Kistik Fibrozis

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Kistik Fibrozis, Kafkas halklarında (Avrupa, Batı Asya, Hindistan'ın bir kısmı ve Kuzey Afrika halklarının tamamını tanımlamakta kullanılan bir kavram) sık görülen ve yaşamı tehdit eden genetik bir hastalıktır. Hastalığı basitçe açıklamak gerekirse, vücudumuzda yer alan klor kanallarının görevini yapamaması nedeniyle kalın ve sert bir mukus (biraz mide bulandırıcı da olsa tam açıklaması sümüktür) tabakası oluşması durumudur.

Kistik fibrozisten sorumlu olan CFTR geni, epitel boyunca Cl- (klor) iyonlarını ileten bir iyon kanalı proteinini kodlar. Bu kanal vücudun farklı bölümlerinde salgılanan sıvılardaki tuz ve su oranının düzenlenmesinde görev alır. Bu düzenleme yapılamadığı durumda çeşitli belirtiler karşımıza çıkar. Bir örnek vermek gerekirse vücutta CFTR proteini ile en çok karşılaştığımız yerlerden biri olan ter bezi kanalında, CFTR proteini kanal içindeki sıvıdan Cl- iyonlarının emilimini ve klor emildiği için beraberinde sodyum emilimini de sağlar. Eğer klor emilemez ise sodyum da emilemez ve ter içinde birikirler. İşte bu durum bizim tanı koymamız için çok değerlidir. Çünkü ter içindeki tuz miktarını ölçer isek kişinin kistik fibrozis hastası olduğunun tanısını koyabiliriz. Ayrıca havayolları ve diğer mukus üretiminin olduğu yerlerde aşağıdaki resimdeki gibi klor iyonları epitel hücresinden lümendeki mukus içine salgılanırken mukus içinden sodyum iyonları emilir ve sodyum ile beraber bir miktar su da emilir. Bu sayede mukusun akışkanlığı ve vücudun su dengesi sağlanmış olur.

Evrimsel açıdan bakıldığında, bir hipoteze göre kistik fibrozis heterozigot bireylerde tüberküloz sıklığının düşük olduğu saptanmıştır. Gerçekten, kistik fibrozis hastalarındaki düşük arilsülfataz aktivitesi, Mycobacterium tuberculosis arilsülfataz aktivitesine sahip olmadığından ve sülfatı kendisi metabolize edemediğinden, bu bakterinin çoğalmasını inhibe edebilir. Bu yüzden de doğal seçilim sürecinde elenmemiş ve günümüze kadar genini korumuş olabilir.

Robbins Pathology

Belirti ve Semptomlar

Kistik fibrozis belirtileri aslında yukarıdaki resimde özetlenmiştir fakat biz bu resimdeki semptomları derinlemesine inceleyeceğiz. Ter bezlerindeki klor iyonlarının ve beraberinde sodyum iyonlarından zaten bahsetmiştik.

Robbins Pathology 10. Edition

Şimdi diğer belirtilere bakış atalım:

Sinüzit

Kistik fibroziste klor kanallarının defektli olduğunu ve bu defekt dolayısıyla mukus üretiminde de çeşitli problemler yaşandığını belirtmiştik. Daha önce de belirttiğimiz gibi mukusun akışkanlığı içine salgılanan klor ve mukus içinden geri emilen sodyum iyonları ile sağlanıyordu.

Eğer klor iyonu az olursa mukus içinden sodyum da emileceği için mukusun akışkanlığı azalacaktır. Ayrıca mukus havayollarında savunmadan sorumludur. İçeri giren mikroorganizmaların tutulup öksürük ve hapşırık gibi çeşitli refleksler ile dışarıya atılmasında görev alır. Mukus akışkanlığı azaldığı takdirde bulunduğu yerden ilerletmek zorlaşacak ve mukus havayollarında birikmeye başlayacak. Mukus sinüslerde biriktiğinde mikroorganizmaları yakalayacak fakat dışarı atılamayacak. Bu nedenle enfeksiyon gelişecek ve sinüzit dediğimiz tablo oluşacaktır.

Akciğer Enfeksiyonları ve Bronşektazi

Yukarıda anlattığımız olay akciğerlerde olduğu vakit mukus içinde üreyen organizmalar akciğer enfeksiyonlarına sebep olur. Bu enfeksiyonlara en sık Pseudomonas cinsi bakteriler sebep olur. Pseudomonas cinsi bakteriler gram negatif bakteriler grubundadır ve hastane enfeksiyonları dediğimiz tedaviye dirençli enfeksiyonlardan sorumludurlar. Bronşektazi ise akciğerde havayollarının sık enfeksiyon nedeni ile kalıcı olarak genişlemesi ile karakterize obstrüktif (tıkayıcı) akciğer hastalığıdır.

Siroz

Mukus başta da belirttiğimiz üzere sadece havayollarında yer almaz, bağırsaklar, safra kesesi ve safra kanalları, pankreas gibi birçok organda daha yer alır ve kayganlaştırma, koruma gibi görevlere sahiptir. Siroz karaciğer fonksiyonlarının kaybı ile sonuçlanan kronik karaciğer iltihabıdır. Alkol, hepatit b gibi birçok nedenle oluşmaktadır. Kistik fibrozis bağlantısı ise mukusun safra kanalını tıkaması nedeniyle safra sıvısının karaciğerde birikmesi ile karaciğer iltihabına sebep olur.

Pankreas İltihabı (Pankreatit) ve Diyabet

Yukarıda anlattığımız gibi mukusun pankreas kanalını tıkaması ile pankreasın enzimleri pankreas dokusunu harap eder ve pankreas iltihabına sebep olur. Diyabet ise bu enzimlerin pankreası harap etmesi sonucunda insülinin salgılandığı Langerhans Adacıklarının da kaybı nedeniyle oluşur.

Bağırsak Tıkanması

Bağırsaklardan salgılanan mukusun akışkanlığının az olması nedeniyle bağırsaklarda birikmesi ve bağırsak boşluğunu tıkaması ile oluşur.

Erkek Üreme Sistemi ve Kısırlık

Erişkinlik çağına ulaşmış kistik fibrozis hastası erkeklerin %95'inde Azoospermi (meni içinde hiç sperm olmaması) ve kısırlık görülmektedir. Bunun en büyük sebebi ise testislerden penis içindeki üretraya (idrar ve meninin içinden geçtiği kanal) spermleri getiren vas deferens isimli kanalın bilateral (iki taraflı) olarak bulunmamasıdır.

Tabii ki kistik fibrozisli erkekler çocuk sahibi olamaz demiyoruz. Tüp bebek (İn Vitro Fertilizasyon) yöntemi ile erkekler de baba olabilmekte. Çünkü testiste sperm üretimi olmakta fakat onu üretraya ulaştıracak kanal eksik olduğu için erkekler kısırlık gibi bir sorun ile karşı karşıya kalmaktadır. Ayrıca kadınlarda kısırlık gibi bir problem olmamakta fakat kadınlar gebe kaldığına doğuma kadar gebeliği ulaştırması zor olmaktadır.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Kistik fibrozis hastalığının genetik bir hastalıktır. Genetik hastalıklar 5 alt başlıkta toplanır. Bunlar: mitokondriyal, Mendelyan (tek gen hastalıkları), multifaktöriyel kalıtım, kromozomal hastalıklar ve somatik mutasyonlardır. Kistik fibrozis bu saydığımız alt başlıklardan Mendelyan yani tek gen hastalığı grubuna girmektedir. Mendelyan hastalıklar grubunda otozomal resesif ve otozomal dominant (baskın genin nesilden nesile aktarılması ile oluşan kalıtım şekli olarak adlandırılabilir) olarak kalıtılan iki hastalık grubu vardır. Kistik fibrozis otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Bu konuda daha fazla bilgiyi buradan alabilirsiniz.

Kistik fibroziste hasara uğrayan gen 1989 yılında Lap-Chee Tsui isimli genetikçi tarafından bulunmuştur. Genin tam ismi "Cystic Fibrosis Transmembran Conductance Regulator" (ya da kısaca CFTR) genidir. CFTR geni 7. kromozomda bulunur ve otozomal resesif olarak kalıtılır. Otozomal resesif kalıtım için ebeveynlerde bu genin bir kopyasının mutlaka olması gerekir. Hasta olmayan fakat bu genin sadece bir kopyasını taşıyan kişilere taşıyıcı denir.

Kistik fibrozis geni olan CFTR geninde şu ana kadar 1700 tane mutasyon tanımlanmıştır. Bu 1700 mutasyon içinden en sık olan mutasyon ise Delta F508 (ΔF508) mutasyonudur. Bu mutasyona göre CFTR geninde, 508. pozisyonda yer alan, fenilalanin isimli amino asiti kodlayan kısımın silinmesi (delesyonu) ile oluşur.

Teşhis Yöntemleri

Kistik fibrozis hastalığının erken tanısı çok önemli olduğu için ülkemizde ve diğer birçok ülkede yenidoğanlarda topuk kanı testi tarama yapılmaktadır. Ayrıca az önce belirttiğimiz gibi ter testi ile de çok kolay şekilde tanı konulabilmektedir.

Kistik fibrozis hastalığının tanısı için ter testi, topuk kanı ve CFTR geni mutasyonlarına bakılabilir. Yenidoğan her bebeğe topuk kanı testi ülkemizde ve diğer birçok ülkede yapılmaktadır. Bu test bebeklerin topuğunun iğne ile delinmesinden sonra prick dediğimiz kağıtlara kanın emdirilmesi ile yapılır. Topuk kanı testi ile fenilketonüri, konjenital hipotirodi, biyotinizidaz eksikliği ve kistik fibrozis gibi geri dönüşü olmayan hasarlar yaratabilecek hastalıkların tanısında kullanılmaktadır. Kistik fibrozis tanısı aldıktan sonra tedavi aşamasına geçilir.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Kistik fibrozis hastalığı hayli ölümcül bir hastalıktır ve ölümcül olma sebebi mukusun akışkanlığının az olmasından daha ziyade üstüne eklenen sebepler ile olmaktadır. Kesin tedavisi olmadığı için bu üstüne eklenen sebeplere geçici çözümler ile hastaların hem yaşam süresini hem de yaşam kalitesi arttırılmaya çalışılmaktadır.

Kistik fibrozis hastalarının ölümlerine en çok akciğer enfeksiyonları neden olmakta, bu enfeksiyonların önlenmesi için antibiyotik koruması yapılmaktadır. Kistik fibrozis hastalarının en büyük umudu ise akciğer naklidir. Akciğer nakli ile hem yaşam süresi hem de yaşam kalitesi arttırılmaktadır.

Yine bununla beraber fizyoterapi desteği ile biriken mukusun dışarı çıkartılması için öksürük ve nefes eğitimleri, mukus birikimini önlemek için duruş eğitimleri verilmektedir. Yine pankreas yetmezliği nedeni ile besinlerin sindirimi ve emilimi tam yapılamadığı için diyet önerileri de yapılmaktadır.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Bu tedaviler ile beraber eskiden 18 yaşını bile göremiyordu. Şimdilerde ise WHO verilerine göre kistik fibrozis hastalarının %40'ı 18 yaşının üstündedir. Ayrıca Amerika ve İngiltere'de kistik fibrozisli hastaların ortalama yaşam süresi 35-40 yaşları arasındadır. O nedenle önemli olan kistik fibrozis hastalığının erken tanısı ve tedavisine hemen başlanmasıdır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Maalesef ülkemizde akraba evliliği miktarı çok yüksek olduğu için (yapılan tüm evliliklerin %20'sinden fazlası akraba evliliğidir) kistik fibrozis bizim ülkemizde de önemli bir sorundur. Ama elbette bu sorunun görüldüğü tek ülke Türkiye değildir; Dünya'nın genelinde, özellikle de batı toplumlarında önemli bir sorundur.

World Health Organization

Yukarıdaki haritadan görüldüğü üzere kistik fibrozis birçok ülke için sorun teşkil eder. Amerika Birleşik Devletleri'nde her 2500 doğumda 1 kistik fibrozisli bebek doğuyor. Belki bu oran ilk etapta kulağa büyük gelmeyebilir; fakat kistik fibrozisin özellikle beyaz popülasyonda en ölümcül genetik hastalık olduğu unutulmamalıdır.

Önlem Yöntemleri

Hastalığa yakalanmamak için yapılabilecek ne varsa burada anlatabilirsiniz. İnsanların dikkat etmeleri gerekenlerden veya akademik çalışmalar ışığında faydası görülen davranışlardan burada bahsedebilirsiniz.

Etimoloji

Hastalığın ismi, Frasızcada "safra kesesine ait olan" anlamındaki cystique (veya Latince karşılığı olan cysticus) ile "bir organ içindeki fiberli büyüme" anlamındaki fibrosis sözcüklerinden gelmektedir.