AlphaFold 3'e Eklenen “İtici Kuvvet”, Proteinlerin Farklı Yapılarını Ortaya Çıkarıyor Olabilir mi?

Proteinlerdeki konformasyonel değişimler, yani şekil değişiklikleri, proteinlerin işlevleri için hayati bir öneme sahiptir; ancak AlphaFold3 gibi son teknoloji yapay zeka sistemleri için bu değişimleri tahmin etmek hâlâ zorlu bir görevdir. Moleküler Bilimler Enstitüsü ve SOKENDAI İleri Araştırmalar Lisansüstü Üniversitesindeki araştırmacılar, tahmin edilen yapılar arasına itici bir kuvvet ekleyerek AlphaFold3'ün varsayılan ayarlarında nadiren yakalayabildiği çoklu konformasyonel durumları örnekleyebilmesini sağladılar.

Proteinler, aminoasit dizilimleri tarafından belirlenen üç boyutlu yapılara katlanan, aminoasitlerden oluşan zincir benzeri moleküllerdir. Proteine bağlanan bir molekül olan ligand bağlanması gibi çeşitli sinyallere yanıt olarak madde sentezlemek veya taşımak gibi işlevleri yerine getirebilmek için bu yapının farklı şekilleri arasında geçiş yaparlar. Bu farklı şekillere konformasyonel durum adı verilir.

Sadece aminoasit dizilimine bakarak katlanmış yapıyı tahmin etmek, Google DeepMind'daki araştırmacıların yüksek doğrulukta yapı tahmini yapabilen bir yapay zeka olan AlphaFold'u geliştirmesine kadar protein biliminde uzun süredir devam eden bir zorluktu. Bu başarılarından dolayı araştırmacılar John Jumper ve Demis Hassabis, 2024 Nobel Kimya Ödülü'nü paylaştılar.

Ancak proteinler birden fazla konformasyonel durum arasında geçiş yaparak işlev görseler de AlphaFold'un birçok protein için sadece tek bir konformasyon tahmin ettiği bilinmektedir. Bu durum, yapay zekanın ilaç tasarımı gibi yaşam bilimlerindeki uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Moleküler Bilimler Enstitüsü, Ulusal Doğa Bilimleri Enstitüleri ve SOKENDAI İleri Araştırmalar Lisansüstü Üniversitesinden Jun Ohnuki ve Kei-ichi Okazaki'nin araştırma grubu, konformasyonel değişimleri örneklemek için AlphaFold tabanlı yeni bir yöntem geliştirmek üzere yola çıktılar.

Grup, AlphaFold'da tahmin edilen yapılar arasına itici bir kuvvet katan ve AlphaFold'un varsayılan ayarlarıyla tahmin edilmesi zor olan protein konformasyonel değişimlerini tahmin edebilen bir örneklem şeması geliştirdi. Araştırmanın sonuçları JACS Au dergisinde yayımlandı.

AlphaFold'u Tek Bir Durumdan Uzaklaştırmak

En son sürüm olan AlphaFold 3 (AF3), yapı tahmini için görüntü oluşturmada da kullanılan güçlü bir yapay zeka sınıfı olan difüzyon üretken modelini kullanmaktadır. Difüzyon üretken modeli, ilk olarak proteinin atomlarının rastgele gürültüyle dağıtıldığı bir başlangıç durumu yaratır; ardından bu gürültüyü ortadan kaldırarak atomları daha yüksek olasılıklı konumlara doğru hareket ettirir.

Fizik dilinde, daha yüksek olasılıklı konumlar daha düşük enerjili konumlara karşılık gelir. Başka bir deyişle, difüzyon üretken modeli atomları enerji eğimi (gradyan) boyunca aşağı doğru hareket ettirir ve böylece düşük enerjili katlanmış bir yapı bulur. AF3'ün yalnızca belirli bir konformasyonu tahmin etmesinin nedeni, bu konformasyonun diğerlerine kıyasla daha düşük bir enerji seviyesinde bulunmasıdır.

Bu nedenle araştırmacılar AF3'ün yapı tahminini defalarca tekrarladılar ve yeni bir tahmin, daha önce tahmin edilmiş bir yapının atomik koordinatlarına yaklaştığında enerjiyi artıran bir meyil enerji terimi eklediler. AF3 difüzyon modeline yerleştirilen bu meyil sayesinde, yapı tahmini sırasında itici bir kuvvet etki eder; böylece model daha önceki tahminlere yaklaşmaktan kaçınır ve diğer konformasyonel durumların örneklenmesi iyileştirilmiş olur.

AF3-ReD Şeması ve Yeni Yaklaşımlar

AF3-ReD olarak adlandırılan bu yeni şemanın, çeşitli proteinlerdeki konformasyonel değişimleri tahmin edebildiği kanıtlandı. Örneğin paylaşılan görsel, adenozin trifosfat (ATP) sentaz enziminin F1β alt biriminin yapı tahminini göstermektedir. F1β normalde ATP bağlama bölgesi açık bir konformasyon benimser ve ATP bağlandığında kapalı bir konformasyona geçer.

Ancak AF3, ATP'ye bağlı F1β için bile açık konformasyonu tahmin etmektedir. Buna karşın AF3-ReD çok daha geniş bir aralığı örnekleyerek açık ve kapalı konformasyonların yanı sıra, bunlar arasındaki ara konformasyonlara da ulaşmayı başarmıştır. Tahmin edilen yapılar arasına itici bir kuvvet eklemek, bu sayede AlphaFold'un varsayılan ayarlarıyla tahmin edilmesi zor olan konformasyonel değişimleri öngörmeyi mümkün kılmaktadır.

Yapı Tahmininin Ötesindeki Potansiyel

AF3-ReD, çeşitli protein konformasyonlarını hızlı ve doğru bir şekilde tahmin etmeyi olanaklı kılıyor. Tahmin edilen yapılardan yola çıkarak moleküler dinamik simülasyonları çalıştırmak, bir proteinin zaman içinde bir konformasyondan diğerine nasıl hareket ettiğini incelemeyi de verimli hale getirecektir.

Dahası, difüzyon üretken modelleri son yıllarda sadece AlphaFold'da değil, aynı zamanda yeni proteinlerin ve ilaç adaylarının tasarımında da kullanılmaktadır. Bu çalışmada sunulan itici meylin bu tür tasarım çalışmalarına uygulanmasının, daha çeşitli protein ve ilaç tasarımlarına olanak sağlaması beklenmektedir.