Retrovirüs Nedir? Retrovirüsler, Bilim İçin Neden Önemlidir?

Virüsler, soy viryonları (virüs parçacıkları) oluşturmak için konakçı hücresel mekanizmaları kullanarak genomları hücrelerin içinde çoğalan küçük varlıklardır (boyları genelde 20 ila 300 nanometre arasında değişir). Kendi başına bir virüs, canlı bir hücrenin dışında çoğalamaz.

Retrovirüsler ise, genetik materyal olarak RNA içeren ancak genomlarının çift sarmallı bir DNA kopyasını üreten bir virüs ailesidir. Bu ikili genetik sistem, virüsün hücreden hücreye paketlenmiş RNA olarak iletilmesine izin verirken, enfekte olmuş her hücrenin kromozomlarında bir DNA kopyası bırakır ve burada bir hücre neslinden diğerine iletilebilir. Özellikle omurgalılar arasında geniş bir yaygınlık gösteren retrovirüsler, genetik bilgiyi RNA'dan DNA'ya aktarma yeteneğini paylaşır. Ek olarak, tüm retrovirüs viryonları, dimerRNA olan iki özdeş viryon RNA molekülü içerir. Bir retrovirüsün DNA formu, provirüs, viral RNA formundan daha büyüktür.

Retrovirüs viryonları küreseldir, 80 ila 100 nm çapındadır ve karakteristik üç katmanlı bir yapıya sahiptir: En içte, üç viral enzimin (ters transkriptaz, integraz ve proteaz) birkaç molekülü ile yakından ilişkili olan genom-nükleoprotein kompleksi bulunur. Bu, sırayla, bir matris protein tabakası ile çevrilidir ve tamamı, glikoprotein peplomerlerinin (spike proteinlerinin) içinden çıktığı bir lipit zarf ile çevrelenmiştir.

Retroviral genom, viral genomlar arasında birkaç açıdan benzersizdir:

• Viryon içine iki kopya olarak yerleşen bir genoma sahiptir.
• mRNA işleme mekanizması tarafından sentezlenen ve işlenen tek viral RNA genomudur.
• Tek işlevi replikasyonu başlatmak olan belirli bir tRNA ile ilişkili tek genomdur.
• Enfeksiyonun başlamasından hemen sonra mRNA olarak hizmet etmeyen tek ssRNA genomudur.

Ayrıca 1970 yılında Howard Temin ve David Baltimore tarafından RNA'ya bağımlı viral DNA polimerazın veya ters transkriptazın (RT) tanımlanmasından önce genel olarak DNA'dan RNA'ya genetik bilgi akışının geri döndürülemez olduğu varsayılıyordu.

Retrovirüsler, karmaşık ve alışagelmedik bir replikasyon stratejisine sahip büyüleyici biyolojik ajanlardır ve şu anda moleküler biyologların alet çantasının önemli bir parçası olmayı başarmıştır.

Retrovirüslerin Yapısı

Retrovirüsler, tek sarmallı RNA genomlarına sahip zarflı virüslerdir. Retrovirüs replikasyonunun tanımlayıcı özellikleri, bir hedef hücrenin enfeksiyonundan hemen sonra viral RNA'nın ters transkripsiyonu ve DNA ürününün hücresel kromozomal DNA'ya entegrasyonudur. Replikasyondaki bu iki adım, sırasıyla virüs kodlu enzimler olan ters transkriptaz (RT) ve integraz (IN) tarafından katalize edilir. DNA provirüsü, entegre edildikten sonra, transkripsiyon ve translasyon için hücresel mekanizmalar kullanarak viral proteinlerin ve partiküllerin sentezini yöneterek replike olur. Kapsit düzeneği ya sitoplazmada ya da plazma zarında meydana gelir ve tomurcuklanma yoluyla yeni soy viryonları salınır.

Retrovirüslerin Biyolojideki Yeri

Retrovirüsler, yapı, bileşim ve replikatif özellikleri içeren ortak taksonomik paydalarla tanımlanan geniş ve çeşitli zarflı RNA virüsleri ailesini içerir. Virionların çapı 80-100 nanometredir ve dış lipid zarfları viral glikoproteinleri içerir. Viryon RNA'nın boyutu 7-12 kilobazdır ve lineer, tek sarmallı, segmentsiz ve pozitif polaritelidir. Ailenin ayırt edici özelliği, temel adımlar olarak virion RNA'nın lineer çift sarmallı DNA'ya ters transkripsiyonunu ve ardından bu DNA'nın hücre genomuna entegrasyonunu içeren replikatif stratejisidir.

Retrovirüsler genel olarak genomlarının organizasyonu ile ayırt edilebilen basit ve karmaşık iki kategoriye ayrılır. Tüm retrovirüsler, viryon proteinleri için bilgi içeren üç ana kodlama alanı içerir:

• matrisi, kapsidi ve nükleoprotein yapılarını oluşturan dahili virion proteinlerinin sentezini yöneten gag;
• ters transkriptaz ve integraz enzimleri için bilgileri içeren pol; ve
• viral zarf proteininin yüzey ve zar-ötesi bileşenlerinin türetildiği env.

Tüm retrovirüslerde bulunan ek, daha küçük, kodlama alanı, viryon proteazını kodlayan pro'dur. Basit retrovirüsler genellikle sadece bu temel bilgiyi taşırken, karmaşık retrovirüsler, başka viral olmayan proteinleri de kodlar.

Keşif ve Sınıflandırma

Keşfedilen ilk retrovirüs, tavuklarda tümöre neden olan bir kuş virüsüydü. 1911'de keşfedilen bu virüs, adını keşfeden Peyton Rous'tan almıştır ve Rous sarkom virüsü (RSV) olarak bilinir. Bu virüse ek olarak, birkaç başka RNA virüsünün hayvanlarda tümör, farelerde meme tümörleri ve lösemiler, kedilerde lösemiler ve sığırlarda lenfomalar ürettiği bulunmuştur. Bu RNA virüsleri tarafından tümör üretimi, hücre proliferasyonunu destekleyen normal konak mekanizmasını aşırı uyaran, onkogen olarak adlandırılan genlerinin sonucudur.

RSV'nin keşfinden bu yana, fareler, sıçanlar ve primatlar gibi diğer birçok hayvanda retrovirüsler bol miktarda keşfedildi. İlk insan retrovirüsü, insan T-lenfotropik virüsü (HTLV-1), 1977'de Robert Gallo tarafından keşfedildi. HTLV-1'den sadece birkaç yıl sonra HIV, edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) etiyolojik bir ajanı olarak keşfedildi.

Sınıflandırma ise büyük ölçüde iki grupta yapılabilir: "basit retrovirüsler" ve "karmaşık retrovirüsler". İlki Gag, Pol ve Env olarak adlandırılan üç poliproteini kodlarken, ikincisi üç poliproteine ek olarak altı yardımcı proteini kodlar.

Retrovirüsler, yalnızca modern virolojinin değil, aynı zamanda moleküler biyoloji ve moleküler onkolojinin ilerlemesinde de önemli bir rol oynamıştır. Ayrıca retrovirüsler, HIV'nin keşfinden bu yana tüm biyomedikal araştırmaların merkezinde yer almıştır.

İnsanda Retrovirüs

HTLV-1'in 1979'da keşfedilmesinden bu yana, HTLV-1 ile ilgili dört farklı retrovirüs insan kanserleri ile ilişkilendirilmiştir. 1983'te AIDS'e HIV'nin neden olduğu keşfi, retroviral yaşam döngüsü ve viral proteinlerin yapısı üzerine araştırmaların patlamasına yol açtı. Çağdaş retroviroloji, güvenli ve etkili bir koruyucu aşı ve gelişmiş antiviral tedaviler geliştirmeye yönelik acil ihtiyaç nedeniyle büyük ölçüde HIV'ye ayrılmıştır.

Viral kaplama proteinleri, viral enzimler (RT, RNase H, PR ve IN) ve viral çekirdek proteinler (MA, CA ve NR) ilaç keşif çabaları için kritik başlangıç noktaları sağlamıştır. Viral proteaz inhibitörleri, esas olarak yapı bazlı ilaç tasarımından türetilen ilaçların ilk örneklerini temsil eder.

Ayrıca genetik mühendisliği yöntemleri ile genetiği değiştirilen retrovirüsler gen terapisinde kullanılabiliyor, bu nedenle retrovirüsün kendini kopyalamasına izin veren tüm genleri çıkarmak ve ilgilendiğiniz belirli hücrenin eksik olduğu bir gen ile değiştirmek mümkündür. Ve böylece bir retrovirüsün bütünleşme yeteneğini kullanarak, normalde insanlara zarar verebilecek bir şeyi alabilir ve onları daha iyi hale getirmek için terapötik bir araç olarak kullanılabilecek bir şeye dönüştürebilirsiniz.