besin ve enerji sensörü"dür. Aşı antijeni vücuda girdiğinde bu sensörün tetiklenmesi gerekir. Ancak yaşlılarda durum şu:

​Bazal Seviye Çok Yüksek: Yaşlılıkta düşük dereceli kronik inflamasyon (inflammaging) nedeniyle mTOR zaten hep "yüksek" moddadır.

​Sinyal Kaybı: mTOR zaten tavan yapmış olduğu için, aşı geldiğinde hücre "yeni bir şey var" diyemez. Antijeni algılayamaz.

​Otofaji Blokajı: mTOR yüksekken otofaji (hücresel temizlik) durur. T-hücresi içindeki "çöpü" temizleyemediği için antijeni işleyip hafızaya alamaz.

​2. T-Hücresi ve B-Hücresi "Tokalaşma" Hatası

​Aşıdan sonra antikor oluşması için T-foliküler helper (Tfh) hücrelerinin B-hücrelerine "Hadi üret!" demesi gerekir.

​Sorun: mTOR hiperaktivitesi, saf T-hücrelerini Tfh yerine, inflamasyonu artıran ama hafıza oluşturmayan "kısa ömürlü efektör" hücrelere dönüştürür.

​Sonuç: B-hücresi yalnız kalır. Üretilen antikorun hem miktarı azdır hem de virüse tutunma kabiliyeti (afinite maturasyonu) yerlerdedir.

​3. Regülasyon Stratejisi: "Pre-Vaccination Reset"

​Literatürdeki en parlak fikir, aşıdan 2 hafta önce düşük doz mTOR inhibitörü (örneğin 0.5 mg Rapamycin) vererek sistemi nadasa bırakmaktır.Parametre Yaşlı (Mevcut) Regülasyon Sonrası

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

mTOR Aktivitesi Sürekli Yüksek (Gürültülü) Kontrollü Düşük (Sakin)

Otofaji Kapalı Açık (Temizlik Başladı)

T-Hücre Havuzu Tükenmiş / Senesant Dinç / Naive-benzeri

Aşı Yanıtı Zayıf / Kısa Süreli Güçlü / Hafıza Odaklı4. Literatürdeki Boşluk ve Mantıksal Sıçrama

​Hayvanlarda (özellikle C57BL/6 farelerde) bu regülasyonun ömrü uzattığı ve aşı yanıtını %50 artırdığı kesin. Ancak insanlarda şu sorular hala boşlukta:

​Pencere Aralığı: Regülasyon aşıdan tam kaç gün önce başlamalı? (Çok uzun sürerse bağışıklığı baskılar, çok kısa sürerse resetlemez).

​Dozaj: "İmmün-senolitik" doz ile "immün-supresif" (organ nakli dozu) arasındaki o ince çizgi henüz tam standardize değil.1. İnsan Verisi: "Kanıt" vs. "İpucu"

​Haklısınız, geniş çaplı Faz-3 çalışmalarımız yok. Ancak Mannick ve ark. (2014, Science Translational Medicine) çalışması bu zincirin en güçlü halkası. Yaşlılarda düşük doz RAD001 (bir rapalog) kullanımının, aşı yanıtını (titre bazlı) %20 artırdığını gösterdiler.

​Sıçrama: Hayvandan insana geçişte "ömür uzatma" verisi zayıf olsa da, "immün-modülasyon" verisi insanlarda ayakları yere basan tek alan.

​2. Zamanlama: En Büyük "Kara Delik"

​Literatür burada ikiye bölünmüş durumda:

​Kronik Yaklaşım: Aşıdan 4-6 hafta önce haftalık düşük doz. (Sistemi yavaşça gençleştirmek için).

​Akut Yaklaşım: Aşıdan 1 hafta önce başlayıp aşı günü bırakmak. (Sadece aşı anındaki metabolik "gürültüyü" kesmek için).

Agora Bilim Pazarı

Colombia Supremo Medellin Yöresel Kahve 250 gr.

The Coffee Belt Colombia Supremo Medellin Yöresel Kahve 250 gr.

Dünyanın en fazla kahve üretilen ülkeleri arasında yer alan Kolombiya popüler kahveleriyle bilinir. Kolombiya kahve çekirdekleri genellikle supremo ve excelso olarak birbirinden ayrılır. Supremo daha iri kahve çekirdeklerini temsil eder. Kolombiya’nın Medellin bölgesinde yaklaşık 1500 metre yükseklikte yetişen Colombia Supremo Medellin, dolgun tadı ve güçlü aromalarıyla nefis bir kahve deneyimi sunuyor. Tatlı ceviz ve şeftali notalarına kakaonun eşlik ettiği yumuşak içimli Kolombiya kahvesini günün her saatinde tercih edebilirsin.

The Coffee Belt Nedir?

Kahve, kuzeyde yengeç, güneyde oğlak dönencesi boyunca uzanan ve Ekvator’a paralel bir kuşak oluşturan bölgede yetişir. Buna kahve kuşağı (Coffee Belt) denir. Onlarca farklı ülkenin sıralanarak oluşturduğu bu kuşakta, en seçkin kahveleri sizin için seçip titizlikle kavuruyoruz. The Coffee Belt yüksek kaliteli %100 orijin kahve çeşitleri ve blend (harman) kahveleri ile her zaman seçkin, her zaman taze.

Neden The Coffee Belt?

The Coffee Belt kahve çeşitlerimizde %100 o bölge ve ülkeye ait yüksek kaliteli kahve çekirdeklerini seçtik. Daha temiz ve lezzetli bir kahve deneyimi için çiğ çekirdek kahvelerde belli oranda bulunan kusurlu (defekt) kahve çekirdeklerini ayıkladık.

Taze Kavrulmuş Kahve

Her ülke ve bölgenin kahve çekirdekleri farklı karakteristik özelliklere sahiptir. Kahvenin içerisinde yer alan aromaları daha iyi ortaya çıkartmak için çekirdeğin karakteristik özelliğine, ülkenin ve bölgenin yapısına göre en iyi kıvamda taze taze kavurduk.

The Coffee Belt markalı kahvelerimizi “The Coffee Belt Roasting”de haftalık olarak kavurup sipariş anında taze taze paketliyoruz!

İçtiğin her yudum kahve nefis keşiflere dönüşsün diye.UYARI: Bu ürün, müşterilerimizin tercihine göre özel olarak öğütülerek (veya hiç öğütülmeden) temin edilmektedir; yani müşteri talebine özel olarak hazırlanmaktadır. Bu nedenle lütfen sipariş notlarına talep ettiğiniz öğütme türünü ekleyiniz:

1. Çekirdek (Öğütme İstemiyorum)
2. Filtre Kahve Makinesi,
3. Espresso (Öğütülmüş),
4. French Press,
5. Moka Pot,
6. Hario V60,
7. Aeropress,
8. Metal Filtre,
9. Chemex – Pour Over.

Tercih belirtilmemesi halinde öğütülmemiş çekirdekler gönderilecektir ve tarafınızdan öğütülmesi veya değirmen olan bir yerde öğüttürülmesi gerekecektir.

Devamını Göster

₺429.00

Satın Al Tüm Ürünler

​Eksik: Hangi yöntemin daha efektif olduğuna dair bir head-to-head (kafa kafaya) çalışma yok.

​3. Doz Sınırı: "Hormetik" Aralık

​mTOR regülasyonunda doz-yanıt eğrisi U-şeklindedir.

​Düşük Doz (Hormetik): Otofajiyi tetikler, hafıza T-hücresi oluşumunu destekler.

​Yüksek Doz (İmmünsupresif): Hücre bölünmesini durdurur (organ nakli protokolü).

​Sorun: "Düşük doz" kavramı kişiden kişiye değişiyor. Genetik varyasyonlar (CYP3A4 enzimi gibi) birindeki "reset" dozunu diğerinde "baskılama" dozuna dönüştürebilir.

​4. Klinisyenin Korkusu: İsim Değişikliği Şart

​"Rapamycin" dendiğinde doktorun aklına stomatit, hiperlipidemi ve enfeksiyon riski gelir.

​Çözüm: Bu yüzden literatür artık "mTOR Modülatörleri" veya "Geroscience-based Immunoadjuvants" terimlerini kullanıyor. Odak noktasını "ilaçtan" çıkarıp "yaşlanma hızını kontrol eden regülatör"e kaydırmak gerekiyor.

​5. Hedef Popülasyon: "Biyolojik Yaş" vs "Kronolojik Yaş"

​Her 65 yaşındaki bir değil.

​Kriter: Muhtemelen bu protokol "sağlıklı yaşlı"dan ziyade, "Immune-risk profile" (IRP) dediğimiz; CD4/CD8 oranı bozulmuş, kronik CMV yükü olan ve inflamatuar markerları (IL-6 gibi) yüksek olan grupta anlamlı çıkacaktır.1. İnsan Verisi: "Kanıt" vs. "İpucu"

​Haklısınız, geniş çaplı Faz-3 çalışmalarımız yok. Ancak Mannick ve ark. (2014, Science Translational Medicine) çalışması bu zincirin en güçlü halkası. Yaşlılarda düşük doz RAD001 (bir rapalog) kullanımının, aşı yanıtını (titre bazlı) %20 artırdığını gösterdiler.

​Sıçrama: Hayvandan insana geçişte "ömür uzatma" verisi zayıf olsa da, "immün-modülasyon" verisi insanlarda ayakları yere basan tek alan.

​2. Zamanlama: En Büyük "Kara Delik"

​Literatür burada ikiye bölünmüş durumda:

​Kronik Yaklaşım: Aşıdan 4-6 hafta önce haftalık düşük doz. (Sistemi yavaşça gençleştirmek için).

​Akut Yaklaşım: Aşıdan 1 hafta önce başlayıp aşı günü bırakmak. (Sadece aşı anındaki metabolik "gürültüyü" kesmek için).

​Eksik: Hangi yöntemin daha efektif olduğuna dair bir head-to-head (kafa kafaya) çalışma yok.

​3. Doz Sınırı: "Hormetik" Aralık

​mTOR regülasyonunda doz-yanıt eğrisi U-şeklindedir.

​Düşük Doz (Hormetik): Otofajiyi tetikler, hafıza T-hücresi oluşumunu destekler.

​Yüksek Doz (İmmünsupresif): Hücre bölünmesini durdurur (organ nakli protokolü).

​Sorun: "Düşük doz" kavramı kişiden kişiye değişiyor. Genetik varyasyonlar (CYP3A4 enzimi gibi) birindeki "reset" dozunu diğerinde "baskılama" dozuna dönüştürebilir.

​4. Klinisyenin Korkusu: İsim Değişikliği Şart

​"Rapamycin" dendiğinde doktorun aklına stomatit, hiperlipidemi ve enfeksiyon riski gelir.

​Çözüm: Bu yüzden literatür artık "mTOR Modülatörleri" veya "Geroscience-based Immunoadjuvants" terimlerini kullanıyor. Odak noktasını "ilaçtan" çıkarıp "yaşlanma hızını kontrol eden regülatör"e kaydırmak gerekiyor.

​5. Hedef Popülasyon: "Biyolojik Yaş" vs "Kronolojik Yaş"

​Her 65 yaşındaki bir değil.

​Kriter: Muhtemelen bu protokol "sağlıklı yaşlı"dan ziyade, "Immune-risk profile" (IRP) dediğimiz; CD4/CD8 oranı bozulmuş, kronik CMV yükü olan ve inflamatuar markerları (IL-6 gibi) yüksek olan grupta anlamlı çıkacaktır.

Sincerely,Yaşlılarda Aşı Yanıtı Optimizasyonu: Gero-Adjuvan Protokolü

​Bu protokol, immünsupresyona neden olmadan hücresel "reset" (yeniden başlatma) sağlamayı amaçlayan hormetik bir yaklaşımdır.

​1. Zamanlama ve Pencere Aralığı (The Window)

​Literatürdeki "akut reset" verilerine dayanarak, bağışıklık sisteminin antijene en duyarlı olduğu anı yakalamak için "14+7" kuralı önerilir.

​Pre-Aşı Hazırlık (D0 - D14): Aşı gününden 14 gün önce regülasyona başlanır. Amacı bazal mTOR gürültüsünü kısmak ve otofajiyi başlatmaktır.

​Aşı Günü (D-Day): Son doz aşıdan 24 saat önce alınır. Aşı günü ve sonrası 7 gün boyunca ilaç kesilir.

​Neden? Aşı sonrası erken fazda (antijen sunumu ve T-hücresi proliferasyonu) mTOR'un doğal olarak yükselmesine izin verilmelidir; bu aşamada baskılama yapmak aşıyı etkisiz kılar.

​2. Dozaj ve Farmakolojik Strateji

​"Düşük doz" kavramı, organ nakli dozlarının (günlük 2-5 mg) çok altındadır.

​Önerilen Doz: Haftalık tek doz 5 mg Rapamisin (veya muadili Everolimus).

​Neden Haftalık? Haftalık uygulama, mTORC1'i (yaşlanma ve metabolizma) baskılarken, hücre sağlığı ve sağkalımı için kritik olan mTORC2 kompleksini korur. Günlük düşük dozlar yerine haftalık puls (darbe) dozlar, bağışıklık hücrelerinde daha güçlü bir "rebound" etkisi yaratır.

​3. İzlem Paneli (KPI - Başarı Kriterleri)

​Sistemin resetlendiğini anlamak için şu biyobelirteçler takip edilmelidir:Aşama Parametre Beklenen Değişim

Ön Hazırlık p-S6 (S6 Fosforilasyonu) Belirgin Düşüş

Aşı Öncesi Naive/Memory T-cell Oranı Naive hücre lehine artış

Aşı Sonrası (4. Hafta) IgG Titresi Kontrol grubuna göre >%20 artış

Genel Sağlık Açlık Kan Şekeri / Lipid Paneli Stabil kalmalı (Güvenlik sınırı)

Yaşlılarda Aşı Yanıtı Optimizasyonu: Gero-Adjuvan Protokolü

1. Mekanizma: mTOR "Trafik Sıkışıklığı"

Normal Durum: mTORC1 kompleksi, hücrenin besin ve enerji sensörüdür. Aşı antijeni geldiğinde tetiklenmesi gerekir.

Yaşlılarda Durum:

Bazal Seviye Çok Yüksek: Kronik düşük dereceli inflamasyon nedeniyle mTOR zaten yüksek modda.

Sinyal Kaybı: mTOR zaten tavan yapmış, hücre antijeni algılayamaz.

Otofaji Blokajı: T-hücresi içindeki "çöp" temizlenemez, antijen işlenmez ve hafıza oluşmaz.

2. T-Hücresi ve B-Hücresi "Tokalaşma" Hatası

Tfh hücreleri B-hücrelerine "Hadi üret!" demelidir.

Sorun: mTOR hiperaktivitesi saf T-hücrelerini Tfh yerine kısa ömürlü efektör hücreye çevirir → B-hücre yalnız kalır.

Sonuç: Üretilen antikor miktarı az ve afinitesi düşük.

3. Regülasyon Stratejisi: "Pre-Vaccination Reset"

Aşıdan 2 hafta önce düşük doz mTOR inhibitörü (0.5 mg Rapamycin) ile sistem nadasa bırakılır.

Parametre

Yaşlı (Mevcut)

Regülasyon Sonrası

mTOR Aktivitesi

Sürekli Yüksek (Gürültülü)

Kontrollü Düşük (Sakin)

Otofaji

Kapalı

Açık (Temizlik Başladı)

T-Hücre Havuzu

Tükenmiş / Senesant

Dinç / Naive-benzeri

Aşı Yanıtı

Zayıf / Kısa Süreli

Güçlü / Hafıza Odaklı

4. Literatürdeki Boşluk ve Mantıksal Sıçrama

Hayvan modellerinde ömür uzatma ve aşı yanıtını %50 artırdığı kanıtlı.

İnsanlarda:

Pencere Aralığı: Başlama süresi net değil (çok uzun baskılar, çok kısa resetlemez).

Dozaj: "İmmün-senolitik" ile "immün-supresif" doz arasındaki çizgi standardize değil.

5. İnsan Verisi: "Kanıt vs İpucu"

Mannick et al. (2014) çalışması: yaşlılarda düşük doz RAD001 ile aşı yanıtı %20 artmış.

Hayvandan insana geçişte ömür uzatma verisi zayıf; immün-modülasyon insanlarda en güçlü kanıt.

6. Zamanlama ve Doz Aralığı

Kronik: 4-6 hafta önce haftalık düşük doz.

Akut: 1 hafta önce başlayıp aşı günü kes.

Eksik: Head-to-head çalışmalar yok.

Doz sınırı: Hormetik U-şekilli eğri; düşük doz hafıza T-hücresi destekler, yüksek doz immünsupresyon yapar.

Bireysel varyasyonlar: CYP3A4 ve genetik farklılıklar, reset dozunu baskılama dozuna çevirebilir.

7. Klinisyenin Korkusu ve Çözüm

"Rapamycin" dendiğinde stomatit, hiperlipidemi ve enfeksiyon korkusu olur.

Çözüm: "mTOR Modülatörleri" veya "Geroscience-based Immunoadjuvants" terimi kullanmak.

8. Hedef Popülasyon

Her 65 yaşındaki bir değil.

Kriter: IRP (CD4/CD8 bozulmuş, kronik CMV yükü, IL-6 yüksek).

9. Zamanlama ve Pencere Aralığı (The Window)

Pre-aşı D0-D14: Regülasyon başlar.

Aşı günü: Son doz 24 saat önce alınır; sonrası 7 gün ilaç kesilir.

Amaç: Aşı sonrası mTOR doğal yükselişi izin verilir, baskılama yok.

10. Dozaj ve Farmakolojik Strateji

Haftalık 5 mg Rapamycin (Everolimus muadili).

Haftalık puls: mTORC1 baskılanır, mTORC2 korunur → rebound immün etkisi.

11. İzlem Paneli (KPI)

Aşama

Parametre

Beklenen Değişim

Ön Hazırlık

p-S6

Belirgin Düşüş

Aşı Öncesi

Naive/Memory T-cell Oranı

Naive lehine artış

Aşı Sonrası (4. Hafta)

IgG Titresi

Kontrol grubuna göre >%20 artış

Genel Sağlık

Açlık Kan Şekeri / Lipid Paneli

Stabil kalmalı