Non-Apoptotik Hücre Ölümü Mekanizmaları: Nekroz Nedir? Hücreleri Öldüren Patolojik Süreçler Nelerdir?

Ölüm ile ilgili yazımızda detaylıca anlattığımız gibi, canlılığın temel niteliklerinden biri olarak organizmalar bir noktada ölürler. Yani hücre ölümü, çoğalma ve farklılaşma gibi, hücrenin temel yaşam süreçlerinden biridir. Hücre ölümü, hem embriyonik gelişimde hem de zararlı hücrelerden kurtulma konusunda büyük rol oynar ve vücut homeostazını korumamızı sağladığı için son derece önemlidir.

Cell and Bioscience dergisinde yayınlanan bir makalede araştırmacılar, çok sayıda hücre ölümü mekanizması olsa da, bunların dört temel kümenin elemanları olduğunu ileri sürmüştür: Bunlardan ikisi fizyolojik (apoptoz ve yaşlı hücre ölümü), ikisi de patolojik (nekroz ve stres kaynaklı hücre ölümü) mekanizmalarıdır. Daha genel olaraksa bunları 2 sınıfa ayırmak mümkündür:

1. Nekroz (veya Nekrosis)
2. Apoptoz (veya Apoptosis)

Bu yazıda, apoptoz dışındaki mekanizmalardan söz edeceğiz. Apoptoz hakkında daha fazla bilgiyi buradaki yazımızdan alabilirsiniz.

Apoptotik Olmayan (Kontrolsüz) Hücre Ölümü Türleri

Nekroz

Nekroz, dokularda ve dokuları oluşturan hücrelerde meydana gelen, "istenmeyen" hücre ölümüdür. Apoptozun aksine, nekroz genlerde programlanmış bir ölüm şekli değildir. Çoğu zaman nekroza yanıklar, yaralanma, enfeksiyon, kanser, enfarktüs, zehirlenme gibi çeşitli fiziksel, kimyasal etkenler, bozukluklar ve hastalıklar neden olur. Tıpkı bir canlının ağır bir darbe alması, ciddi şekilde hastalanması veya çeşitli kimyasallara maruz kalması durumunda ölmesi gibi, nekroz durumunda da benzer sebeplerle hücreler ölmektedir.

Nekrozda hasar gören hücrenin kromatini (genetik materyali) erir, hücre şişip yırtılarak içeriği ortama dökülür ve komşu hücreler de etkilenir. Aslında zaten canlının bir bütün olarak ölmesi, genellikle bünyesindeki hücrelerin zincirleme şekilde ölmesiyle, canlının bütünlüğünü koruyamamasından kaynaklanır.

Yaşlı hücre ölümü ve apoptozun aksine, bu süreçte hücre ölümünün ardından "çöpçü" hücrelere ihtiyaç duyulmaz. Ancak ölü hücreler parçalara ayrılırken, sitoplazmalarının dışarı akmasıyla salgılanacak bileşikleri yutmak için sonradan gönderilebilirler. Nekroz esnasında hücre çekirdeği geri dönülmez değişimler geçirebilir:

1. Karyolizis: hücrenin hasar görmesiyle DNA'nın ve dolayısıyla kromatinlerin yok olması.
2. Piknoz: Çekirdeğin büzülüp kromatinin yoğunlaşması.
3. Karyoreksiz: Çekirdeğin parçalanarak tamamen dağılması.

Bilim insanları, yakın zamana kadar nekroz sürecinin kontrol edilemediğini, yalnızca kendiliğinden gerçekleşen bir süreç olduğunu düşünüyorlardı; ancak daha sonra, bu süreci farmakolojik kısıtlama veya genetik manipülasyon yöntemleriyle kontrol edebileceklerini keşfettiler. Yeni keşfedilen bu sürece, hem apoptoz hem nekroz sürecine benzemesinden dolayı nekroptoz adını verdiler. Nekroptoz, kontrol edilebilen nekroz hücre ölümünü temsil eder.

Nekrozun Nedenleri Nelerdir?

İskemi

Dokulara kan gidememesi sonucu, oksijen ve glikoz ihtiyacı karşılanmayan hücreler ölürler. İskemi, genelde kan damarları rahatsızlıklarına neden olur ve bundan etkilenen dokularda işlev bozukluğu görülür. Ağır iskemide pıhtılaşma nekroz süreci görülür. Bu süreçte nekroza uğrayan doku bir süre korunur. Sitoplazma proteinlerinin yapısı bozulur ve proteinleri parçalayan enzimlerin büyük bölümü fonksiyonlarını kaybettikleri için ölen hücreler bir süre pıhtılaşmış gibi kalırlar.

Enfeksiyon

Virüs veya bakteri gibi patojenler hücre içinde çoğaldığı zaman, komşu hücreleri de enfekte etmemek için nekroz gerçekleşir. Vücutta hasar gören bölgeler, önceden normal dokuların bazı yapısal özelliklerini korudukları için pıhtılaşma nekrozu yoluyla ölmeye başlar.

Toksinler ve Zehirler

Kahverengi münzevi örümcek gibi bazı örümcek türleri, örümcek ısırığının olduğu bölgede nekroza yol açma potansiyeline sahip. Yüksek doz paracetamol da hepatohücresel nekroza yol açabilir. SLT2 ve Toxin A gibi bakteriyel toksinler de buna neden olabilir.

Termal Hasar

Çok soğuk havalara uzun süre maruz kalmak, dokularda (burun, parmak uçları ve ayak parmaklarında) buz kristallerinin oluşmasına yol açar, bu da hücresel hasara ve nekroza neden olur.

Yaşlı Hücre Ölümü

Apoptoz sürecinde artık "kullanışlı olmayan" hücreler ölse de, yenilenme yeteneğini kaybeden ama uzun yaşam süresine sahip hücreler apoptozla elenmezler; çünkü bu hücreler, aslında "kullanışlı" veya organizmaya gerekli hücrelerdir. Konakçı organizma, bu tür hücrelerin olabildiğince uzun yaşamalarını ve işlev görmelerini istediğinden, aşağıda açıklayacağımız patolojik hücre ölümleri dışında yalnızca fizyolojik etkiler nedeniyle ölebilir.

Apoptotik hücreler gibi, yaşlı hücre ölümü geçiren hücreler de konakçı organizmaya zarar vermemek için "çöpçü hücreler" tarafından yok edilir. Diğer taraftan, vücut yüzeyinde (örneğin deride) veya bir boşluk yakınında (örneğin bağırsak yolunda) bulunan apoptotik veya yaşlanmış hücreler, diğer hücrelerin kendilerini yok etmelerine gerek kalmadan doğrudan vücuttan atılırlar.

San Francisco'daki Kaliforniya Üniversitesi'nden araştırmacılar, yakın zamanda bağışıklık hücrelerinin nasıl doğal yollarla yaşlı hücreleri elediğini keşfetmişlerdi. Bu bulguyu fareler üzerinde yaptıkları deneyler sonucunda keşfeden bilim insanlarının, kronik hastalıkları tedavi konusunda yeni bir yaklaşıma yol açtıklarını söyleyebiliriz: Organizmadaki yaşlı hücreleri, iNKT (İng: "invariant Natural Killer T") adlı hücreler elemektedir. Ancak bu hücrelerin aktifliği, biz yaşlandıkça ve kronik hastalık faktörleri arttıkça, giderek azalmaktadır. Araştırmacılar, yaptıkları deneyler sonucunda, bu hücrelerin aktifliğini kaybetmemesi için lipid antijenlerinin kullanılabileceğini keşfettiler. Üniversitenin profesörlerinden Mallar Bhattacharya, bu keşfin yaşlanma ve fibroz tedavisi konusunda ümit vaat ettiğine inandığını söylüyor.

Stres Kaynaklı Hücre Ölümü

Bazen hücre etki altındayken, özellikle bu etki kendisinden geliyorsa (hücresel stres), hücrenin ani ölümüne neden olacak kadar güçlü olmayabilir; fakat buna rağmen, hücrenin içsel "intihar mekanizmasını" aktifleştirebilir. Bu olaya, "stres kaynaklı hücre ölümü" denir.

Örneğin, DNA'da zararlı bir mutasyonun olduğunu varsayalım. Ortalama bir hücrenin yaşam döngüsü, G1 dönemi (hücre büyümesi), S dönemi (DNA replikasyonu), G2 dönemi (protein sentezi) ve Mitoz dönemi (bölünerek çoğalma) şeklindedir. DNA'da mutasyonun olduğunu "fark eden" hücre, ya G1 ya da S döneminde çoğalmasını durdurarak, önce DNA'yı onarmaya çalışır. Ancak, bazen onarılmaz hasarlar da meydana gelebilir. Böyle durumlarda hücre, kendini öldürme mekanizmasını aktifleştirerek, mutasyonun diğer hücrelere yayılmasını engeller.

Bazen kan hücreleri, bakteri veya virüsler tarafından enfekte edildiğinde de aynı mekanizma devreye girer. Bu süreci apoptoz sürecinden ayıran özellikleri, kullanışlı hücrelerde gerçekleşmesi ve apoptozun aksine, patolojik bir olay olmasıdır. Bunun dışında, "kullanışlı" hücreler öldüğünden, yine apoptozun aksine, bu tip hücre ölümünün ardından hücre yenilenmesi, yara iyileşmesi gibi süreçler görülür.

Sonuç

Görülebileceği gibi hücreler, çok farklı nedenlerle ve mekanizmalarla ölebilmektedir. Bu ölüm yolaklarının ve mekanizmaların sırlarını çözmek, sadece ölümü yenerek yaşam süresini uzatmak açısından değil, aynı zamanda yaşamın nasıl çalıştığını anlamak açısından da büyük öneme sahiptir. Bugüne kadar bu alanda çok şeyler öğrenilmiş olsa da henüz gidilmesi gereken çok yol olduğu açıktır.