Bağışıklık Evrimi: Ne Yaparsanız Yapın, Hasta Olacaksınız!

Canlılar kendi hücrelerini ve birlikte yaşadığı faydalı mikroorganizmaları muhafaza ederken, karşılaştığı çok çeşitli patojenleri (hastalık yapıcı organizmaları ya da maddeleri) baskılayabilmek için bağışıklıklarını evrimleştirmek zorundadır. Ancak dostunu, düşmandan ayırt edebilmek zor bir iştir. Bağışıklık sisteminde olabilecek olan bozukluklar, patojenlerin tespit edilememesine ve sağlıklı hücrelerin saldırıya açık hale gelmesine neden olabilir ve bunların hepsi hastalıklara sebebiyet verir. 

Nature Ecology & Evolution dergisi yazarı Metcalf ve ekibi, bu ayrımın en uygun seviyesinin sadece immunopatoloji ve enfeksiyon riskine bağlı olmadığını, aynı zamanda bu risklerin konak canlı tarafından hayatının hangi aşamasında karşılaşıldığına da bağlı olduğunu belirtmiştir.

Enfeksiyona bağlı ölüm riskinin yüksekliği genel olarak potansiyel istilacılara karşı hassas olan ve az da olsa, hatalı davranarak canlının kendi hücrelerine saldıran bağışıklık unsurlarının seçilimine bağlıdır. Ancak, zaman içerisinde değişen enfeksiyon riskinin kullanıldığı hayat aşaması modeli ile Metcalf ve ekibi, uzun ömürlü bireylerin, patojenlerle karşılaşma ihtimallerinin artmasına karşın, bu patojenlere karşı bağışıklık hassasiyetlerini azaltıcı yönde evrimleştiğini öngörmüştür. Bu sonuçlar, ortaya çıkmakta olan evrimsel immunoloji kuramı için heyecan verici bir dönüm noktasıdır. 

Omurgalı bağışıklık sistemi, patojenlerin tespiti için çok detaylı mekanizmalarla evrimleşmiştir, ancak, bağışıklığın düzenlenmesindeki karmaşıklık, canlının kendisine verebileceği zararları sınırda tutmak için mücadelenin devam ettiğini göstermektedir.

B ve T hücreleri gibi lenfositler, kazanılmış bağışıklığın unsurlarıdır. Canlıya yabancı olan antijenlere karşı özelleşmiş alıcılar içeren lenfosit popülasyonlarını üreten süreç, aynı zamanda, canlının kendi proteinlerine karşı alıcılar içeren olgunlaşmamış lenfositler de üretmektedir. Lenfosit gelişimi esnasında canlının kendisine karşı en kuvvetli reaktif olan hücreler ciddi bir ayıklanmaya uğrar. Fakat, yeni olgunlaşmış olan B hücrelerinin yaklaşık yüzde 20'sinin canlının kendisine karşı reaktif (tepkisel) özellik gösterdiği hesap edilmiştir. Çoklu kontrol noktalarının varlığı, bu tarz hücrelerin, bireyin hayatının tehlikeye girmemesini temin eder. 

Örnek olarak B hücrelerinin, antijenler tarafından uyarılmasında, eş aktivasyonu için, canlının kendisine karşı reaktivite denetimini yapacak olan T hücreleri tarafından uyarılmasına da intiyaç vardır. Eğer B ve T hücreleri çok fazla veya çok uzun bir şekilde uyarılmış ise, canlının kendisini hedefleme durumu anlaşılır ve bu hücreler ayıklanır.

Aktivasyon derecesi çevresel faktörlere bağlıdır, lakin yangının aşamaları canlının kendisine karşı tepkimeye giren B hücrelerinin çoğalmasına neden olabilir. Evrim açısından kritik olan ise, uyarılma ve yangı derecelerinin genetik kontrol altında tutulmasıdır. Sitotoksik (hücre öldürücü) “T lenfosit ilişkili protein 4” (CTLA-4) sunan T hücreleri, B hücrelerinin aktivitelerini ayarlar ve CTLA-4 yerleşimindeki mutasyonlar yaygın otoimmun hastalıklar olan tip 1 diyabet, romatoid artrit ve çoklu skleroz (MS) gibi hastalıkların ortaya çıkması ile ilişkilidir.

Çan şekilli reseptör-9 (TLR 9), canlının doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini, DNA'daki metil grubu içermeyen CpG dinükleotitlerini tanıyarak düzenler. CpG dinükleotitleri, bakteriler ve virüslerde yaygın olarak bulunurken, omurgalılarda ise nadirdir. Bu nedenle, TLR9 ve diğer desen tanıyan reseptörlerin sunumunda meydana gelen değişimler, otoimmun hastalıklara sebebiyet verebilmektedir. Bundan dolayı bağışıklık sistemi, ayırt etme seviyesini kontrol eden çok geniş sayıda yönteme sahiptir.

Bu karmaşık yapıya rağmen, “moleküler mimik (taklit)” adı verilen bir fenomen ile patojenlerin konak canlı hücrelerine veya konak canlının kommensal canlılarına olan benzeme eğilimi, hata oluşumunu neredeyse kaçınılmaz kılmaktadır. Metcalf ve ekibi, bağışıklık sistemi için bu tarz hataların tanımlayıcı bir problem olduğunu haklı bir şekilde öne sürmektedir.

Optimal ayırt etme yeteneği, bir değiş tokuş (takas) ilkesi içermektedir: Konak canlı ya yüksek immunopatoloji riski ile potansiyel istilacılara karşı çok hassastır ya da daha yüksek enfeksiyon riski ile istilacılara karşı daha az hassas (yani daha seçici) olmaktadır. Her iki durum da uyum başarısını olumsuz yönde etkiler. Peki, hangi sonuç evrim açısından daha uygundur?

Metcalf ve ekibi, hastalık riski ile ömür beklentisi üzerindeki varyasyonların, farklı türlerde çok değişik bağışıklık yöntemlerinin seçilimine neden olabildiğini göstermiştir. İnsanın da dahil olduğu türlerde enfeksiyon riski, canlının uzun süren doğurganlık dönemi öncesi çocukluk döneminde en yüksektir. Kısa doğurganlık dönemine sahip kısa ömürlü türlerde ise enfeksiyon riski, yaşamları boyunca sabit seviyededir.

Her bir konak canlı için optimal ayırt etme seviyesini, araştırmacılar klasik hayat hikayesi teorisi ile tanımlamışlar ve her bir yaş periyodu için hayatta kalma seviyelerini enfeksiyon riski ve immunopatoloji girdilerini kullanarak hesaplamışlardır. Bu şekilde, bireyin yaşama uygunluğunu (uyum başarısını) azami seviyeye çıkaran bağışıklık sistemi hassasiyetini tanımlamışlardır.

Her ne kadar, uzun yaşam süresine sahip olan türler üreyebilmeleri için çocukluk dönemi enfeksiyonlarını atlatmak zorunda olsalar da, bu türlerin uzun doğurganlık süreleri onların immunopatoloji karşısındaki yaşama uygunluğunu azaltmaktadır. Bu risk, daha kısa süreli doğurganlığa sahip olan bireylerle karşılaştırıldığında, istilacılara karşı azalan hassasiyet yönünde seçilime neden olabilmektedir.

İlk bakışta, varılmış olan bu sonuç, genel kaide olarak kabul edilen, uzun yaşam süresine sahip olan canlıların bağışıklık sistemine daha fazla yatırım yapması gerektiği kabulüne aykırı gibi duruyor olsa da, bağışıklık üzerindeki evrimsel sınırların ne olduğu ve yapılması gereken bu yatırımların neler olması gerektiği konusunda yeni soruları ortaya çıkarmaktadır. Bağışıklığa olan yatırımların, yüksek mi yoksa düşük mü hassasiyeti içerdiği ya da ikisine birden mi ihtiyaç duyduğu çok belli değildir. Eğer gerçekten bağışıklık hafızası bir yatırım sonucu şekilleniyorsa, enfeksiyonları sadece çocukluk dönemi ile kısıtlayacak şekilde sterilize eden bağışıklığın dolaylı yoldan düşük hassasiyete yatırım yapılabileceğini belirtmektedir. Bu yüzden, Metcalf ve ekibi, optimal hassasiyetin yaşam süresi boyunca değişmesi ihtimalini de araştırmıştır. Uzun yaşam süresine sahip bireylerde, hassasiyetin genel olarak çocukluk döneminde yüksek olduğunu, sonraki yaşam dönemlerinde ise azaldığını tespit etmişlerdir.

Açıkça görüldüğü üzere varyasyon şekillenmektedir ve bu durum, birçok türde görülen gebelik sırası değişimler ve bağışıklık hücrelerinin yaşlanması süreçleri ile ispatlanmıştır. Gebelik sürecindeki bağışıklık düzenlemelerinde görülen değişimler kesinlikle adaptif olmasına ve sonraki yaşam dönemlerinde hassasiyeti kısıtlayıcı olabilmesine karşın, bağışıklık hücrelerinin yaşlanmasının seçilimi mi yoksa kaçınılmaz gerilemeyi mi yansıttığı netleşmemiştir. İnsanlar ve diğer omurgalı canlılarda, T hücresi üretiminin yaşamın erken dönemlerinde azalıyor olması, yaş ilerledikçe yeni patojenlere karşı hassasiyetin daha az önemli olduğu hipotezi ile örtüşmektedir.

Metcalf ve ekibi, kapsamlı bir evrimsel immunoloji kuramı geliştirmek üzere önemli adımlar atmışlardır ve, artık, bahsedilen takas ilkelerinin evrimleşen doğasının tanımlanabilmesi için yerleşik kuramsal modellerin deneysel ve karşılaştırmalı immunoloji verileri ile sorgulanmasının vakti gelmiştir.