COVID-19 Hastalığı Testislere ve Spermlere Zarar Veriyor Olabilir; Ancak Nihai Yargıya Varmak İçin Erken!

COVID-19 ile ilgili bilgilerimiz arttıkça, hastalığın kısıtlı bir etkiye sahip olmadığını (yani mesela grip gibi sadece solunum yollarını etkilemediğini), çok sistemli bir hastalık olduğunu öğrenmeye devam ediyoruz. Bugüne kadarki bulgular arasında akciğerden kalbe, beyinden gözlere, karaciğerden böbreklere kadar birçok organ ve sistemde hasara sebep olduğu gösterildi. Giderek artan miktarda kanıt, etkilenen sistemlerden bir diğerinin üreme sistemi olabileceğini gösteriyor. Özellikle de erkek üreme sistemi ve spesifik olarak da testisler COVID-19'a sebep olan SARS-CoV-2'nin hedefinde olabilir.

Nisan 2020'de, World Journal of Urology dergisinde yayınlanan bir editöre mektup makalesinin yazarı olan hekimler, SARS-CoV-2'nin insan hücrelerine girmekte kullandığı ana reseptör olan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörlerinin vücutta daha yoğun olarak dağıldığı yerlere odaklandılar.^[1] Çünkü ACE2'nin yoğun olduğu bölgeler, akciğerlerde çoğaldıktan sonra dolaşım sistemi aracılığıyla vücudun her yanına ulaşabilen SARS-CoV-2 virüsünün hasar verebileceği organ adayları arasında yer alıyor.^[2] Yoğun ACE2 reseptörüne sahip organlar arasında böbrekler ve testisler bulunuyor - ki SARS-CoV-2'nin böbreklere zarar verebildiğini artık biliyoruz^[4] (COVID-19 sebebiyle hastaneye yatırılan hastaların %47'sinin böbreklerinde hasar görüldü ve %19'unun acil diyalize ihtiyacı olduğu tespit edildi^[3]); öyle ki uzmanlar, COVID-19 salgını bittikten sonra, hastalığı atlatanlar arasında bir böbrek yetmezliği salgını olmasından endişe ediyorlar.

Ancak testislere etkisi konusunda kanıtlar bu kadar net değil. Daha ziyade bir ön endişe söz konusu, çünkü testisler, bütün organlarımız arasında neredeyse en yüksek ACE2 mRNA ve protein ifadesine sahip olan organlar; testisler içerisinde de seminifer boğaz hücreleri, spermatogonya, Leydig hücreleri ve Sertoli hücreleri en yüksek ACE2 mRNA ifadesine sahip olan hücre grupları.^[5] Eğer virüs, bu hücrelerden bir veya birkaçına hasar verecek olursa, sperm üretiminde hatalar oluşabilir ve erkek kısırlığında artış görülebilir. İlginç bir şekilde, testislerdeki ACE2 ifadesi yaş ile orantılıdır. 30 yaşındaki bir erkekteki ACE2 reseptörü sayısı, 20 yaşındaki bir bireyden fazladır, 60 yaşındaki bir erkeğinki ise en düşük seviyededir. Bu nedenle daha genç erkekler, COVID-19 salgınında daha ağır testis hasarı almaya meyilli olacaktır.

SARS-CoV-2'nin en yakın kuzeni olan SARS-CoV virüsünün bulaştığı ve 2002 yılındaki SARS hastalığı dolayısıyla ölümle sonuçlanan 6 erkek hastanın otopsi sonuçlarına göre, hastaların testislerinde orkit (aşırı ağrılı testis enfeksiyonu) görüldü. İmmünohistopatolojik incelemeler, interstitiyumda, germ hücrelerinde ve Sertoli hücrelerinde hasar olduğunu gösterdi.^[6] Bunlar, yüksek ACE2 ifadesi olan hücrelerle neredeyse birebir aynıdır. Bu durum, arada bir korelasyon olabileceğini gösterir; ancak nedensellik iddiasında bulunmak için daha fazla araştırma gerekmektedir.

Eğer arada bir bağlantı varsa, ACE2 reseptörlerini kullanarak hücreye giren SARS-CoV-2, buradaki hücreleri harap ederek hormonal dengeyi bozabilir. Araştırmalar, testosteronun (T) lüteinleyici hormona (LH) oranı ile folikül uyarıcı hormonun (FSH) lüteinleyici hormona (LH) oranının üreme başarısını doğrudan etkilediğini göstermektedir. SARS-CoV-2 bulaşmış erkekler üzerinde yapılmış ve ön baskı olarak yayınlanmış bir çalışma, 81 COVID-19 hastası ile 100 sağlıklı erkeğin üreme hormonlarını incelemiş ve LH miktarındaki artışa bağlı olarak T:LH oranında düşüş tespit etmiştir .^[7] Bu durum eğer hakem denetiminden geçerek doğrulanabilirse, COVID-19'un üreme sistemini harap edebileceğini gösteren ilk bilimsel çalışma olacaktır.

7 Mayıs 2020'de yayınlanan bir makalede, sperm örnekleri incelenmek üzere 15 yaş ve üzeri 50 COVID-19 hastası tanımlanmıştır.^[9] Hastaların 12 tanesinden sperm örneği alınamamıştır; çünkü bu erkeklerde ya erektil disfonksiyon bulunmaktaydı, ya komadaydılar ya da ölüm döşeğindeydiler. Geri kalan 38 hastadan sperm örneği toplanmıştır. Bunların 23'ü (%60.5'i) klinik olarak iyileşmişti, 15'i ise (%39.5) hastalığın akut evresindeydi. Sperm örneklerinden 6'sının (%15.8) SARS-CoV-2 testi pozitif çıktı (bunların 4'ü akut evredeydi, 2'si iyileşmekteydi). Pozitif ve negatif vakalar arasında hastanede kalma süresi, klinik iyileşme süresi, hastalık başlangıcı süresi veya ürogenital hastalık geçmişi arasında istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunamadı.

Reproductive Sciences

Yukarıda sözünü ettiğimiz SARS nedeniyle ölenler üzerinde yapılana benzer olan ve 15 Eylül 2020'de Infections dergisinde yayınlanan bir diğer çalışmada, COVID-19 nedeniyle hayatını kaybeden ortalama 65 yaşındaki 12 erkeğin otopsisi yapılmış ve 11 tanesinde testiküler dokuda bozulma görülmüştür (en ağır hasarı Sertoli hücreleri almıştır).^[8] Bu 11 vakanın 2 tanesi hafif, 5 tanesi orta, 4 tanesi ağır hasar almıştır. Hastalarda dikkate değer miktarda seminifer tübüler yaralanma, Leydig hücrelerinde azalma ve lemfokistik iltihaplanma görülmüştür. Ancak bu bireylerin %90'ının testislerinden alınan örneklerde SARS-CoV-2 virüsüne rastlanmamıştır (RT-PCR yoluyla incelenmiştir) ve elektron mikroskobu altında yapılan incelemelerde, hiçbirinde virüsün olmadığı görülmüştür. Bu durum, hasarın doğrudan virüsten kaynaklanıp kaynaklanmadığı konusunda soru işareti yaratmaktadır.

İlginç bir şekilde, SARS-CoV-2'nin potansiyel bir testis hasarına sebep olması, aynı zamanda erkeklerin COVID-19'a neden daha açık olduğunu da izah etmemizi sağlayabilir. Bunun ardında yatan başrol oyuncusu, SARS-CoV-2'nin insan hücrelerine girebilmek için öncelikle transmembran proteaz, serin 2 (TMPRSS2) isimli bir enzimi tetiklemesi (İng: "priming") gerekmektedir.^[12] Bu enzimin, ACE2 reseptörlerinin çalışmasına yardımcı olduğu düşünülmektedir.^[11] İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar, TMPRSS2 gen ifadesinin mümkün olabilmesi için, androjen reseptörünün aktive olması gerektiğini göstermektedir. Androjen reseptörü de, ACE2 reseptörü de X kromozomu üzerinde kodlandığı için, X kromozomu ile ilişkili genetik polimorfizmlerin (mutasyonların) kalıtımı ve buna bağlı olarak androjen faaliyetlerindeki artış, erkeklerdeki COVID-19 maruziyetini açıklayabilir.^[13]

Yapılan bir çalışmada, SARS-CoV-2 bulaşan erkeklerde akut hipogonadizm (testis faaliyetlerinde düşüş) olduğu gösterilmiştir.^[14] Bunun sebebinin, iltihaplanma sırasında üretilen IL-1β, IL-6, ve TNF-α isimli sitokinlerin artışı olabileceği düşünülmektedir.^{[15], [16]} Bu sitokinler, SARS-CoV-2 enfeksiyonlarında rol almaktadır.

COVID-19'un testislere hasar verebilmesinin bir diğer yolu, oksidatif stres yoluyla olabilir. Virüsün bulaşması sonucu oksidanlara karşı duyarlı bazı kimyasal yolaklar tetiklenebilir; buna bağlı olarak vücut üzerinde oksidatif stres birikebilir. Bu durum, birçok fizyolojik fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir; bunların arasında erkek üreme sağlığı da bulunmaktadır. Örneğin hücreler arası oksidatif stres, spermatozoada apoptoz yolaklarını tetikleyebilir ve sperm ölümüne yol açabilir.^[17]

Görülebileceği gibi bu çalışmaların bir kısmı halen hakem denetiminden geçmeyi beklemektedir ve neredeyse hepsi çok küçük örneklemlere sahiptir (bu nedenle belirli iddialarda bulunabilecek olsalar da, bunların genellenmesi doğru olmaz). Ayrıca çalışmalar, çelişkili olabilecek sonuçlar vermektedir.

Dolayısıyla COVID-19 hastalarında testis veya sperm hasarı, şu anda sadece hipotetik bir olasılık olarak görülmelidir; sahadan gelen veriler, henüz bu yönde bir kesin bir bulgu göstermemektedir. Eldeki veriler, bu yönde pozitif bir korelasyon iddia edebilecek yönde ilerlemektedir diyebiliriz; fakat henüz büyük bir yargıya varmak için çok erken olduğu vurgulanmalıdır.^[10] İyi tarafından bakılacak olursa bu, COVID-19'a karşı önlem almak için hastalıktan orantısız bir şekilde etkilenen erkeklere ek bir motivasyon sağlayabilir.