İnsan Koronavirüsü NL63 Enfeksiyonu Nedir? Diğer Koronavirüslere Göre Daha Ağır Hastalığa Neden Olur mu?

HCoV-NL63 zarflı, pozitif polariteli, tek sarmallı, segmentsiz RNA virüsüdür. Yapısal proteinlerin sabitlendiği, lipit yapılı, çift katmanlı zarf, virüsü konak hücre dışındayken korur. NL63 koronavirüsü, genellikle küçük çocukları, yaşlıları ve immün yetmezliği olan hastaları daha çok etkilemektedir. İnsan haricinde yarasa ve misk kedilerini de enfekte edebilmektedir.

2003 yılındaki SARS pandemisine kadar sadece iki tane koronavirüsün (OC43 ve 229E) insanları enfekte ettiği bilinmekteydi. SARS pandemisinden 1 yıl sonra ise, 2004 yılında, HCoV-NL63 isimli yeni bir koronavirüs, Hollanda'da şiddetli alt solunum yolu enfeksiyonu geçiren 7 aylık bir bebekten izole edildi. HCoV-NL63, yakın kuzeni 229E gibi bir Alphacoronavirus'tür ve Setracovirus isimli alt aileye mensuptur.

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Protein Yapısı

HCoV-NL63'ün yapısında üç çeşit protein bulunur: yapısal olmayan, yapısal ve yardımcı proteinler.

• M (Membran/Zar) Proteini: Virüsün yuvarlak şeklini oluşturan yapısal proteindir. Genomda en çok bulunan proteindir. Viral replikasyon için gereklidir. Tomurcuklanma, zarf oluşumu gibi olaylarda rol üstlenir. Öte yandan M proteininin NL63'ü diğer koronavirüslerden ayıran bir özelliği ise, konak hücreye girişte S ile beraber M proteininin de kullanılıyor olmasıdır. M proteini, diğer üç yapısal proteinlerle protein-protein etkileşimi kurarak NL63 vironlarının birleşmesini organize eder.
• E (Zarf) Proteinleri: Küçük yapısal proteinlerdir. Lipit tabakasına gömülü halde bulunur. Virüsün oluşumu, virüs içi dolaşım, tomurcuklanma gibi olaylarda kullanılır.
• S (Spike/Yüzey/Başak/Mızrak) Proteinleri: Elektron mikroskobundan bakıldığında sivri uç veya taç (Lat: Corona) görüntüsü veren glikoproteinlerdir. Bu sivri uçların her biri ortalama 20 nm uzunluğundadır ve Spike proteinlerinin trimerlerinden oluşur. Ortalama olarak bir koronavirüste 74 civarı bu trimer çıkıntılarından vardır. Spike proteinleri konak hücrelerdeki reseptörlere bağlanarak virüsü konak hücreye sokarlar ve böylece virüs hücreyi enfekte eder. Proteinin S1 bölgesi viral bağlanmanın ilk aşamalarında konak hücre yüzeyindeki reseptör molekülleri ile olan etkileşimden sorumludur. S2 bölgesi virüs ile konak hücre arasındaki membran füzyonunu gerçekleştirir ve viral genomun hücreye girmesini sağlar.
• N (Nükleokapsid) Proteinleri: Viral kapsid içerisinde yer alır. Ribonükleoprotein yapıları oluşturmak için ipe dizilmiş boncuk gibi RNA'ya bağlanır. 4 yapısal protein içerisinde en çok gen ekspresyonuna uğrayan proteindir.

Genetik

Tüm koronavirüsler gibi NL63 de viral genoma sahiptir. Bu genom RNA virüsleri içindeki bilinen en büyük genomlardandır. Koronavirüsler 26-30 kilobaz arasında değişen uzunlukta genomlara sahiptirler, NL63 ise tam olarak 27.553 adet baza sahiptir. Genomun üçte ikisini "açık okuma çerçeveleri" olarak bilinen ORF 1a ve ORF 1b oluşturur. Bu ORF'ler RNA replikasyonu için gerekli enzimleri içeren poliproteinleri sentezler. pp1a ve pp1b isimli bu poliproteinler, viral replikaz transkriptaz kopmleksini oluşturmaları için 16 yapısal olmayan proteine dönüştürülür. Diğer ORF'ler ise yapısal proteinlerini kodlar. ORF4, E proteinlerini; ORF2, S proteinlerini; ORF9, N proteinlerini; ORF5 ise M proteinlerini kodlar. Bunun dışında kalan ORF'ler yardımcı proteinleri kodlar. Özetle NL63, (5’)ORF1a-ORF1b-S-ORF3-EMN-polyT(3’) genom sırasına sahiptir.

FEMS Microbiology Reviews

Genel olarak tüm koronavirüslerde G ve C nükleotidlerine karşı negatif bir önyargı bulunmaktadır. Ancak urasil (%39), adenin (%27), guanin (%20) ve sitozin (%14) oranları HCoV-NL63'ü bu ön yargı oranının en yüksek olduğu koronavirüs yapmaktadır.^[24]

Evrim, Taksonomi ve Filogenetik

İnsanları enfekte eden yedi koronavirüs arasında NL63'e en yakın benzerliği HCoV-229E gösterir (%65) - ki ikisi de insanları enfekte eden tek alfakoronavirüslerdir. Tüm koronavirüsler içinde ise en yüksek benzerliği (%97) Bat-Cov/BtKYNL63-9a isimli NL63 ile ilişkili bir virüs gösterir.^[21]

NL63 ve 229E benzer bir evrimsel geçişe ve akrabalığa sahiptir. İki virüsün ortak atalarında ayrılma süresi tahminen 1000 yıl öncesine aittir.^[4] HCoV-NL63'ün Triaenops afer türü yarasalardaki daha atasal NL63 benzeri bir virüs ile Hipposideros türü yarasalardaki 229E benzeri bir virüsün rekombinasyonu olabileceği düşülmektedir.

Biyolojik kökenine ilişkin de kesin bir şey söylenememektedir. Tıpkı diğer alfakoronavirüslerdeki gibi yarasaların ana rezervuar olduğu düşünülmektedir. Ara konağı ise henüz keşfedilememiştir. Virüs muhtemelen Perimyotis subflavus cinsi yarasalardan kaynaklanmıştır.

Bulaş Yolları

HCoV-NL63 solunum yolu enfeksiyonudur ve solunum yolaklarından bulaşır. Hasta kişilerle yakın temasta öksürme, hapşırma, derin nefes verme gibi olaylarda damlacık veya aerosol yoluyla virüs sağlıklı kişiye bulaşabilir. Ayrıca virüs cansız yüzeylerde (yüzeyden yüzeye değişmekle birlikte) ortalama 3 saat enfektif kalabilmektedir. Bu yüzeylerden (fomit) de virüs vücuda alınabilmektedir.

Enfeksiyon Mekanizması

Koronavirüslerin etkili enfeksiyon oluşturabilmeleri için sadece Spike proteinlerine ihtiyaçları olduğu kabul edilir. Ancak HCoV-NL63'ün hücresel reseptörlere bağlanmasında Membran proteininin de önemli rolü bulunmaktadır.

Membran proteini, viral girişten önceki konak hücre ve reseptörleriyle etkileşimlerinden sorumludur. Etkili enfeksiyon için en az spike proteini kadar önemli bir işlev üstlenir ve heparan sülfat polisakkaritine bağlanır.^[26]

Spike proteini ise tıpkı Sars-CoV-1/2 gibi ACE-2 (anjiyotensin dönüştürücü enzim) reseptörüne bağlanır ve genetik materyal konak hücreye yerleştirilir.^{[5], [12], [23]}

Komorbidite

Virüs, %50'yi geçen oranlarda diğer viral kaynaklı solunum yolu hastalıklarıyla ko-enfeksiyon oluşturur. Diğer İnsan Koronavirüsleri, Parainfluenza, Influenza A, İnsan Metapnömovirüsü ve Respiratuar Sinsityal Virüs ile NL63'ün ko-enfeksiyonu çok yaygındır. Genellikle hastaneye yatırılması gereken hastalarda ko-enfeksiyon bulunur ve bu immün sisteme ek yük bindirir.

İlginç olan ise ko-enfeksiyon geçiren hastalardaki NL63'ün viral yükü, tekil enfeksiyon geçiren hastalara nazaran daha azdır. Bunun nedeni kesin olarak bilinmemekle birlikte birtakım hipotezler geliştirilmiştir. Bunlardan biri şöyledir: Eğer ilk kapılan enfeksiyon NL63 ise, ikincil enfeksiyonların oluşması için bağışıklık sistemini zayıflatarak ortam sağlıyor olabilir. Bu da ikincil enfeksiyon semptom gösterdiğinde NL63’ün bir miktar kontrol altına alınmış olabileceğine işaret eder.

Ko-enfeksiyon sıklığı, genetik açıdan da önemlidir. Yayılma ve enfekte etme hızı yüksek olan virüslerin ortak enfeksiyonu rekombinant genoma sahip virüslerin ortaya çıkması olasılığını arttırır. HCoV-NL63’ün evrimine de bakıldığında atasal virüslerin rekombine olmuş genomlara sahip olduğu görülmektedir.^[6]

Belirti ve Semptomlar

NL63 enfeksiyonuna sahip hastaların yaklaşık %50'si diğer solunum yolu virüsleriyle beraber enfeksiyon geçirmektedir. Bu da virüse özgü belirtilerin aydınlatılmasını zorlaştırmaktadır. İkincil enfeksiyon geçirmeyen NL63 enfeksiyonu taşıyan hastalarda yapılan araştırmalar, belirtileri daha sağlıklı bir şekilde ortaya koymuştur. Buna bağlı olarak, NL63 enfeksiyonunda görülebilecek belirtiler şunlardır:

• Ateş (>38^o)
• Öksürük
• Rinit
• Boğaz Ağrısı
• Ses Kısıklığı
• Bronşit
• Bronşiolit
• Pnömoni
• Krup

Özellikle yüksek krup sıklığı, HCoV-NL63 enfeksiyonlarının bir özelliğidir.^[11] Semptomlar genellikle hafif-orta dereceli olarak kendini gösterir ve nadiren ciddi boyutlara ulaşır.

Teşhis Yöntemleri

Kan testleriyle doğrudan virüsün veya virüse özgül antikorların saptanması kullanılabilir ancak en sık kullanılan yöntem burun boşluğu ve boğazdan nazofaringeal sürüntü yöntemiyle alınan örnekler üzerinde rt-PCR testi yapılmasıdır. Bu yöntem virüsün RNA'sının saptanması için en bilindik ve en etkili yöntemdir.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Pek çok viral enfeksiyonda olduğu gibi doğrudan ve etkili bir tedavisi yoktur. Grip benzeri hastalıklar gibi kişinin kendine yapacağı tedaviler hastalığı tedavi edebilir. Kullandığınız ateş düşürücü-ağrı kesicileri almak semptomları rahatlatır. Nadiren ciddi boyutlara ulaşan hastalara da hastanelerde semptomatik tedavi uygulanmaktadır. İntravenöz immünoglobulin tedavi yöntemi de %100 etkili bir yöntem olmasa da orta-ciddi boyutlara ulaşmış enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılabilir.^[22] Nadiren de olsa solunum yetmezliğine dönüşen enfeksiyonlarda solunum desteğine başlanır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

HCoV-NL63 keşfedildikten sonra başlayan araştırmalar virüsün Hollanda'ya özgü olmadığını ortaya koydu. Günümüzde ise orta kuşakta yer alan ılıman iklime sahip ülkelerde mevsimsel soğuk algınlığı vakalarından sorumlu tutulmaktadır. Bununla birlikte ilk raporlar Çin için ilkbahar ve sonbahar, Tayvan ve Hong Kong için yazın daha baskın olduğu yönünde istisnalar bildiriyordu. Tropikal iklime sahip bölgelerde ise virüse yılın her döneminde rastlanabilmektedir.

Önlem Yöntemleri

Genellikle mevsimsel enfeksiyonlara yol açtığı için mevsimsel grip için alınan önlemler yeterlidir. Elleri sık sık yıkamak, suya ve sabuna ulaşımın olmadığı durumlarda alkol bazlı dezenfektanlar kullanmak, elleri ağız, burun ve gözlere temas ettirmemek, hasta insanlarla sosyal mesafeyi korumak vb. HCoV-NL63 enfeksiyonu için herhangi bir önleyici aşı bulunmamaktadır.

Diğer Başlıklar

Kawasaki ve Gastroenterit ile İlişkisi

Kawasaki hastalığı çocuklardaki edinsel kalp-damar hastalığının en yaygın sebebidir. HCoV-NL63'ün kullandığı ACE2'nin kalp ve arterlerde bulunması ve bazı hastaların Kawasaki ve NL63'ü birlikte geçirmesi bu iki sendrom arasında bir bağ olduğu düşüncesine yol açmıştır. Ancak yapılan çalışmalar, Kawasaki ile HCoV-NL63 arasında organik bir bağ olmadığına işaret etmektedir.

ACE2 reseptörü bağırsaklarda da bulunur, kana karışıp bağırsaklara kadar ulaşan HCoV-NL63 vironları reseptörlere tutunarak bağırsak hücrelerini de etkileyebilir, ki enfeksiyonu geçiren bazı kişilerin bağırsaklarında rastlanmıştır ve gastroenterit ile ilişkilidir. HCoV-NL63'ün gastroenteritteki rolü sık rastlanan komorbidite hali nedeniyle belirsizdir.

Pek çok klinik araştırmacı nadiren de olsa ciddi boyutlara ulaşabildiği için, SARS benzeri bir virüs olmamasına rağmen ACE2'yi kullanması ve belirsiz gastroenterit sebebiyle HCoV-NL63 ve yakın kuzenlerinin daha fazla araştırılması gerektiğini düşünülmektedir.