Kanserle Savaşmak: Kanser Genom Atlası Pan-Kanser Analiz Projesi

Kanser genom atlası (The Cancer Genome Atlas) (TCGA) araştırma ağı bir çok insan tümörünü; DNA, RNA, protein ve epigenetik mekanizmasında meydana gelen bozuklukları tanımlayabilmek için analiz ettiler. Bu zengin dataların bizlere tümörler dolayısıyla kanser tipleri hakkında önemli bilgiler sağlayacağı düşünülmektedir. Pan-Kanser projesi ilk olarak TCGA tarafından profili çıkartılan 12 tümör tipini karşılaştırdı. Moleküler bozuklukların ve onların tümör tiplerinde ki rollerinin analizi, bizlere kanserin bir veya benzer profile sahip diğer kanser türleri için terapötiklerin nasıl oluşturulacağı ve nasıl daha iyi hale getirileceği konusunda bizlere çok şey öğretecektir.

Kanserin bulunduğu yere, hücre orijinine ve genomik değişimlerin spektrumuna göre yüzlerce tipi bulunmaktadır ki bunlar kanserleşmeyi ve terapötik cevabı organize etmektedirler.

Tek bir tümörün moleküler profili

İlk başlarda çok sayıda onkogen ve tümör süpresör (baskılayıcı) gen tanımlanmıştır. Daha sonraları TCGA dahil sistematik kanser genomik projeleri spesifik tümör tiplerinin analizleri için gerekli olan teknolojiyi oluşturdular. Bu hastalığa sebep olan spesifik lokuslar yeni onkogenlerin keşfedilmesini, tümörün moleküler alt tiplerinin tanımlanmasını ve transkriptomik (RNA türlerinin hepsi), proteomik (proteinlerin işlevsel ve yapısal çalışmaları) ve epigenomik değişimlerin temelinde ki biyomarkerların keşfedilmesini sağlamıştır. Örneğin; metastatik melanomun sonuçları, BRAFV600 mutasyonlarına yönelik terapötik yöntemler ile iyileştirilebilir hale getirildi ve çoğu akciğer tümörlerine neden olan moleküler bozukluklar keşfedildikçe tümöre yönelik müdahaleler ve terapötik metotlarda artış görülmektedir. Yine aynı şekilde kanser tiplerinde sıkça rastlanan kromozomların yeniden düzenlenmesi (örneğin: kromozomlarda meydana gelen kırıklar, delesyonlar vb.) olaylarının analizleriyle birlikte tümör gelişiminde yeni görüşlerin ortaya çıkması sağlanmaktadır.

Tümör Tiplerine Yönelik Analiz

Tümör tiplerine yönelik ne kadar çok elimizde data olursa kanserde meydana gelen moleküler değişimleri keşfetmemiz o kadar olanaklı hale gelir. Örneğin; tümör tiplerinde tekrarlayan olaylarda elde edilen datalar kullanılarak daha küçük kromozom parçalarında meydana gelen amplifikasyonlar veya delesyonlar sonucu oluşan daralmış bölgelerin analizleri ile kansere sebep olabilecek gen ya da genler konusunda nokta atışı yapılabilir. Geniş kohort çalışmaları DNA dizilerinde tekrarlayan moleküler bozuklukları (mutasyonlar, delesyonlar, translokasyonlar, füzyonlar ve diğer yapısal varyasyonlar) ortaya çıkarmada daha başarılıdır.

TCGA örnekleri, bazı tek tümör tipine ait değişimleri belirledi. Her tümörün kendine özgü belirgin farklılıkları olmasına rağmen moleküler bozukluklar çoğu zaman bilinen yolaklarda yer alıyorlardı. Diğer vakalarda, nadiren somatik mutasyonlar tümör tiplerinin profilini oluşturmada yardımcı olabiliyordu. Örnek olarak belirli protein domainlerini kodlayan DNA segmentlerinde meydana gelen hotspot mutasyonlar verilebilir. Hotspot bölgeler genetik hastalıklarda oldukça önemlidir. Çünkü bu bölgeler sıcak noktalardır ve mutasyona uğrama oranları da diğer bölgelere nazaran çok yüksektir. Ve bu bölgelerde tekrarlayan mutasyonlar üzerine yapılan çalışmalar bizlere değerli bilgiler sunabilmektedir. Bunların, kanser tiplerine yönelik yeni ilaç tedavilerinin keşfine neden olabileceği düşünülmektedir.

Aynı zamanda daha önce tanımlanmış mutasyonların aksine yeni mutasyonların keşfedilmesi olanaklı hale getirilmiştir. Ancak çok önemli bir soru akla gelmektedir. Acaba bu nadir mutasyonlar ve yeni bulunan mutasyonlar gerçekten de kanserleşmeyi tetikliyor mu yoksa sadece pasif durumdalar mı sorusunun yanı sıra gelecek çalışmalar için bunlardan klinikte ne düzeyde faydalanabileceği merak konusudur. Bu nedenden dolayı, her tümör tipi için daha fazla moleküler bozuklukların ve zayıf noktaların bulunması kişisel bakım için oldukça önemlidir. 

Kanser tedavilerinde bir diğer problem ise farklı organlardan köken alan kanserler aynı özellikleri paylaşabilirken aynı organdan köken alan kanserlerin özellikleri birbirinden tamamen farklı olabilmektedir. Bu noktada söylenecek çok fazla şey vardır. Bunlardan en önemlisi her tümör kendine özgü özelliklerinin bulunmasıdır ki bu da kanserin neden tam olarak tedavisinin olmadığının cevaplarından bir tanesidir. Farklı organlardan köken alan kanserler arasında ki benzer özellikler zaten keşfedilmiştir. Örneğin: TP53 mutasyonları yumurtalık, endometriyal ve bazal benzeri meme kanserlerinin en önde gelen sebebidir. Bunlar benzer onkojenik yolak aktivitesi içeren transkripsiyonel imzayı taşımaktadırlar. 

Yine başka bir örnek; BRCA1-BRCA2 yolağının somatik inaktivasyonu hem yumurtalık hem de meme kanserine neden olmaktadır. NOTCH gen ailesi boyun, serviks, kafa ve akciğer skuamöz hücre kanserinde inaktif iken, lösemilerde aktif haldedir. Kanserle çok az ilgisi olan biri dahi p53 genine mutlaka bir yerlerden aşinadır. p53 geni tümör baskılayıcı bir gendir. Genellik kanser yolaklarında merkezi bir noktadır ve hemen hemen çoğu kanser vakalarında p53 mutasyonları gözlenebilmektedir. Bunlar gibi bir çok örnek daha verilebilir. Aynı zamanda bu moleküler bozuklukların organlara göre farklılık gösteren etkileri de bulunmaktadır. 

Bir kaç yıl önce yapılan geniş araştırmalar sonucunda temel kanser türlerinde ki bilgilerimiz oldukça fazladır. Ama kanser bir kez metastaz olduğu zaman bir kaç istisna dışında tedavi edilemez hale gelmektedir. Ve zaman bize bu moleküler dataların kanser profillerini belirlemede ve tedaviye yönelik yöntemlerin hazırlanmasında faydalı olacak mı gösterecektir.

12 tümör tipi: GBM (Beyin tümörü), LAML (lenfoblastik akut miyeloid lösemi), HNSC (kafa ve boyun sküamoz kanseri), LUAD (akciğer adenokarsinoma), LUSC (akciğer sküamoz kanseri), BRCA (göğüs kanseri), KIRC (böbrek berrak hücreli kanser), OV (yumurtalık kanseri), BLCA (mesane kanseri), COAD (kolon adenokarsinom), UCEC (uterin serviks ve endeometrium kanseri) ve READ (rektal adenokarsinom).

TCGA’nın hedefi ve stratejisi

TCGA’nın temel hedefi; farklı tümör tiplerine aracılık eden yüzlerce klinik tümörlerin DNA, RNA, protein ve epigenetik mekanizmalarında meydana gelen bozuklukların moleküler profilini çıkartmak, yorumlamak ve analizlerini yapmaktır. Bu moleküler profilleri belirlemek için kullanılan yöntemler; ekzom sekanslama, SNP (tek nükleotid değişimi) dizileme, DNA metilasyonlarının belirlenmesi, mRNA ekspresyonu ve dizilemesi, microRNA ifadesi ve transkript splays varyasyonu. İlaveten tüm genom dizileme ve RPPAs (reverse-phase proteomic arrays) yöntemleride bizlere oldukça önemli bilgiler sunmaktadır. 2015’in sonuna kadar TCGA’nın hedefi; 25’den daha fazla tümör tipinden elde edilen 10.000 numunenin analiz sonuçlarına göre daha fazla örneğin genomik, epigenomik ve gen ekspresyon profillerini başarıyla oluşturmaktır. Aynı zamanda kansere neden olan spesifik moleküler değişimlerinin keşfine yardımcı olabilecek teknolojiyi üretmektir. TCGA 26-27 Ekim 2012’de Pan-Projesini hayata geçirmiştir.

Pan-Proje’sinin amacı; fenotipte ve tümör genomunda meydana gelen, kanser türlerini tanımlayan moleküler bozuklukları keşfetmek ve analiz etmektir. İlk olarak 12 farklı tümör tipinde meydana gelen değişikliklerin profilleri çıkarılmaya başlandı.

Bu proje ile; yeni moleküler bozuklukların ve tümör tiplerinde sıklıkla görülen mutasyonların keşfedilmesi ve dokuya spesifik yapısal varyasyonların analizleri ile epigenetik ve genomik düzenleyicilerde meydana gelen değişikliklerin belirlenmesi gibi bir çok yönden tümör tiplerinin spesifik profilleri çıkarılmaya çalışılmaktadır. 

Yetkililer bu zengin dataya sahip ve her geçen gün daha artan bu bilgiler ile klinikte kullanılabilecek bireye ve tümöre özgü tedavilerin oluşturulması için umutlulardır.

Bu yazımızı okuduğunuzda kanser ile ilgili en ufacık dahi bilginiz olmasa bile her tümörün kendine özgü profilinin olması sizlere ve bizlere kanser tedavilerinin ve profillerinin oluşturulmasının ne kadar da zor olduğuna dair ipuçları vermektedir. Bu nedenden dolayı Pan-Kanser gibi projelerin arttırılması ve dataların daha zengin hale getirilmesi belki bizlere umut ışığı olabilir. Ve burada kanser tipleri hakkında ve tümöre özgü tedavilerin oluşturulması konusunda akla o kadar çok soru gelmektedir ki bunlardan sadece çok azına makalede yer verilmiştir. Bu sorular ve düşünceler;

- Farklı kanser tiplerinde nükleotid ve dinükleotid seviyelerinde ki değişiklikler tam olarak belirlenebilecek mi?

- Tümör tiplerinde meydana gelen moleküler değişimlerin belirlenmesi kanser türlerinin sınıflandırılmasında etkili olabilecek mi?

- Moleküler değişikliklerin tanımlanması klinik kararlarda ne kadar etkili olabilecek?

- Tüm genom analizleri ile mobil elementlerin etkisininin ve kodlanmayan bölgelerde ki mutasyonların hastalıkla ilişkisi kurulabilecek mi?

- Spesifik protein türlerinde ve yolaklarda görülen bozukluklar tümör soylarının sınıfladırılmasında ne kadar etkilidir ve etkili olacaktır?

- Viral araçlı bilinen kanserlerin yanı sıra diğer kanserlerin viral araçlı olup olmadığının belirlenmesi mümkün olacak mı?

- Bakteri araçlı kanserler belirlenecek mi?

- Ve en önemlisi sorulmuş soruların cevaplarının verilebilmesi gerçekten de yeni güncel tedavileri oluşturmaya yetecek mi?