Evrim Ağacı Logo Evrim Ağacı
Evrim Ağacı
Reklamı Kapat

Kaostan Doğan Yeni Hücre Düzeni: Yoğuşma Bölgelerinin Keşfi Sayesinde, Yaşamın Kaotik Kimyası Baştan Keşfediliyor!

Kaostan Doğan Yeni Hücre Düzeni: Yoğuşma Bölgelerinin Keşfi Sayesinde, Yaşamın Kaotik Kimyası Baştan Keşfediliyor! Medical News Today
Yazar Viviane Caller Çağrı Mert Bakırcı Editör Çağrı Mert Bakırcı  BerkayMorkan 2. Editör Berkay Morkan
19 dakika
829 Okunma Sayısı
Notlarım
Reklamı Kapat

Dünya üzerindeki herkesin Utah’taki Büyük Tuz Gölü’nde toplandığını düşünün. Herkes omuz omuza sıkışmış; ancak yine de etrafta koşturmaya çalışıyor. Dresden’deki Max Planck Moleküler Hücre Biyolojisi ve Genetiği Enstitüsünde hücre biyoloğu olan Anthony Hyman, bu düşüncenin hücre içerisindeki 5 milyar kadar proteinin davranışlarını anlamak konusunda bize yardımcı olabileceğini düşünüyor.

Hücrenin sitoplazma içerisinde büyüme, bölünme ve yaşama faaliyetlerini sürdürebilmesi için bir şekilde enzimlerin substratlarıyla, sinyal moleküllerinin de reseptörleriyle buluşması gerekir. Eğer hücre içerisindeki yoğuşmuş damlacıklar sitoplazmaya homojen olarak dağılırsa, moleküller arası etkileşimlerin gerçekleşmesi oldukça zor olacaktır. Bu nedenle biyomoleküller, hücre içerisinde eşit oranda dağılmamıştır. Zara bağlı organeller; molekülleri gruplara ayrıştırmak, kimyasal süreçlerin yönetimini düzenleyecek yüzeyler sağlamak ve hücrenin enerji kaynağı olan ATP’yi üretmek gibi bazı hücresel işlevlerin kontrol edilmesinden sorumludur. Ancak bilim insanlarının yeni yeni anlamaya başladığı üzere bu süreçler, hücresel düzenin kaynaklarından sadece birisidir.

Yeni Hücresel Düzen
Yeni Hücresel Düzen
Quanta Magazine

Yapılan son araştırmalar, bazı proteinlerin hücre içindeki damlacıkların oluşumu ve çözünmesi arasındaki geçişleri dengeleyen moleküler kuvvetlere yanıt olarak geçici bir süreliğine ve kendiliğinden yoğuşmuş bölgelerde topladıklarını gösterdi. Zarsız organel olarak da adlandırılan yoğuşmuş bölgeler, belirli proteinleri sitoplazmanın kalanından ayırabilir, istenmeyen biyokimyasal reaksiyonların engellenmesini ve gerekli olanların büyük ölçüde artırılmasını sağlayabilir. Bu keşifler, hücresel düzenin nasıl işlediğine dair temel anlayışımızı değiştirmektedir.

Örneğin yoğuşmuş bölgeler, birçok hücresel sürecin hızını ölçmemize yardımcı olabilir. Anthony Hyman bu düzeni şöyle anlatıyor:

Reklamı Kapat

Yoğuşmuş bölgelerle ilgili anlamamız gereken en önemli şey; bu bölgelerin bir fabrika gibi değil, daha çok eğlence için toplanan anlık bir kalabalık (İng: "flash mob") gibi olduğudur. Radyoyu açtığınızda herkes bir araya gelir, kapattığınızda ise herkes kaybolur.

Berkeley’deki Kaliforniya Üniversitesi ve Lawrence Berkeley Ulusal Laboratuvarında hücre biyoloğu olan Gary Karpen, bu mekanizmanın hassas bir şekilde düzenlenebileceğini söylüyor. Ayrıca yoğuşmuş bölgelerin şekillenebileceğini, sadece molekül yoğunlukları değiştirilerek kolayca çözülebileceğini ve proteinleri kimyasal olarak değiştirebileceğini de düşünüyor. Bu hassasiyet, gen ifadesi dahil olmak üzere bir dizi olgu üzerinde kontrol sağlanmasına yardımcı olmaktadır.

Bu mekanizmaya dair ilk bulgulara 2008 yılının yazında ulaşıldı. Bu sırada Hyman ve o zamanlar doktora sonrası meslektaşı, şimdi ise Princeton Üniversitesinde Howard Hughes Tıp Enstitüsü araştırmacılarından olan Cliff Brangwynne, ünlü Deniz Biyolojisi Laboratuvarı'nın fizyoloji derslerini veriyor ve Caenorhabditis elegans yani yassı solucanın embriyonik gelişimini inceliyordu. Hyman, Brangwynne ve öğrencileri; döllenmiş solucan yumurtasındaki RNA kümelerinin birbirlerinden ayrılabilen veya birbirlerine yapışabilen damlacıklar oluşturduğunu gözlemlediğinde Hyman ve Brangwynne, "P granülleri" olarak isimlendirdikleri bu yapıların tıpkı sirke içerisindeki yağ damlacıkları gibi sitoplazmada faz ayrışması ile oluştuğunu varsaydı.

Çekirdek içerisindeki en büyük yapı olan çekirdekçik, iç yapısıyla yoğuşmuş bir bölgedir. Kurbağa hücrelerinin çekirdekçiklerinde farklı proteinlerin yoğuşması, lekeli ve kümeli bir yapı oluşturur.
Çekirdek içerisindeki en büyük yapı olan çekirdekçik, iç yapısıyla yoğuşmuş bir bölgedir. Kurbağa hücrelerinin çekirdekçiklerinde farklı proteinlerin yoğuşması, lekeli ve kümeli bir yapı oluşturur.
Brangwynne Lab

2009 yılında Science dergisinde yayınlanan yeni hücresel düzen hipotezi pek ilgi çekmemişti.[1] 2012 yılına gelindiğinde, Texas Southwestern Tıp Merkezi Üniversitesi'ndeki Micheal Rosen’in laboratuvarında yapılan hücredeki sinyalleşme proteinlerinin de faz ayrışması sergilediği gözlenen önemli deneyin de dahil olduğu çok sayıda çalışma yapılmaya başlandı.[2] 2015 itibariyle ise bu alandaki çalışmalar oldukça arttı. O zamandan beri, hem elastik hem akışkan özellikleri olan bu sıvı-benzeri hücre bölgeleri üzerine dikkate değer miktarda çalışma yayınlandı.

Gelişmiş hücrelerde faz ayrışması, proteinleri ve diğer molekülleri sıvı damlacıklarda birikmeye veya çeşitli işlevlere sahip yoğuşmalara yönlendirir. Bu görselde bazı yoğuşma çeşitleri gösterilmiştir.
Gelişmiş hücrelerde faz ayrışması, proteinleri ve diğer molekülleri sıvı damlacıklarda birikmeye veya çeşitli işlevlere sahip yoğuşmalara yönlendirir. Bu görselde bazı yoğuşma çeşitleri gösterilmiştir.
Nature Reviews

Günümüzde hücre biyologları, hücre içerisinde araştırdıkları her yerde yoğuşmalar olduğunu görüyor. Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, mitotik iğ ipliklerinin oluşumu, ribozom oluşumu ve faaliyeti, çekirdek ve sitoplazmadaki birçok hücresel süreç bunlardan sadece birkaçı. Bu yoğuşma olgusu, yeni olduğu kadar düşündürücü de... Moleküllerin kolektif davranışlarının, o moleküllerin işlevlerini etkilediği fikri, yoğuşma biyolojisinin merkezindeki düşünce haline geldi.

Yoğuşma biyolojisi, anahtar-kilit modeline uyan biyokimyasal ajan çiftleriyle kesin bir tezat oluşturmaktadır. Hâlâ araştırmacılar, ortaya çıkan yeni özelliklerin işlevselliğini nasıl araştıracaklarını düşünüyorlar. Bir hücredeki küçük damlacıkların viskozitesini ve diğer özelliklerini ölçebilmek için yeni tekniklerin geliştirilmesi gerekecek gibi duruyor.

Damlacıkların Oluşumunu Ne Yönlendiriyor?

Biyologlar, canlı hücrelerde yoğuşmanın arkasındaki faz ayrımı olgusunu yönlendiren şeyin ne olduğunu açıklamaya çalıştıkları ilk zamanlarda, proteinlerin yapısı araştırmaya başlamak için elverişli görünüyordu. Paketlenmiş proteinler, tipik olarak hidrofilik ve hidrofobik amino asitlerin bir karışımına sahiptir. Hidrofobik amino asitler kendilerini protein kıvrımlarının içerisine, sudan uzağa gömmeye eğilimliyken; hidrofilik amino asitler ise yüzeye yerleşir. Bu hidrofilik ve hidrofobik amino asitler, proteinlerin katlanma şekli ve yöntemine karar verir.

Bazı protein zincirleri nispeten az sayıda hidrofobik amino asit içerir ve bu nedenle katlanmak için yönlendirilmezler. Bunun yerine doğası gereği düzensiz olan bu proteinler -IDP’ler- şekil olarak dalgalanır ve çok sayıda zayıf etkileşim kurar. Uzun bir süre IDP etkileşimlerinin sıvı benzeri damlacık oluşumunun en iyi açıklaması olduğu düşünülmüştü.

Geçtiğimiz yıl Brangwynne, IPD’lerin önemli olduğuna ancak gereğinden fazla vurgulandığına dair birkaç makale yayınladı. Brangwyne yoğuşmuş bölgelerde yer alan çoğu proteinin, bazı yapılandırılmış alanlarla ve bazı düzensiz bölgelerle ortak bir mimariye sahip olduğunu söylüyor. Yoğuşmuş bölgelerin oluşabilmesi için moleküller arasında çok sayıda zayıf etkileşimin oluşması veya oligomerizasyon gereklidir.

Reklamı Kapat

Oligomerizasyon, proteinler birbirine bağlandığında ve oligomer olarak adlandırılan tekrar eden birimlerle daha büyük kompleksler oluşturma sürecidir. Protein yoğunluğu arttıkça faz ayrışması ve oligomer oluşumu da artar. Brangwynne aralık ayında Amerikan Hücre Biyolojisi Topluluğu toplantısında, oligomer yoğunluğu arttıkça etkileşimlerin gücünün sonunda çekirdeklenme bariyerini yani sitoplazmanın geri kalanından ayıran yüzeyi oluşturmak için gereken enerjiyi aştığını açıkladı. Bu noktada proteinler, kendilerini bir damlacık içerisinde bulundurmaya başlıyorlardı.

Yoğuşmuş bölgeler yassı solucanda yeşil noktalar halinde görülmektedir. Her hücre, boyutundan bağımsız olarak tek bir çekirdekçiğe sahiptir. Son araştırmalar, çekirdekçiğin büyüklüğünün hücredeki çekirdek proteinlerin yoğunluğuna bağlı olduğunu gösterdi.
Yoğuşmuş bölgeler yassı solucanda yeşil noktalar halinde görülmektedir. Her hücre, boyutundan bağımsız olarak tek bir çekirdekçiğe sahiptir. Son araştırmalar, çekirdekçiğin büyüklüğünün hücredeki çekirdek proteinlerin yoğunluğuna bağlı olduğunu gösterdi.
Quanta Magazine

Geçtiğimiz beş yılda araştırmacılar, zayıf fiziksel ve kimyasal kuvvetlerin proteinlerin kolektif davranışını nasıl ortaya çıkardığını anlama konusunda büyük ilerleme kaydettiler. Ancak günümüzde hâlâ hücrelerin büyüyüp bölünmek için bu fenomeni nasıl kullandığı, hatta kullanıp kullanmadığı hakkındaki tartışmalar devam etmektedir.

Yoğuşma ve Gen İfadesi

Yoğuşmalar, hücre biyolojisinin birçok alanıyla ilgili olsa da gen ekspresyonu ve protein sentezi konularında oldukça önemli bir yere sahiptir.

Ribozomlar hücrenin protein sentezleyen fabrikalarıdır ve hücredeki sayıları genellikle hücrenin büyüme hızını sınırlar. Bragwynne ve çalışma grubu, hızlı büyüyen hücrelerin çekirdek içindeki en büyük yoğuşmadan yani çekirdekçikten yardım aldıklarını iddia ediyorlar. Çekirdekçik, spesifik transkripsiyon enzimi olan RNA polimeraz-1 dahil olmak üzere transkripsiyon için gerekli tüm yapıları toplayarak ribozomal RNA’ların seri bir şekilde üretimini başlatır.

Reklamı Kapat

Birkaç yıl önce Bragnwynne ve o zamanlar doktora öğrencisi şu an ise Montreal’deki McGill Üniversitesinde yardımcı doçent olan Stephanie Weber, Caenorhabditis elegans yani yassı solucan embriyolarının erken fazında çekirdekçiğin büyüklüğünün dolayısıyla ribozomal RNA sentez hızının nasıl kontrol edildiğini araştırdı. Anne solucandan her embriyoya yaklaşık olarak aynı sayıda protein aktarıldığından, küçük embriyolar yüksek protein yoğunluğuna, büyük embriyolar ise düşük protein yoğunluğuna sahip oluyordu. Araştırmacıların 2015 yılında Current Biology makalesinde bildirdiği gibi çekirdekçiklerin boyutu yoğuşmaya bağlıdır.[3] Küçük hücreler, büyük çekirdekçiklere; büyük hücreler, küçük çekirdekçiklere sahiptir.

Princeton Üniversitesinden Cliff Brangwynne, yoğuşma fenomeninin, proteinlerin tekrarlayan alt birimlerle büyük kompleksler halinde birbirine bağlandığı oligomerizasyon sürecinden kaynaklanabileceğini savunuyor.
Princeton Üniversitesinden Cliff Brangwynne, yoğuşma fenomeninin, proteinlerin tekrarlayan alt birimlerle büyük kompleksler halinde birbirine bağlandığı oligomerizasyon sürecinden kaynaklanabileceğini savunuyor.
Macfound

Brangwynne ve Weber, yapay olarak hücrelerin boyutunu değiştirerek protein yoğunluğunu ve ortaya çıkan çekirdekçiklerin boyutunu da değiştirebileceklerini keşfettiler. Yoğunluğu kritik eşiğin altına düşürdüklerinde ise faz ayrışması veya çekirdekçik oluşumu olmadığını gözlemlediler. Araştırmacılar, hücrelerdeki çekirdekçiklerin boyutunu tam olarak tahmin edebilen yoğuşmanın fiziğine dayalı matematiksel bir model geliştirdiler.

Şu anda Weber, daha küçük hücrelere sahip ve zara bağlı bölümleri olmayan bakterilerdeki yoğuşmalar üzerine çalışıyor ve yoğuşmanın bölümlendirme için oldukça önemli bir mekanizma olduğunu düşünüyor.

Bu görüntü dizisinde, çözeltideki saflaştırılmış bakteriyel transkripsiyon faktörü daha sonra küresel damlacıklar halinde yoğuşarak bir sıvı gibi davranır. Araştırmacılar yoğuşmaların bakteri hücrelerinin yanı sıra ökaryotik hücrelerin düzenlenmesinde rol oynayıp oynamadığını araştırıyor.
Bu görüntü dizisinde, çözeltideki saflaştırılmış bakteriyel transkripsiyon faktörü daha sonra küresel damlacıklar halinde yoğuşarak bir sıvı gibi davranır. Araştırmacılar yoğuşmaların bakteri hücrelerinin yanı sıra ökaryotik hücrelerin düzenlenmesinde rol oynayıp oynamadığını araştırıyor.
Quantamagazine

Geçtiğimiz yaz yayınladığı bir makalede Weber, yavaş büyüyen E. coli bakterilerinde RNA polimeraz enziminin homojen olarak dağıtıldığını; hızlı büyüyen E.coli bakterilerinde ise damlacıklar halinde kümelendiğini gösterdi.[4] Hızlı büyüyen hücrelerin ribozomal RNA’yı verimli bir şekilde sentezleyebilmesi için RNA polimerazın ribozomal genler etrafında yoğuşması gerekiyor olabilir.

Görünüşe göre Weber, faz ayrımının yaşamın tüm alanlarında çeşitli işlevlerde geçerli olan evrensel bir mekanizma olduğunu düşünüyor.

Weber ve Brangwynne aktif transkripsiyonun en büyük yoğuşma olan çekirdekçikte meydana geldiğini göstermiş olsa da çekirdekteki diğer yoğuşmalar tam tersi işlev göstermektedir. Çekirdekteki DNA’nın büyük çoğunluğu genellikle protein olarak ifade edilmediği ve daha kompakt olduğu için heterokromatin olarak sınıflandırılır. 2017 yılında Karpen, Brangwaynne’nin laboratuvarında bir doktora sonrası öğrencisi olan Amy Strom ve meslektaşları, Drosophila embriyolarında belirli bir proteinin faz ayrışmasına uğradığını ve heterokromatin üzerinde damlacıklar oluşturduğunu gösterdi.[5] Bu damlacıkların birbirleriyle kaynaşıp heterokromatini çekirdek içinde tutmak için bir mekanizma geliştirdiğini düşündüler.

Sonuçlar ayrıca uzun süredir süregelen bir gizem için heyecan verici olası bir açıklamayı da ortaya koydu. Geçtiğimiz yıl genetikçiler, aktif olan bir geni alıp heterokromatinin hemen yanına yerleştirdiklerinde heterokromatin etkisinin yayıldığını ve genin susturulduğunu gözlemlediler. Bilim insanları bu yayılma fenomeniyle ilk kez karşılaşıyordu ve kimse ardında yatan süreci anlayamamıştı.

Sonrasında araştırmacılar "metiltransferaz" olarak adlandırılan ve epigenetik düzenlemelerde yer alan enzimleri keşfettiler. Araştırmacılar, metiltransferazların basitçe bir histondan diğerine veya heterokromatinden bitişik ökromatine doğru DNA zincirinden aşağı devam eden enzimatik bir mekanizma olduğu hipotezini geliştirdiler. Bu hipotez, son yirmi yıldır yaygınlaşan fenomeni açıklayan baskın bir mekanizma oldu. Ancak Karpen, bir ipteki boncuklar gibi heterokromatin üzerinde bulunan yoğuşmaların sessiz heterokromatin durumunun yayılmasını açıklayan farklı bir mekanizmanın ürünleri olabileceğini ve bu ürünlerin de biyolojik süreçlerin nasıl işlediğini anlamamızı sağlayan farklı yolları olduğunu düşünüyor. Karpen şu anda hipotezini test etmeye çalışıyor.

Bu meyve sineği embriyolarında, hücre bölünmesi sırasında kromozomlar (pembe renktekiler) kalınlaşır ve ayrışır. Sonrasında bir heterokromatik proteini (yeşil renkli) küçük damlacıklara yoğuşmaya başlar ve bu damlacıklar büyür ve kaynaşır. Bu süreç, hücrenin kullanımı için genetik materyali düzenliyor gibi gözükmektedir.
Gary Karpen

Filamentlerin Oluşumu

Yoğuşmalar çekirdeğin içindekiler gibi sitoplazmada da farklı gizemlerin çözülmesine yardımcı oldu. Bir ligand hücre yüzeyi bir reseptör proteine bağlandığında sitoplazma yoluyla sinyal ileten bir dizi moleküler değişiklik ve hareket başlatır. Ancak bu mekanizmanın işleyebilmesi için öncelikle görevli olan tüm dağınık yapıların bir araya getirilmesi gerekir. Rosen Laboratuvarında doktora sonrası eğitimi alan ve bu ay Massachusetts Teknoloji Enstitüsünde kendi laboratuvarını kuran Lindsay Case, araştırmacıların faz ayrışmasının zar reseptöründe gerekli sinyal moleküllerini kümelemek için kullanıyor olabileceğini söylüyor.

Case; sinyalleri dönüştürmek için yaygın olarak kullanılan fosforil gruplarının eklenmesi veya proteinlerin değerliğinin değiştirilmesi gibi modifikasyonların, proteinlerin diğer moleküllerle etkileşime girme kapasitesini etkilediğini düşünüyor. Bu nedenle modifikasyonlar, proteinlerin yoğunlaşma oranını da etkiler. Case, şöyle diyor:

Bir hücrenin işlevini düşündüğümüzde aslında bunun değerlik parametresini düzenlemek olduğunu görüyoruz.

Yoğuşmalar ayrıca monomerlerin uzun protein filamanlarına polimerizasyonu organize etmekte de oldukça önemli rollere sahiptir. Case, moleküller yoğuşma bölgesinde normalde olduğundan daha uzun süre bir arada kalacağı için moleküllerin polimerizasyonlarının da kolaylaşacağını düşünüyor. Case doktora sonrası araştırmasında yoğuşmaların aktin polimerizasyonunu böbrek hücrelerinin şekillerini korumalarına yardımcı olan filamentlere dönüştürdüğünü keşfetti.

Tübülin polimerizasyonu hücrelerin bölünmesine yardımcı olan mitotik iğ ipliklerinin oluşumunu sağlar. Hyman 1980’lerde Cambridge Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Laboratuvarında yaptığı lisansüstü çalışmaları boyunca mitotik iğ ipliklerinin oluşumunu anlamaya çalışmış ve Caenorhabditis elegans yani yassı solucan embriyosunun iki hücreye bölünmeden önce nasıl bir mitotik süreçten geçtiğini incelemişti. Şu anki çalışmalarında ise bu mitotik süreçte yoğuşmanın rolünü inceliyor.

Yapılan son araştırmalarda; yoğuşmanın çekirdekteki kromatinin bir kısmının içeriği, genlerin ekspresyonunu kısıtlayarak yoğun bir şekilde paketlenmesine yardımcı olduğu ortaya konuldu. Görsel 1’de çekirdeklenme evresi anlatılmaktadır. Bu evrede bazı proteinler, kromozomlar üzerindeki bölgelere yapışarak protein kümelerinin büyümesini sağlar. Görsel 2’de büyüme evresi anlatılmaktadır. Bu evrede kromatinin üzerine daha fazla sayıda protein yapışır ve protein damlacıkları birleşmeye başlar. Görsel 3’de ise olgunlaşma evresi anlatılmaktadır. Bu evrede de genişleyen yoğuşma damlacıkları kromatinleri kendilerine çekmeye başlar ve genlerin susturulmasına yardımcı olur.
Yapılan son araştırmalarda; yoğuşmanın çekirdekteki kromatinin bir kısmının içeriği, genlerin ekspresyonunu kısıtlayarak yoğun bir şekilde paketlenmesine yardımcı olduğu ortaya konuldu. Görsel 1’de çekirdeklenme evresi anlatılmaktadır. Bu evrede bazı proteinler, kromozomlar üzerindeki bölgelere yapışarak protein kümelerinin büyümesini sağlar. Görsel 2’de büyüme evresi anlatılmaktadır. Bu evrede kromatinin üzerine daha fazla sayıda protein yapışır ve protein damlacıkları birleşmeye başlar. Görsel 3’de ise olgunlaşma evresi anlatılmaktadır. Bu evrede de genişleyen yoğuşma damlacıkları kromatinleri kendilerine çekmeye başlar ve genlerin susturulmasına yardımcı olur.
Nature

Hyman ve ekibi yaptıkları bir laboratuvar ortamındaki bir çalışmada mikrotübül bağlayıcı tau proteini damlacıkları oluşturdu ve ardından bu damlacıklara tübülin proteini ekledi. Polimerizasyonu simüle etmek için damlacıklara nükleotid eklediklerinde tübülin monomerlerinin mikrotübülleri oluşturduğunu gözlemlediler. Hyman ve ekibi, faz ayrışmasının hücrelerin mikrotübül polimerizasyonunu ve mitotik süreci başlatması için genel bir yol olabileceğini ileri sürdü.

Reklamı Kapat

Tau proteinleri, alzaymır hastalığının ayırt edici özelliği olan protein kümelerini oluşturmalarıyla bilinir. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklara hücrelerdeki hatalı protein kümeleşmeleri neden olur.

Dejeneratif protein kümelerinin nasıl oluştuğunu araştırmak için Hyman ve ekibi, ALS ile ilişkili mutant formlara sahip olan FUS adında bir proteine odaklandılar. FUS genellikle çekirdek içerisinde bulunan bir proteindir. Ancak ekstrem koşullar sebebiyle stres altındaki hücrelerde FUS proteini çekirdekten sitoplazmaya geçer ve sitoplazmada damlacıklar oluşturur. Hyman ve ekibi mutasyona uğramış FUS proteinlerinden laboratuvar ortamında damlacıklar ürettiler. Bundan yaklaşık sekiz saat sonra damlacıkların katılaşıp “korkunç kümeler” olarak adlandırdıkları yapıları oluşturduğunu gördüler. Ayrıca mutant proteinler, normal FUS formundan çok daha hızlı bir şekilde sıvı-katı faz geçişini sağlamıştı.

Belki de asıl soru hastalıkların niçin damlacıklarla ilişkili olduğu değil, niçin sağlıklı hücrelerde gözlemlenmediğidir. Grup toplantılarında sık sık sorduğum şeylerden biri şudur: Hücreler neden çırpılmış yumurta formunda değildir? Eğer hücreler bu formda olsalardı sitoplazmanın içeriği o kadar yoğun olurdu ki yoğunluk farkından dolayı proteinler sitoplazmada bulunamazdı.

Hyman’ın laboratuvarındaki araştırmacılar hücresel yakıt olan ATP’yi saflaştırılmış stres granül proteinleri damlacıklarına ekleyip damlacıkların kaybolduğunu gördüklerinde ilk ipuçlarını elde ettiler. Araştırmacılar daha fazla deneme yapabilmek için yumurta beyazlarını test tüplerine koydular. Daha sonra tüplerden birine ATP, diğerine ise tuz ekleyip tüpleri ısıttılar. Tuz içeren tüpteki yumurta beyazı yoğuşurken ATP içeren tüptekinin yoğuşmadığını gözlemlediler. ATP, canlı hücrelerde bulunan yoğunluklarda proteinlerin toplanıp yoğuşmasını ve damlacık oluşturmasını engelliyordu. Peki ama nasıl?

Hyman Bangalore’de verdiği bir seminer sırasında tesadüfen bir kimyagerle tanışana kadar bu soru gizemini korumaya devam etti. Kimyager, endüstriyel işlemlerde hidrofobik moleküllerin çözünürlüğünü artırmak için hidrotrop adında bir katkı maddesinin kullanıldığından bahsetmişti. Hyman ve ekibi laboratuvara geri döndüklerinde ATP’nin bir hidrotrop gibi çalıştığını keşfettiler.

Kurbağa yumurtalarının çekirdeklerinden izole edilmiş 2 çeşit protein [kırmızı ve sarı ile gösterilmiş] kendiliğinden yoğuşmuş damlacıkları oluşturur. Araştırmacılar çözeltideki her bir proteinin yoğunluklarını değiştirerek kondensat türlerinden birini veya her ikisini de büyütebilir veya yok edebilir.
Kurbağa yumurtalarının çekirdeklerinden izole edilmiş 2 çeşit protein [kırmızı ve sarı ile gösterilmiş] kendiliğinden yoğuşmuş damlacıkları oluşturur. Araştırmacılar çözeltideki her bir proteinin yoğunluklarını değiştirerek kondensat türlerinden birini veya her ikisini de büyütebilir veya yok edebilir.
Brangwynne Lab

Şaşırtıcı bir şekilde 3-5 milimolar yoğunluğuyla ATP, hücrelerde bol bulunan bir metabolittir. ATP kullanan çoğu enzim, 3-5 kat daha düşük yoğunluklarda verimli bir şekilde çalışabilir. Öyleyse metabolik reaksiyonları başlatması gerekmiyorsa ATP niçin hücrelerin içerisinde bu kadar yoğuşmaktadır?

Hyman’ın öne sürdüğü aday açıklamalardan biri, ATP’nin 3-5 milimoların altında bir hidrotrop gibi davranmadığıdır. Hyman, bunu şöyle açıklıyor:

Reklamı Kapat

Bir ihtimal, yaşamın başlangıcında ATP’nin biyomolekülleri yüksek yoğunluklarda çözünmüş halde tutmak ve enerji olarak kullanabilmek için biyolojik hidrotrop olarak evrilmiş olmasıdır.

ATP’nin hidrotropik özelliklerini enerji işlevini etkilemeden değiştirmek sorun yaratacağından Hyman, öne sürdüğü hipotezi deneysel olarak test etmenin zor olduğunu düşünüyor. Ancak bu hipotez doğruysa ATP üretimi yaşlandıkça daha az verimli hale geldiğinden yaşlanma ile ilgili hastalıklarda niçin protein kümelerinin yaygın olarak oluştuğunu açıklamaya yardımcı olabilir.

Damlacıkların Oluştuğu Diğer Alanlar

Protein kümelerinin nörodejeneratif hastalıklarda kötü etkileri olduğu açıkça anlaşılmıştır. Ancak sıvıdan katı faza geçiş başka koşul ve durumlarda avantajlı olabilir.

Yumurtalıklarda bir yumurta haline gelmeden önce onlarca yıl uykuda kalan ilkel oositleri ele alalım. Bu hücrelerden her birinin örümceklerden insanlara kadar değişen organizmaların oositlerinde bulunan ve büyük yoğunlukta amiloid proteinin yoğunlaşmasıyla oluşan bir Balbiani gövdesi vardır. Balbiani gövdesi uzun amiloid proteinleri ile birlikte mitokondrinin çoğunda kümelenerek oositin hareketsiz evresi sırasında mitokondriyi korur.[6] Barselona'daki Genom Düzenleme Merkezi'nde hücre ve gelişim biyoloğu olan Elvan Böke, oosit bir yumurtaya dönüşmeye başladığında amiloid liflerin çözüldüğünü ve Balbiani gövdesinin kaybolduğunu söylüyor. Böke şu anda kısırlık veya nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için yeni stratejiler üretebilecek amiloid liflerin nasıl çözündüğü ve kaybolduğu üzerine çalışıyor.

Protein kümeleri, yaralanma sonrası kanamayı durdurmak gibi hızlı fizyolojik tepkiler gerektiren durumlarda da etkili olabilir. Örneğin Mucor circinelloides; besinlerin içerisinde iletildiği, birbirine bağlı, basınçlı kök benzeri hif ağlarına sahip bir mantar türüdür. Evrimsel hücre biyoloğu Greg Jedd liderliğindeki Temasek Yaşam Bilimleri Laboratuvarı araştırmacıları bir Mucor mantarının kökünü yaraladıklarında protoplazmanın anında kesikten fışkırdığını ve neredeyse aynı zamanda kesik etrafında jelatinimsi bir tıkaç oluştuğunu gözlemlediler.[7] Jedd bu tepkiyi uzun bir polimerin, muhtemelen tekrarlayan yapıya sahip bir proteinin oluşturduğunu düşünüyordu. Araştırmacılar bu tepkiyi oluşturabilecek iki aday protein belirlediler ve bu proteinler olmadan kesikten akan protoplazmanın durdurulamadığını gözlemlediler.

Jedd ve meslektaşları, gellin-A ve gellin-B olarak adlandırdıkları iki proteinin yapısını inceledi. Proteinler, bazıları hücre zarlarına bağlanabilen hidrofobik amino asitlerden oluşan on adet tekrar bölgesi içeriyordu. Ayrıca bu proteinler protoplazmaya bir kesik bölgesinden fışkırırken etki eden kuvvetlere benzer kuvvetler sonucunda ortaya çıkıyordu. Jedd bu durumu şöyle anlatıyor:

Akışta muazzam bir ivmelenme vardı. Bu nedenle gellin akışını hızlandıran tetikleyici faktörün yoğuşma olabileceğini düşündük.

Geri döndürülemez şekilde katılaşan tıkacın, gellinin sıvıdan katı faza geçmesine sebep olan fiziksel bir faktör tarafından tetiklendiğini düşünüyorlardı.[8]

Bunun aksine Neurospora mantar türlerinde hifler, porlar aracılığıyla suyun ve besinlerin akışını düzenleyen bölümlere ayrılmıştır. Jeff porların nasıl açılıp kapandığını merak etti ve bunun üzerine çalışmalarına başladı. Porlarda birikerek onları kapatmak için yoğuşma geçiriyormuş gibi görünen bozuk yapılı proteinler keşfetti.

Reklamı Kapat

Jedd ve ekibi, araştırmaya aday olan Neurospora proteinlerinin bazı memelilerde karışık yüklü bölgelerinin tekrar ettiğini keşfetti. Araştırmacılar farklı bileşenlere ancak benzer uzunluk ve yük modellerine sahip protein karışımları sentezleyip bunları memeli hücrelerine aktardıklarında, St.Louis'deki Washington Üniversitesinden Rohit Pappu liderliğindeki ekibin 2020 yılındaki Molecular Cell dergisinde bildirdiği gibi protein karışımının gen ekspresyonunu düzenlemeye yardımcı olan memelilerin hücre çekirdeğinde yoğuşmuş nükleer damlacıklar oluşturabileceğini keşfettiler.[9]

Jedd, mantar ve memeli sınıflarının yoğuşmaya dayalı mekanizmalarda tekrar eden diziler kullanma stratejisine evrildiklerini ancak bu stratejiyi farklı işlevler için farklı bölgelerde kullandıklarını söylüyor.

Eski Açıklamaları Tekrar Gözden Geçirmek...

Faz ayrımının neredeyse her yerde etkili olabileceğinin farkına varan araştırmacılar, bu fenomenin çeşitli hücre işlevlerine nasıl dahil olabileceği konusunda birçok fikir üretti. Karpen, faz ayrışmasının ortaya çıkardığı sayısız olasılık nedeniyle bu alana ilgi duyulduğunu düşünüyor. Aynı zamanda bir molekülün test tüpü içerisinde faz ayrışmasına maruz kaldığını göstermek nispeten kolay olsa da faz ayrımının hücredeki işlevini kanıtlamanın oldukça zor olduğunu söylüyor.

Bragwnne ise bu fenomenin hâlâ engebeli süreçlerden geçtiği kanısında. Bu noktaya kadar çözülen bir sürü problem olsa da fenomenin nasıl işlediğini anlamak için henüz oldukça erken olduğunu düşünüyor:

Eğer gerçekten dürüst olmamız gerekirse, sahanın tamamı şu anda emekleme aşamasında bile sayılmaz. Tüm bunların nasıl çalıştığını anlamanın daha çok başlarındayız. Tabii bizim bunu henüz anlamamış olmamız, sıvı faz ayrışmasının buradaki ana itici güç olmadığı anlamına da gelmiyor. Bana kalırsa gerçeği keşfettik. Ama tam olarak nasıl çalışıyor? Soru bu.

Belirsizlikler, Hyman'ı da caydırmış değil. Şöyle diyor:

Faz ayrışmasının herkes için mümkün kıldığı şey, geri dönüp, henüz çözülememiş eski problemlere bakarak, şöyle düşünmelerini sağlamak: Acaba bunu bir başka şekilde düşünmemiz artık mümkün mü? Bu alanda yapılan yapısal biyoloji çalışmalarının hepsi muhteşem; ancak birçok sorun çıkmaza girdi. Bazı şeyleri açıklayamıyorlardı. Faz ayrışmasının izin verdiği şey, herkesin bu soruları tekrar düşünebilmesi oldu.
Okundu Olarak İşaretle
Bu İçerik Size Ne Hissettirdi?
  • Tebrikler! 1
  • Muhteşem! 0
  • Bilim Budur! 0
  • Mmm... Çok sapyoseksüel! 0
  • Güldürdü 0
  • İnanılmaz 0
  • Umut Verici! 0
  • Merak Uyandırıcı! 0
  • Üzücü! 0
  • Grrr... *@$# 0
  • İğrenç! 0
  • Korkutucu! 0
Kaynaklar ve İleri Okuma
  1. Çeviri Kaynağı: Quantamagazine | Arşiv Bağlantısı
  • ^ C. P. Brangwynne, et al. (2009). Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize By Controlled Dissolution/Condensation. Science, sf: 1729-1732. doi: 10.1126/science.1172046. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ P. Li, et al. (2012). Phase Transitions In The Assembly Of Multivalent Signalling Proteins. Nature, sf: 336-340. doi: 10.1038/nature10879. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ S. Weber, et al. (2015). Inverse Size Scaling Of The Nucleolus By A Concentration-Dependent Phase Transition. Current Biology, sf: 641-646. doi: 10.1016/j.cub.2015.01.012. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ A. Ladouceur, et al. (2020). Clusters Of Bacterial Rna Polymerase Are Biomolecular Condensates That Assemble Through Liquid–Liquid Phase Separation. Proceedings of the National Academy of Sciences, sf: 18540-18549. doi: 10.1073/pnas.2005019117. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ A. R. Strom, et al. (2017). Phase Separation Drives Heterochromatin Domain Formation. Nature, sf: 241-245. doi: 10.1038/nature22989. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ E. Boke, et al. (2016). Amyloid-Like Self-Assembly Of A Cellular Compartment. Cell, sf: 637-650. doi: 10.1016/j.cell.2016.06.051. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ T. A. Nguyen, et al. (2020). Fungal Wound Healing Through Instantaneous Protoplasmic Gelation. Current Biology. doi: 10.1016/j.cub.2020.10.016. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ J. Lai, et al. (2012). Intrinsically Disordered Proteins Aggregate At Fungal Cell-To-Cell Channels And Regulate Intercellular Connectivity. Proceedings of the National Academy of Sciences, sf: 15781-15786. doi: 10.1073/pnas.1207467109. | Arşiv Bağlantısı
  • ^ J. A. Greig, et al. (2020). Arginine-Enriched Mixed-Charge Domains Provide Cohesion For Nuclear Speckle Condensation. Molecular Cell, sf: 1237-1250.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.025. | Arşiv Bağlantısı

Evrim Ağacı'na her ay sadece 1 kahve ısmarlayarak destek olmak ister misiniz?

Şu iki siteden birini kullanarak şimdi destek olabilirsiniz:

kreosus.com/evrimagaci | patreon.com/evrimagaci

Çıktı Bilgisi: Bu sayfa, Evrim Ağacı yazdırma aracı kullanılarak 09/03/2021 13:39:12 tarihinde oluşturulmuştur. Evrim Ağacı'ndaki içeriklerin tamamı, birden fazla editör tarafından, durmaksızın elden geçirilmekte, güncellenmekte ve geliştirilmektedir. Dolayısıyla bu çıktının alındığı tarihten sonra yapılan güncellemeleri görmek ve bu içeriğin en güncel halini okumak için lütfen şu adrese gidiniz: https://evrimagaci.org/s/9965

İçerik Kullanım İzinleri: Evrim Ağacı'ndaki yazılı içerikler orijinallerine hiçbir şekilde dokunulmadığı müddetçe izin alınmaksızın paylaşılabilir, kopyalanabilir, yapıştırılabilir, çoğaltılabilir, basılabilir, dağıtılabilir, yayılabilir, alıntılanabilir. Ancak bu içeriklerin hiçbiri izin alınmaksızın değiştirilemez ve değiştirilmiş halleri Evrim Ağacı'na aitmiş gibi sunulamaz. Benzer şekilde, içeriklerin hiçbiri, söz konusu içeriğin açıkça belirtilmiş yazarlarından ve Evrim Ağacı'ndan başkasına aitmiş gibi sunulamaz. Bu sayfa izin alınmaksızın düzenlenemez, Evrim Ağacı logosu, yazar/editör bilgileri ve içeriğin diğer kısımları izin alınmaksızın değiştirilemez veya kaldırılamaz.

Reklamı Kapat
Güncel
Karma
Agora
Sinaps
Balina
Kanser
Doğal
Yeme
Dna
Astrofotoğrafçılık
Oksijen
Bağışıklık
Kadın Doğum
İnfografik
Aslan
Dinozor
Şehir Hastanesi
Yumurta
Kedigiller
İnsan Sağlığı
Kimyasal Evrim
Beslenme Bilimi
Tardigrad
Küresel Salgın
Bilim İnsanları
Araştırma
Metal
Güve
Daha Fazla İçerik Göster
Daha Fazla İçerik Göster
Yazı Geçmişi
Okuma Geçmişi
Notlarım
İlerleme Durumunu Güncelle
Okudum
Sonra Oku
Not Ekle
Kaldığım Yeri İşaretle
Göz Attım

Evrim Ağacı tarafından otomatik olarak takip edilen işlemleri istediğin zaman durdurabilirsin.
[Site ayalarına git...]

Filtrele
Listele
Bu yazıdaki hareketlerin
Devamını Göster
Filtrele
Listele
Tüm Okuma Geçmişin
Devamını Göster
0/10000
Reklamı Kapat
Soru Sor
Not Ekle
Türkiye'deki bilimseverlerin buluşma noktasına hoşgeldiniz!

Göster

Şifrenizi mi unuttunuz? Lütfen e-posta adresinizi giriniz. E-posta adresinize şifrenizi sıfırlamak için bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Eğer aktivasyon kodunu almadıysanız lütfen e-posta adresinizi giriniz. Üyeliğinizi aktive etmek için e-posta adresinize bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Close
“Kölemiz yaptığımız hayvanları eşitimiz olarak görmek istemiyoruz. Köle sahipleri de siyahi köleleri için böyle düşünmez mi?”
Charles Darwin
Geri Bildirim Gönder
Reklamsız Deneyim

Evrim Ağacı'nın çalışmalarına Kreosus, Patreon veya YouTube üzerinden maddi destekte bulunarak hem Türkiye'de bilim anlatıcılığının gelişmesine katkı sağlayabilirsiniz, hem de site ve uygulamamızı reklamsız olarak deneyimleyebilirsiniz. Reklamsız deneyim, Evrim Ağacı'nda çeşitli kısımlarda gösterilen Google reklamlarını ve destek çağrılarını görmediğiniz, daha temiz bir site deneyimi sunmaktadır.

Kreosus

Kreosus'ta her 10₺'lik destek, 1 aylık reklamsız deneyime karşılık geliyor. Bu sayede, tek seferlik destekçilerimiz de, aylık destekçilerimiz de toplam destekleriyle doğru orantılı bir süre boyunca reklamsız deneyim elde edebiliyorlar.

Kreosus destekçilerimizin reklamsız deneyimi, destek olmaya başladıkları anda devreye girmektedir ve ek bir işleme gerek yoktur.

Patreon

Patreon destekçilerimiz, destek miktarından bağımsız olarak, Evrim Ağacı'na destek oldukları süre boyunca reklamsız deneyime erişmeyi sürdürebiliyorlar.

Patreon destekçilerimizin Patreon ile ilişkili e-posta hesapları, Evrim Ağacı'ndaki üyelik e-postaları ile birebir aynı olmalıdır. Patreon destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi 24 saat alabilmektedir.

YouTube

YouTube destekçilerimizin hepsi otomatik olarak reklamsız deneyime şimdilik erişemiyorlar ve şu anda, YouTube üzerinden her destek seviyesine reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. YouTube Destek Sistemi üzerinde sunulan farklı seviyelerin açıklamalarını okuyarak, hangi ayrıcalıklara erişebileceğinizi öğrenebilirsiniz.

Eğer seçtiğiniz seviye reklamsız deneyim ayrıcalığı sunuyorsa, destek olduktan sonra YouTube tarafından gösterilecek olan bağlantıdaki formu doldurarak reklamsız deneyime erişebilirsiniz. YouTube destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi, formu doldurduktan sonra 24-72 saat alabilmektedir.

Diğer Platformlar

Bu 3 platform haricinde destek olan destekçilerimize ne yazık ki reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. Destekleriniz sayesinde sistemlerimizi geliştirmeyi sürdürüyoruz ve umuyoruz bu ayrıcalıkları zamanla genişletebileceğiz.

Giriş yapmayı unutmayın!

Reklamsız deneyim için, maddi desteğiniz ile ilişkilendirilmiş olan Evrim Ağacı hesabınıza üye girişi yapmanız gerekmektedir. Giriş yapmadığınız takdirde reklamları görmeye devam edeceksinizdir.

Destek Ol
Takipçi UP İçerik Soru Cevap

Devamını Oku