Parkinson Hastalığı: Tanısı, Tedavisi ve Ayrıntılı Patofizyolojisi

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Parkinson hastalığı, hareketi etkileyen ilerleyici bir sinir sistemi bozukluğudur. Semptomlar yavaş yavaş başlar, bazen tek elde neredeyse hiç fark edilmeyen bir titreme ile başlar. Titreme yaygındır, ancak bozukluk aynı zamanda genellikle sertliğe veya hareketin yavaşlamasına neden olur.

Parkinson hastalığının erken evrelerinde, yüz çok az belirti gösterebilir veya hiç göstermeyebilir. Yürürken kollar sallanmayabilir. Konuşma yumuşayabilir veya gevelenebilir. Parkinson hastalığı semptomları ve genel durum zamanla gittikçe kötüleşir.

Parkinson hastalığı tedavi edilemese de, ilaçlar semptomları önemli ölçüde iyileştirebilir. Bazen doktor beynin belirli bölgelerini düzenlemek ve semptomları iyileştirmek için ameliyat önerebilir.

Santral Sinir Sisteminde Gerçekleşen Nöropatoloji

Parkinson hastalığının karakteristik özellikleri, substantia nigra isimli beyin bölgesinin belirli alanlarındaki nöron kaybını ve yaygın hücre içi protein (alfa-sinüklein) birikimini içerir. Substantia nigra'daki pigmentli dopaminerjik nöronların kaybı ve nöronlarda α-sinüklein birikimi Parkinson hastalığına özgü olmasa da, bu iki ana nöropatoloji, birlikte gözlemlendiklerinde idiyopatik Parkinson hastalığının kesin teşhisine özgüdür.

Beynin büyük makroskopik atrofisi (küçülmesi), Parkinson hastalığının bir özelliği değildir. Bunun yerine nöronal dejenerasyon, belirli beyin bölgelerindeki spesifik nöron tiplerinde meydana gelir.

Hastalıkta Erken Evre

Dopaminerjik nöronların kaybı, diğer orta beyin dopaminerjik nöronların göreceli olarak korunmasıyla ventrolateral substantia nigra ile sınırlıdır, ancak son aşama hastalığı ile daha yaygın hale gelir. Hastalığın erken döneminde bile bu dopaminerjik nöronların aşırı düzeyde kaybı, bu bölgedeki dejenerasyonun motor semptomların başlangıcından önce başladığını düşündürmektedir - ki bu, son zamanlarda yapılan birkaç klinikopatolojik çalışma ile desteklenmektedir.

Gerekli olan diğer nöropatoloji, birkaç farklı beyin bölgesinde belirli nöronların sitoplazmasında anormal α-sinüklein birikimidir. Büyük ölçüde kümelenmiş α-sinükleinden oluşan Lewy cisimcikleri, bir asırdan fazla bir süre önce tanımlanan ilk mikroskobik cisimlerdir. Rafine edilmiş histopatolojik yöntemlerin geliştirilmesinin ardından, daha geniş bir α-sinüklein agregatları yelpazesi tanımlanmıştır. Lewy patolojisi başlangıçta kolinerjik ve monoaminerjik beyin sapı nöronlarında ve koku alma sistemindeki nöronlarda ortaya çıkar, ancak aynı zamanda hastalık ilerlemesi olan limbik ve neokortikal beyin bölgelerinde de bulunur. Alzheimer patolojisi olan hastalarda, esas olarak limbik beyin bölgelerinde yoğunlaşan farklı bir α-sinüklein patolojisi modeli vardır.

α-Sinüklein Proteostazı (Protein Homeostazisi)

Büyük ölçüde a-sinükleinden oluşan intranöronal protein kümeleri, Parkinson hastalığı olan tüm hastalarda bulunur. Parkinson hastalığının kalıtsal formlarına neden olan α-sinükleini kodlayan gen olan SNCA'nın nokta mutasyonları ve çoğalmalarının varlığı, α-sinükleinin Parkinson hastalığında anahtar bir oyuncu olduğu fikrini güçlü bir şekilde desteklemektedir.

Benzer şekilde, genom boyunca yapılan taramalar (İng: "genome wide association studies" veya kısaca GWAS), sporadik Parkinson hastalığı riskini değiştiren ve a-sinükleinin artan ekspresyon seviyeleri ile ilişkili olan SNCA lokusuyla ilişkili tek nükleotitli bir polimorfizmi ortaya çıkarmıştır. İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerden ve Parkinson hastalığı olan hastalardan alınan post-mortem (ölüm sonrası) frontal korteks örneklerinden türetilen insan nöronlarında yapılan bir çalışma, SNCA'nın kodlama yapmayan bir distal güçlendirici öğesindeki Parkinson hastalığı ile ilişkili bir risk varyantının, artmış α-sinüklein ifadesi ile eşleştirildiği fikrini desteklemektedir.

140 amino asitlik α-sinüklein proteininin normal nöronal işlevi tam olarak anlaşılmamıştır; ancak sitozolde, muhtemelen mitokondri ve çekirdekte de meydana gelir ve yüksek ihtimalle sinaptik vezikül dinamiklerinde, mitokondriyal işlevde, hücre içi trafikte rol oynar ve potansiyel bir düzenleyicidir. α-sinüklein, çözünür α-sinüklein monomerlerinin başlangıçta oligomerleri oluşturduğu, daha sonra aşamalı olarak birleşerek küçük protofibriller ve nihayetinde büyük ve çözünmeyen α-sinüklein fibrilleri (yani Lewy patolojisini oluşturan agregatlar) oluşturduğu patolojik bir süreç sırasında nörotoksik özellikler kazanır. Alfa-sinüklein birikiminin ve agregasyonunun altında yatan tetikleyiciler çok yönlü olabilir; örneğin:

1. Proteinin göreceli olarak aşırı üretimi,
2. Yanlış katlanma ve oligomerizasyon olasılığını artıran mutasyonların varlığı,
3. Doğal bozunma ile moleküler yollarda bozukluklar,
4. Yaşlanan beyindeki proteolitik savunma mekanizmalarında ilerleyen, yaşa bağlı düşüş, α-sinüklein birikiminde önemli bir rol oynayabilir.

Springer

Alfa-Sinüklein Ayrışması (Degradasyonu)

Alfa-sinükleinin hücre içi homeostazı, ubikitin-proteazom sisteminin ve lizozomal otofaji sisteminin (LAS) hareketleriyle korunur. Nöronlarda hücre içi α-sinüklein proteolizinde ubikuitin-proteazom sisteminin ve LAS'ın göreceli önemi tartışılmaktadır ve LAS, oligomerik toplulukları temizlemek için ubikitin-proteazom sisteminden daha önemli görünmektedir. LAS ile ilgili olarak, hem şaperon aracılı otofaji hem de makrootofajinin a-sinüklein bozunmasına aracılık ettiği ileri sürülmektedir.

Şaperon aracılı otofaji, belirli proteinleri lizozomlara hedefleyen spesifik şaperonları içerirken, makrootofaji, perinükleer lizozomlara yönelik otofagozomların oluşumunu gerektirir. Her iki sistemin de engellenmesi, a-sinüklein seviyelerinin artmasına yol açar ve sistemler arasında bazı telafi edici karışma kanıtı mevcuttur. Ubiquitin proteazom sisteminin ve LAS'ın bir parçası olmayan ek proteazlar, hücre dışı boşlukta a-sinükleini de parçalayabilir.

Birkaç kanıt, bu degredasyon sistemlerinin bozulmasının a-sinüklein birikimine katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Parkinson hastalığı için en büyük risk faktörü olan artan yaş, normal yaşlanma sırasında nigral dopaminerjik nöronlarda artmış α-sinüklein seviyelerinin gözlemleriyle tutarlı olan, azalmış LAS ve ubikitin-proteazom sistemi fonksiyonları ile ilişkilidir. Makrootofajinin farmakolojik uyarımı, deneysel modellerde hücre içi α-sinüklein düzeylerini azaltır. Hastaların substantia nigrasında ve Parkinson hastalığının deneysel modellerinde, lizozomal enzim seviyeleri, özellikle α-sinüklein inklüzyonları içeren nöronlarda azalır, şaperon aracılı otofajinin belirteçleri azalır ve otofagozomlar birikir. Ek gözlemler, değiştirilmiş proteostazın α-sinükleinin nöronal birikimini derinden etkilediği fikrini desteklemektedir.

Nature

Nature

Mitokondriyal Fonksiyon Bozukluğu

Birkaç çalışma dizisi, mitokondriyal disfonksiyonun Parkinson hastalığının patogenezinde anahtar bir unsur olduğunu gösterdi. Ortaya çıkan bir resim, α-sinüklein kümelenmesi ve mitokondriyal disfonksiyonun birbirini şiddetlendirdiği bir kısır döngüden biridir ve bu, bu hücresel değişikliklerin neden Parkinson hastalığında dejenere nöronlarda birlikte gözlendiğini açıklayabilir.

Mitokondri, hücrelerde oksidatif fosforilasyon aracılı enerji üretiminden sorumlu organeldir ve oksidatif fosforliasyon (Yani oksijen kullanılarak enerji eldesi) için gerekli Elektron Taşıma Sistemleri içerirler. Elektron taşıma zincirinin bir bileşiği olan mitokondriyal kompleks I'in aktivitesi, Parkinson hastalığı olan hastalardan izole edilen birkaç dokuda azalır. Bir mitokondriyal ana transkripsiyonel düzenleyici olan peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör-γ (PPARy) ko-aktivatör 1α (PGC1α), hedef genler genellikle Parkinson hastalığında yetersiz ifade edilir.

Düşük α-sinüklein seviyelerinin normal olarak mitokondride mevcut olduğu, ancak mitokondri içinde protein birikiminin mitokondriyal kompleks I eksikliklerine ve oksidatif strese yol açtığı öne sürülmüştür. PGC1α'nın aktivasyonu, in vitro olarak azalmış $\alpha$ -sinüklein oligomerizasyonu ve daha az toksisite ile sonuçlanırken, genetik "knock-out" ile indüklenen PGC1a eksikliği, $\alpha$ -sinüklein oligomerlerine karşı savunmasızlığı arttırır. Tersine, alfa-sinüklein oligomerlerine maruz kalma, hücresel PGC1α72 seviyelerini azaltır.

Hayvan modellerinde, mitokondriyal işlevi bozan çeşitli toksinlerin enjeksiyonu, Parkinson hastalığı nöropatolojisinin özelliklerini kopyalar. Mitokondriyal DNA ekspresyonu için gerekli olan mitokondriyal transkripsiyon faktörü A, MitoPark fareleri olarak adlandırılan farelerin dopaminerjik nöronlarında seçici olarak tükendiğinde - substantia nigradaki dopaminerjik nöronlardaki mitokondri, yetişkinlikte nöronal dejenerasyona yol açan hatalı bir elektron taşıma zinciri geliştirdiği görülmüştür.

Bir En1 alleline sahip olmayan yetişkin fareler, mitokondriyal kompleks proteinleri NADH ubikinon oksidoredüktaz 75 kDa alt biriminin (NDUFS1) ve NDUFS3'ün nükleer translasyonunu arttıran engebeli 1'i kodlayan - otofajinin bozulmaları gibi Parkinson hastalığı nöropatolojisinin birkaç önemli özelliğini kopyalar. retrograd aksonal dejenerasyonu takiben nöroinflamasyon ve progresif nigral dopaminerjik nöron ölümü. Daha da önemlisi, potansiyel olarak enerji eksikliğinden kaynaklanan aksonal dejenerasyon, Parkinson hastalığında yukarı yönde ve erken nörodejeneratif bir olay olabilir. İnsan beyni görüntüleme çalışmaları, Parkinson hastalığı olan kişilerde, teşhis konulmadan birkaç yıl önce bile striatumda değişiklikler olduğunu göstermiştir ve son ölüm sonrası çalışmalar, nigrostriatal akson terminallerinin işlevsiz olduğunu veya substantia nigra'daki nöronal hücre gövdeleri ölmeden birkaç yıl önce dejenere olduğunu göstermektedir.

Mitokondriyal Fonksiyon Bozukluğunun Sonucu: Oksidatif Stres

Mitokondriyal disfonksiyonun bir sonucu olarak oksidatif stresin Parkinson hastalığı olan hastaların beyin dokusunda arttığına dair kanıtlar ikna edicidir, ancak nöronların ölümü sırasında erken mi yoksa geç mi ortaya çıktığı tartışmalıdır. Erken başlangıçlı otozomal resesif Parkinson hastalığına neden olan varsayılan bir antioksidanı kodlayan DJ1'deki (PARK7 olarak da bilinir) mutasyonlar, artmış hücresel oksidatif stres ile ilişkilidir. Farelerde Dj1'i devre dışı bırakmak, stresli nigral dopaminerjik nöronlarda artmış protein oksidasyonuna neden olur.

Arstechnica

Nigral dopaminerjik nöronların, çeşitli nedenlerle metabolik ve oksidatif strese özellikle duyarlı oldukları öne sürülmüştür. Bunlar arasında 3 tane fikir mevcuttur.

1. Özellikle uzun (4,5 metreye kadar), miyelinsiz aksonlara ve çok sayıda sinapslara (nigral dopaminerjik nöron başına 1–2.4 milyon olduğu tahmin edilmektedir) sahiptirler ve bu da sürdürülmesi için büyük enerji gerektirir.
2. Parkinson hastalığında nispeten dirençli olan komşu ventral tegmental alandaki dopaminerjik nöronların aksine, enerji pahasına sitozolik kalsiyum salınımlarını ve kalsiyum ekstrüzyonunu içeren otonom kalp atışı aktivitesi sergilerler.
3. Sitozolik dopamin ve metabolitlerinin artan seviyeleri toksik oksidatif strese neden olabilir. Son olarak, mitokondriyal disfonksiyon ve artmış oksidatif stres lizozomların tükenmesine ve LAS'ın fonksiyonel bozulmasına yol açabilir. Ayrıca Parkinson hastalığında birkaç varsayılan patogenetik yolun yakından bağlantılı olduğunu gösterir.

Motor Sinirlerdeki Patofizyoloji

Bazal gangliyonlar, eylemlerin ve hedefe yönelik davranışların kontrolünde önemli işlevleri olan birkaç paralel, ancak anatomik olarak ayrılmış talamo-kortiko-bazal gangliyon devrelerinin bir parçasıdır. Bu devreler anatomik olarak, kortikal girdinin nispeten az sayıda subkortikal çıktı nöronuna ve kortekse geri dönerek "filtre benzeri" bir işlevi düşündüren güçlü bir yakınsaması ile karakterize edilir.

Fonksiyonel olarak benzer, ancak topografik olarak farklı bir organizasyona sahip dört devre, talamus ve bazal gangliyonların karşılık gelen frontal kortikal alanlarını ve alt bölgelerini birbirine bağlayarak limbik, prefrontal asosyatif, okülomotor ve motor fonksiyonları desteklediği tespit edilmiştir. Parkinsonizm, striatumun motor bölgesinde azalmış bir dopaminerjik aktarımdan kaynaklanır ve doğrudan ve dolaylı yollar üzerinde zıt etkilere neden olur ve bu da talamokortikal projeksiyonların artmış GABA-erjik inhibisyonuyla sonuçlanır. Bu ateşleme hızı modeli, 1990'ların başında Parkinson hastalığı için stereotaktik cerrahinin rönesansı için bir mantık sağladı, çünkü akinezi artık bir işlev kaybı semptomu olarak değil, daha çok bazal gangliyonun artan inhibitör çıktı aktivitesinin fizyolojik sonucu olarak kabul edildi.

Gerçekte, globus pallidus internus veya subtalamik çekirdeğin lezyonlanmasının, hayvanlarda ve insanlarda bradikinezinin hafifletilmesinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bunun yanında model, "Hyperdirect pathway" gibi motor kortikal alanlar ve subtalamik çekirdekler arasında ekstra bağlantılar kuran monosinaptik bağlantıların; subtalamik çekirdekteki girdileri, bazal gangliyonlardan bir gecikme ile aldığı fikri ile düzeltildi.

Hiperdirekt yolak, dolaylı yol aktivitesini ve dolayısıyla bazal gangliyonun "kırılma" işlevini güçlendirerek erken tepkileri önlemede bir role sahip olabilir ve böylece kortikal seviyede en uygun tepkinin seçilmesi için daha fazla zaman bırakabilir. Ayrıca, son zamanlarda yapılan hayvan çalışmaları, hiperdirekt yolun antidromik aktivasyonunun, subtalamik çekirdek DBS'nin güçlü anti-akinetik etkisini tetikleyebileceğini ve bu ikinci bazal gangliya girdisinin fonksiyonel öneminin altını çizdiğini ileri sürmüştür. Bununla birlikte, ateşleme oranındaki değişiklikler, hiperkinetik veya hipokinetik hareket bozukluklarının patofizyolojisini tam olarak açıklayamaz.

Agora Bilim Pazarı

Sıradışı Beyinlerden Öğrenebileceklerimiz (Eric R. Kandel)

1929 Viyana doğumlu Eric R. Kandel dokuz yaşındayken ailesiyle birlikte Nazi Almanya’sından kaçarak ABD’ye yerleşti. Tarih ve psikiyatri eğitimi aldı. Şu anda çalışmalarını sinirbilim, psikiyatri, moleküler biyofizik, fizyoloji ve biyokimya alanlarında sürdürüyor. Kolombiya Üniversitesi Sinirbilim Bölümü’nde öğretim üyesi, Howard Hughes Tıp Enstitüsü’nde kıdemli araştırmacı, Kavli Enstitüsü’nde yönetici olarak görev yapıyor. Öğrenme ve hafıza konularındaki çalışmalarından ötürü 2000 yılında fizyoloji-tıp alanında Nobel Ödülü’ne layık görüldü. Los Angeles Times Kitap Ödülü alan Belleğin Peşinde: Yeni Bir Zihin Biliminin Doğuşu (Türkçesi: Mehmet Doğan, İstanbul, Boğaziçi Üniversitesi Yayınları, 2016); Avusturya’nın en önemli edebiyat ödülü Bruno Kreisky Edebiyat Ödülü’nü kazanan The Age of Insight: The Quest to Understand the Unconscious in Art, Mind and Brain, from Vienna 1900 to Present ve New York soyut sanat ekolü üzerine kaleme aldığı Reductionism in Art and Brain Science: Bridging the Two Cultures kitaplarının yazarıdır. Aynı zamanda sinirbilim alanında temel ders kitabı olarak okutulan Principles of Neural Science’ın yazarlarındandır.

Bu kampanya, Kolektif Kitap tarafından Evrim Ağacı okurlarına sunulan fırsatlardan birisidir.

Devamını Göster

₺180.00

Satın Al Tüm Ürünler

• Dış Sitelerde Paylaş

Giderek artan kanıtlar, hareket bozukluklarının, elektroensefalogram güç yoğunluğu ve spektral koherans ile indekslenen belirli frekans bantlarında anormal sinir senkronizasyonu ve kortiko-subkortikal eşleşme gibi bilgi işlemedeki daha karmaşık değişikliklerle karakterize olduğunu göstermektedir. Parkinsonian off-state, bradikinezi ve sertliğin klinik iyileşmesine paralel olarak dopaminerjik ilaç veya DBS ile baskılanan, bazal gangliyondan yerel alan potansiyel kayıtlarında artmış beta-bant aktivitesi (~ 20Hz) ile karakterize edilir. Aksine, hiperkinezi - Parkinson hastalığında L-DOPA'nın neden olduğu diskinezi gibi aynı yapılarda (4-12 Hz) artmış teta bandı aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir.

Yüksek frekanslı DBS, her iki aktiviteyi de bastırır ve bu nedenle, altta yatan bozukluktan bağımsız olarak, anormal şekilde senkronize edilmiş bazal gangliyon aktivitesi için bir "filtre" görevi görebilir. Ek olarak, serebellar aktivitedeki değişiklikler ve bazal gangliya ile serebellum arasındaki etkileşim Parkinson hastalığında titreme patofizyolojisi için önemli olabilir ve denge ve yürüme bozuklukları muhtemelen orta beyin lokomotor bölgesine (İng.: pedunculopontine) projeksiyonlar yoluyla anormal bazal gangliyon çıktısını içerir. Bu genişletilmiş motor ağının daha iyi anlaşılması, Parkinson hastalığında DBS için spesifik semptom profillerini hedefleyen alternatif hedeflerin tanımlanmasına yardımcı olabilir.

Belirti ve Bulgular

Parkinson hastalığının belirti ve semptomları herkes için farklı olabilir. Erken belirtiler hafif olabilir, hatta fark edilmeyebilir. Semptomlar genellikle vücudun bir tarafında başlar, semptomlar her iki tarafı da etkilemeye başladıktan sonra bile genellikle ilk başladığı tarafta daha ciddi kalır.

Parkinson belirtileri ve semptomları şunları içerebilir:

• Titreme: Titreme genellikle bir uzuvda, çoğunlukla ellerde ve parmaklarda başlar. Başparmak ve işaret parmak, "hap yuvarlama" titremesi olarak bilinen ileri geri hareketlerle istemsizce ovulabilir. El dinlenme durumuna geçtiğinde titreyebilir.
• Yavaşlamış hareket (Bradikinezi): Parkinson hastalığı zamanla hareketleri yavaşlatarak basit görevleri zorlaştırabilir ve zaman alıcı hale getirebilir. Yürürken hastanın adımları kısalabilir. Sandalyeden kalkmak zor laşabilir. Yürümeye çalışırken hasta ayaklarını sürükleyebilir.
• Sert kaslar: Vücudun herhangi bir yerinde kas sertliği oluşabilir. Sert kaslar ağrılı olabilir ve hareket kabiliyetini sınırlayabilir.
• Bozulmuş duruş ve denge: Parkinson hastalığının bir sonucu olarak duruş eğri olabilir veya denge problemleri ortaya çıkabilir.
• Otonom hareketlerin kaybı: Yürürken kolları sallamak, göz kırpmak hatta gülümsemek de dahil olmak üzere bilinçsiz hareketler yapma becerisi azalmış olabilir.
• Konuşma değişiklikleri: Hasta konuşmadan önce yavaşça ya da tam tersi hızlıca konuşabilir, geveleyebilir veya tereddüt edebilir. Konuşması normal çekimlerden ziyade tekdüze olabilir.
• Yazma değişiklikleri: Yazmak zor olabilir ve yazı küçük görünebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Parkinson hastalığında beyindeki bazı sinir hücreleri (nöronlar) yavaş yavaş parçalanır veya ölür. Semptomların çoğu, beyninizde dopamin adı verilen kimyasal bir haberci üreten nöron kaybından kaynaklanmaktadır. Dopamin seviyeleri düştüğünde, anormal beyin aktivitesine neden olarak hareket bozukluğuna ve Parkinson hastalığının diğer semptomlarına yol açar.

Parkinson hastalığının nedeni bilinmemektedir, ancak aşağıdakiler de dahil olmak üzere birkaç faktör rol oynamaktadır:

• Genler: Araştırmacılar, Parkinson hastalığına neden olabilecek belirli genetik mutasyonlar belirlediler. Ancak mutasyonların sıklığı bunlar, Parkinson hastalığından etkilenen birçok aile üyesinin olduğu nadir durumlar dışında oldukça düşüktür. Bununla birlikte, bazı gen varyasyonlarının Parkinson hastalığı riskini artırdığı, ancak bu genetik belirteçlerin her biri için nispeten küçük bir Parkinson hastalığı riski taşıdığı görülmektedir.
• Çevresel tetikleyiciler: Belirli toksinlere veya çevresel faktörlere maruz kalma, sonraki Parkinson hastalığı riskini artırabilir, ancak risk nispeten küçüktür.

Risk Faktörleri

Parkinson hastalığı için risk faktörleri şunları içerir:

• Yaş: Genç yetişkinler nadiren Parkinson hastalığını yaşarlar. Normalde orta ya da geç yaşlarda başlar ve artan yaşla birlikte risk artar. İnsanlar genellikle hastalığı 60 yaş civarında geliştirir.
• Kalıtım: Parkinson hastalığına sahip yakın bir akrabaya sahip olmak, hastalığa yakalanma olasılığını artırır. Ancak, ailede Parkinson hastalığı olan çok sayıda akraba yoksa risk epey küçüktür.
• Cinsiyet: Erkeklerin Parkinson hastalığına yakalanma olasılığı kadınlardan daha yüksektir.
• Toksinlere maruz kalma: Herbisitlere ve böcek ilaçlarına sürekli maruz kalma, Parkinson hastalığı riskini biraz artırabilir.

Teşhis Yöntemleri

Görüntüleme Yöntemleri

Parkinson hastalığı olan hastalarda striatal dopamin tükenmesinin 18F etiketli l-DOPA ve PET kullanılarak görselleştirilmesi, 1980'lerin başında moleküler nörogörüntülemede bir dönüm noktasıydı. O zamandan beri, nörogörüntüleme alanında, Parkinson hastalığıyla giderek daha alakalı hale gelen yenilikçi ilerlemeler görüldü. Örneğin, 123I ioflupane tek foton emisyonlu CT, (SPECT) (DaTscan (GE Healthcare) olarak da bilinir) klinik rutin kullanım için onaylanmıştır ve Parkinson hastalığı ile presinaptik nigrostriatal terminal disfonksiyonu ile ilişkili olmayan klinik mimikleri (Hastalık ile aynı belirtilerin ortaya çıkmasına sebep olan klinik fizyolojik durumlar) ayırt etmek için kullanılabilir.

Yapısal MRI semptomatik parkinsonizmi tanımlamaya yardımcı olur ve çeşitli MRI teknikleri, atipik parkinsonizmde bazal ganglionlarda ve infratentoryal yapılarda spesifik değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Difüzyon ağırlıklı görüntüleme, volümetrik görüntüleme, otomatik subkortikal hacim segmentasyonu ve multimodal görüntüleme dahil olmak üzere gelişmiş MRI teknikleri ve işlem sonrası prosedürler, diğer dejeneratif parkinsonizm türlerine karşı Parkinson hastalığının tanısal doğruluğunu artırmak için araştırılmaktadır. Noradrenerjik izleyiciler kullanılarak PET veya SPECT ile değerlendirilen miyokardiyal sempatik denervasyon, Parkinson hastalığında yaygındır, ancak atipik parkinsonizm veya diğer Parkinson hastalığı taklitleri olan hastalarda görülmez.

Nature

Serebrospinal Sıvı ve Kan Testleri

Birkaç çalışma, çeşitli proteinlerin farklı seviyelerini, en belirgin olarak, Parkinson hastalığı olan hastaların beyin omurilik sıvısındaki (BOS) kontrollere kıyasla farklı α-sinüklein türlerinin seviyelerini değerlendirilmiş olsa da, CSF (Serebrospinal Sıvı Testi) testlerinin duyarlılıkları ve özgüllükleri optimalin altındadır ve şu anda klinik olarak hiçbir anlamlı veri yoktur; bu nedenle Parkinson hastalığı için CSF tabanlı tanı testleri kullanmak anlamlı değildir. Bu aynı zamanda kan biyobelirteçleri için de geçerlidir, ancak apolipoprotein A1'in daha düşük plazma seviyelerinin daha şiddetli motor semptomları ile korelasyonları dahil olmak üzere farklı serum veya plazma parametrelerinin hastalık ilerlemesi ile ilişkileri tanımlanmıştır.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Parkinson hastalığı iyileştirilemez, ancak ilaçlar semptomların kontrolüne yardımcı olabilir. Bazı daha ileri vakalarda ameliyat önerilebilir.

Doktor ayrıca yaşam tarzı değişiklikleri, özellikle devam eden aerobik egzersiz önerebilir. Bazı durumlarda denge ve esnemeye odaklanan fizik tedavi de önemlidir. Bir konuşma dili patoloğu konuşma problemlerini iyileştirmeye yardımcı olabilir.

İlaç Tedavileri

İlaçlar yürüme, hareket ve titreme ile ilgili sorunları yönetmeye yardımcı olabilir. Bu ilaçlar dopamin yerine geçer veya dopamin seviyesini artırır.

Parkinson hastalığı olan insanlar düşük beyin dopamin konsantrasyonlarına sahiptir. Ancak kan-beyin bariyerini geçemediği için dopamin doğrudan verilemez.

Parkinson hastalığı tedavisine başladıktan sonra belirtilerde önemli bir iyileşme olabilir. Ancak zamanla, ilaçların faydaları sıklıkla azalır veya daha az tutarlı hale gelir.

Doktorun yazabileceği ilaçlar şunları içerir:

• Karbidopa-levodopa: En etkili Parkinson hastalığı ilacı olan Levodopa, beyne geçen ve dopamine dönüştürülen doğal bir kimyasaldır. Levodopa, levodopayı beyin dışındaki dopamine erken dönüşümden koruyan karbidopa (Lodosyn) ile birleştirilir. Bu, bulantı gibi yan etkileri önler veya azaltır. Yan etkiler mide bulantısı veya baş dönmesi (ortostatik hipotansiyon) içerebilir. Yıllar sonra, hastalık ilerledikçe, levodopadan elde edilen fayda daha az stabil hale gelebilir ve azalma ("yıpranma") eğilimi gösterebilir. Ayrıca, hasta daha yüksek dozlarda levodopa aldıktan sonra istemsiz hareketler (diskinezi) yaşayabilir. Doktor, bu etkileri kontrol etmek için dozu azaltabilir veya doz sürelerini ayarlayabilir.
• Solunan karbidopa-levodopa: Inbrija, inhale formda karbidopa-levodopa sağlayan yeni bir marka ilaçtır. Ağızdan alınan ilaçlar gün içinde aniden çalışmayı bıraktığında ortaya çıkan semptomları kontrol etmeye yardımcı olabilir.
• Karbidopa-levodopa infüzyonu: Duopa, karbidopa ve levodopadan oluşan markalı bir ilaçtır. Bununla birlikte, ilaç jel formunda doğrudan ince bağırsağa ileten bir beslenme tüpünden verilir. Duopa, hala karbidopa-levodopaya yanıt veren, ancak yanıtlarında çok fazla dalgalanma olan, daha ileri Parkinson hastaları içindir. Duopa sürekli olarak infüze edildiğinden, iki ilacın kandaki seviyeleri sabit kalır. Tüpün yerleştirilmesi küçük bir cerrahi işlem gerektirir. Tüpün bulunması ile ilişkili riskler arasında tüpün düşmesi veya infüzyon bölgesindeki enfeksiyonlar yer alır.
• Dopamin agonistleri: Levodopanın aksine, dopamin agonistleri dopamine dönüşmez. Bunun yerine beyindeki dopamin etkilerini taklit ederler. Semptomların tedavisinde levodopa kadar etkili değildirler. Bununla birlikte, daha uzun süre dayanırlar ve levodopanın dalgalanma gösteren (on and off) etkilerini bastırmak için levodopa ile birlikte kullanılabilirler. Dopamin agonistleri arasında pramipeksol (Mirapex), ropinirol (Requip) ve rotigotin (Neupro, bir yama olarak verilir) bulunur. Apomorfin (Apokyn), hızlı rahatlama için kullanılan kısa etkili enjekte edilebilir bir dopamin agonistidir. Dopamin agonistlerinin bazı yan etkileri karbidopa-levodopanın yan etkilerine benzer. Ancak halüsinasyonlar, uykululuk ve aşırı cinsellik, kumar ve yemek yeme gibi ağır belirtileri de içerebilirler.
• MAO-B inhibitörleri: Bu ilaçlar arasında selegilin (Zelapar), rasagilin (Azilect) ve safinamid (Xadago) bulunur. Beyin enzimi Monoamin Oksidaz B'yi (MAO B) inhibe ederek beyin dopamininin parçalanmasını önlemeye yardımcı olurlar. Bu enzim beyin dopaminini metabolize eder. Levodopa ile birlikte verilen selegilin, yıpranmayı önlemeye yardımcı olabilir. MAO B inhibitörlerinin yan etkileri baş ağrısı, mide bulantısı veya uykusuzluğu içerebilir. Karbidopa-levodopaya eklendiğinde, bu ilaçlar halüsinasyon riskini artırır. Bu ilaçlar, potansiyel olarak ciddi ancak nadir reaksiyonlar nedeniyle çoğu antidepresanla veya belirli narkotiklerle birlikte kullanılmaz.
• Katekol O-metiltransferaz (COMT) inhibitörleri: Entacapone (Comtan) ve opikapon (Ongentys), bu sınıftaki başlıca ilaçlardır. Bu ilaç, dopamini parçalayan bir enzimi bloke ederek levodopa tedavisinin etkisini biraz uzatır. İstemsiz hareketler (diskinezi) riskinde artış gibi yan etkileri, esas olarak artmış bir levodopa etkisinden kaynaklanır. Diğer yan etkiler arasında ishal, mide bulantısı veya kusma bulunur. Tolcapone (Tasmar), ciddi karaciğer hasarı ve karaciğer yetmezliği riski nedeniyle nadiren reçete edilen başka bir COMT inhibitörüdür.
• Antikolinerjikler: Bu ilaçlar, Parkinson hastalığına bağlı titremeyi kontrol etmeye yardımcı olmak için uzun yıllar kullanıldı. Benztropin (Cogentin) veya trihexyphenidyl dahil olmak üzere çeşitli antikolinerjik ilaçlar mevcuttur. Bununla birlikte, mütevazı miktardaki faydaları genellikle bozulmuş hafıza, kafa karışıklığı, halüsinasyonlar, kabızlık, ağız kuruluğu ve idrara çıkma bozukluğu gibi yan etkilerle birlikte gelir.
• Amantadin: Doktorlar, hafif, erken evre Parkinson hastalığının semptomlarını kısa vadeli olarak hafifletmek için tek başına amantadin reçete edebilir. Karbidopa-levodopanın neden olduğu istemsiz hareketleri (diskinezi) kontrol etmek için Parkinson hastalığının sonraki aşamalarında karbidopa-levodopa tedavisi ile de verilebilir. Yan etkiler arasında deride mor bir beneklenme, ayak bileğinde şişme veya halüsinasyonlar yer alabilir.

Cerrahi Girişimler ve Prosedürler

Derin beyin uyarımı: Derin beyin stimülasyonunda (DBS), cerrahlar elektrotları beynin belirli bir bölümüne yerleştirir. Elektrotlar, göğsün köprücük kemiğinin yakınında implante edilmiş, beyne elektrik sinyalleri gönderen ve Parkinson hastalığı semptomlarını azaltabilen bir jeneratöre bağlanır.

Doktor, durumu tedavi etmek için gereken ayarları değiştirebilir. Ameliyat; enfeksiyonlar, felçler veya beyin kanaması gibi riskler içerir. Bazı kişiler DBS sistemiyle ilgili sorunlar yaşar veya stimülasyon nedeniyle komplikasyonlar yaşar, bu nedenle doktorun sistemin bazı kısımlarını ayarlaması veya değiştirmesi gerekebilir.

Derin beyin stimülasyonu, genellikle, stabil olmayan ilaç (levodopa) yanıtları olan, ilerlemiş Parkinson hastalığı olan kişilere sunulur. DBS, ilaç dalgalanmalarını stabilize edebilir, istemsiz hareketleri (diskinezi) azaltabilir veya durdurabilir, titremeyi azaltabilir, sertliği azaltabilir ve hareketin yavaşlamasını iyileştirebilir.

DBS, levodopaya karşı düzensiz ve dalgalı tepkileri kontrol etmede veya ilaç ayarlamalarıyla iyileşmeyen diskineziyi kontrol etmede etkilidir.

Bununla birlikte, DBS, titreme dışında levodopa tedavisine yanıt vermeyen problemler için yararlı değildir. Titremeler levodopaya çok duyarlı olmasa bile DBS tarafından kontrol edilebilir.

DBS, Parkinson semptomları için sürekli fayda sağlasa da, Parkinson hastalığının ilerlemesini engellemez. DBS tedavisinin yüzme için gerekli hareketleri etkilediğine dair nadir raporlar olduğundan, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), yüzmeden önce doktora danışılmasını ve su güvenliği önlemleri alınmasını önerir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Parkinson hastalığına genellikle tedavi edilebilen şu ek sorunlar eşlik eder:

• Düşünme zorlukları: Bilişsel problemler (demans) ve düşünme güçlükleri yaşanabilir. Bunlar genellikle Parkinson hastalığının sonraki aşamalarında ortaya çıkar. Bu tür bilişsel sorunlar, ilaçlara çok duyarlı değildir.
• Depresyon ve duygusal değişiklikler: Bazen çok erken aşamalarda depresyon yaşanabilir. Depresyon tedavisi almak, Parkinson hastalığının diğer zorluklarıyla başa çıkmayı kolaylaştırabilir. Ayrıca korku, endişe veya motivasyon kaybı gibi başka duygusal değişiklikler de yaşanabilir. Doktorlar bu semptomları tedavi etmek için ilaç verebilir.
• Yutma sorunları: Hastalık ilerledikçe yutma güçlüğü çekilebilir. Yavaşlayan yutkunmaya bağlı olarak tükürük ağızda birikerek salya akmasına neden olabilir.
• Çiğneme ve yeme sorunları: Geç dönem Parkinson hastalığı, ağızdaki kasları etkileyerek çiğnemeyi zorlaştırır. Bu boğulmaya ve yetersiz beslenmeye yol açabilir.
• Uyku sorunları ve uyku bozuklukları: Parkinson hastalığı olan kişilerde genellikle gece boyunca sık sık uyanma, erken kalkma veya gün içinde uykuya dalma gibi uyku sorunları olur. İnsanlar ayrıca, rüyalarını canlandırmayı içeren hızlı göz hareketi uyku davranış bozukluğu yaşayabilir. İlaçlar uyku problemlerinde yardımcı olabilir.
• Mesane sorunları: Parkinson hastalığı, idrarı kontrol edememe veya idrara çıkmada güçlük gibi mesane sorunlarına neden olabilir.
• Kabızlık: Parkinson hastalığı olan birçok insan, esas olarak sindirim sisteminin yavaşlaması nedeniyle kabızlık geliştirir.

Bunlara ek olarak şu sorunlar da meydana gelebilir:

• Kan basıncı değişir: Kan basıncındaki ani düşüş (ortostatik hipotansiyon) nedeniyle ayağa kalkıldığında baş dönmesi veya sersemlik hissedilebilir.
• Koku bozukluğu: Koku duyusuyla ilgili sorunlar yaşanabilir. Bazı kokuları veya kokular arasındaki farkı belirlemekte güçlük çekilebilir.
• Yorgunluk: Parkinson hastalığı olan birçok kişi, özellikle günün ilerleyen saatlerinde enerji kaybeder ve yorgunluk yaşar.
• Ağrı: Parkinson hastalığı olan bazı kişiler, vücutlarının belirli bölgelerinde veya tüm vücutlarında ağrı hissedebilirler.
• Cinsel işlev bozukluğu: Parkinson hastalığı olan bazı kişiler, cinsel istek veya performansta bir düşüş olduğunu fark eder.

Önlem Yöntemleri

Parkinson hastalığının nedeni bilinmediğinden, hastalığı önlemenin kanıtlanmış yolları da bir sır olarak kalmıştır.

Bazı araştırmalar, düzenli aerobik egzersizin Parkinson hastalığı riskini azaltabileceğini göstermiştir.

Diğer bazı araştırmalar, kahve, çay ve kolada bulunan kafeini tüketenlerin, içmeyenlere göre Parkinson hastalığına daha az yakalandığını göstermiştir. Yeşil çay, aynı zamanda Parkinson hastalığına yakalanma riskinin azalmasıyla da ilgilidir. Bununla birlikte, kafeinin gerçekten Parkinson hastalığına yakalanmaya karşı koruyup korumadığı veya başka bir şekilde ilişkili olup olmadığı hala bilinmemektedir. Şu anda henüz Parkinson'dan korunmak için kafeinli içecek içmeyi önerecek kadar yeterli kanıt yok.

Tarama Yöntemleri

Parkinson hastalığında nöronal disfonksiyonun, tanımlayıcı motor özellikler ortaya çıkmadan çok önce başladığına inanılıyor. Risk altındaki bireyleri veya prodromal hastalık aşamalarını tanımlama girişimindeki mevcut araştırma çabaları, epidemiyolojik çalışmalarda Parkinson hastalığının daha sonraki teşhisi ile ilişkilendirilen risk faktörlerine ve biyobelirteçlere odaklanmıştır. Kol salınımının azalması, yürüme düzeninde değişiklikler, sertlik, titreme veya ince motor becerilerdeki değişiklikler gibi ince motor anormallikler (hafif Parkinson belirtileri), ilişkili oldukları yaşlı nüfusun; yani Parkinson hastalığına dair riski olan veya diğer belirtilerinden birini gösteren kısmının % 40 kadarında bulunabilir.

Ek olarak, birkaç çalışma, bireylerde nihai tanıdan önemli bir süre önce ince motor anormalliklerinin tespit edilebileceğini ve bu erken motor özellikleri tanımlamak için daha hassas dijital araçların test edildiğini göstermiştir. Motor dışı semptomlar, Parkinson hastalığı olan kişilerde klasik motor semptomların başlangıcını önceden gösteriyor gibi görünmektedir. İdiyopatik hızlı göz hareketi (REM) - özellikle uyku davranış bozukluğu (RBD); Parkinson hastalığı veya diğer α-sinükleinopatilerin gelişimi için yüksek risk taşır. Büyük RBD kohortlarında yapılan son prospektif çalışmalar; Parkinson hastalığına dönüşüm oranlarını, Parkinson hastalığı ile ilişkili demans veya idiyopatik RBD'li bireylerden oluşan çoklu sistem küçük kohortu, hiposminin varlığı Parkinson hastalığına veya Parkinson hastalığıyla ilişkili demansa dönüşüm için bir öngörü sağladı.

Prodromal Parkinson hastalığını hedefleyen, gelecekteki 'nöropreventif' denemeler için örnek boyutlarının hesaplanmasında bariz etkileri olan, 5 yıl içinde yapılmış çalışmaların oranı >% 60'dır. Uluslararası Parkinson ve Hareket Bozukluğu Derneği (MDS), çok sayıda risk ve prodromal belirteçlerin etkileri hakkında epidemiyolojik verilere dayanan prodromal Parkinson hastalığı için araştırma tanı kriterleri yayınladı. Öngörüsel geçerlilikleri ve bu nedenle, 'hastalık önleme' denemeleri için popülasyonların seçilmesindeki faydaları hala ileriye dönük testleri beklemektedir, ancak popülasyon temelli bir çalışma bu etkiye ilk kanıtı sağlamıştır.