Virüslerle Mücadele İçin, Onların "İçten Dışa" Oluşum Mekanizmalarını Anlamamız Gerekiyor!

Virüslere karşı kullanılan antiviral tedavilerin hedefledikleri şeyler çok farklı olabilir; ancak genellikle bu tedavi yöntemindeki hedef, hastaların viral bileşenlerinin özellikleridir: proteinler ve glikoprotein motifleri gibi. Son 10 yılda ise virüslerin hücre içerisindeki aktivitelerini kısıtlama üzerine yoğunlaşılmaktadır. Özellikle de RNA virüsleriyle mücadele ederken...

RNA interferans (RNAi) denen sentetik bir RNA molekülü, viral RNA tamamlayıcılarına bağlanıp virüsün genetik materyalini kopyalamasını engelleyerek viral aktivitesini kısıtlıyor. Bu çalışma, sayısız enfeksiyona karşı içinde olduğumuz savaşların kazanılmasında önemli rol oynadı ve kanser hücrelerindeki hücresel RNA’ya karşı yürütülen çalışmalara destek oldu.

RNAi’nin takip ettiği potansiyel hedefler içerisinde en çok imrenilenlerden bir tanesi de, virüslerin paketlenmesini engellemesi. Virüslerin kendine has kalıtım materyalleri vardır ve bu materyallerin tamamını enfekte edebileceğini bildiren sinyal gelene kadar hücre içerisinde oradan oraya dolaşır. 30 yıldır, bu sinyalin viral RNA içerisinde saklı olduğu biliniyor. Bu sinyal ilk olarak uçuk virüsü ve sitomegalovirüste bulundu ve "alfa dizisi" ismi verildi. Sonrasında ise diğer genetik maddeler, mesela paketleme sinyalleri, Koronavirüs, HIV ve Hepatit virüsleri gibi farklı virüs ailelerinde bulundu.

Çoğu paketleme sinyalleri deneysel tedavilerde dolaylı yollardan keşfedildi. Araştırmalar bu sekansın (dizinin) önemine dikkat çekiyor fakat asıl olarak neler yaptığını öğrenmek hiç de kolay değil. Bu yüzden deneysel veriler iki olası rota belirlemiş. İlk rotaya göre, bireysel bileşenler sinyal bazlı emre bağlanır ve hemen paketleme başlar. Diğeri ise saf bir elektrostatik mekanizmadır; bu rotada RNA uzaysal bir dingil çivisi gibi davranır. Bu, proteinlere, bir araya gelerek bağlanma enerjilerini düşürebilecekleri bir ortam sağlar. Bu olay gerçekleştiğinde proteinler, termodinamik olarak birbirine bağlanıp bir araya gelerek olgun bir virüsü oluşturacak zinciri başlatabilirler.

Biyofiziksel perspektiften bakıldığında ikinci açıklama daha geçerli gibi gözüküyor. RNA bağ oluşturmak için enerjiye ihtiyaç duymuyor; protein – protein bağı oluşumunu kolaylaştıracak statik enerjiyi sağlıyor. Böylece süreç daha hızlı ve daha etkili gerçekleşiyor.

Şubat 2015'in başlarında, “dingil çivisi” modeli büyük bir gelişme kaydetti. Bir İngiliz araştırma ekibi elektrostatik paketlemenin altında yatan mekanizmaya açıklama getirdi. Ekip, Tütün Nekroz Virüsü kullanarak sürecin nasıl işlediğini aydınlattı. Ayrıca araştırmacılar bu fonksiyonun virüsler arasında nasıl korunduğunu öğrendiler. Bunu öğrenmek ise gelecekteki terapiler için tıp alanına büyük katkılar sağlaması açısından çok önemli.

İlk adım genomdaki paketleme sinyalini ortaya çıkarmaktı. Bu basit bir süreç: Ekip, protein kılıf içerisindeki, RNA’ya bağlanacak potansiyel sekanslar belirledi ve ardından bu sekansların yapay sekanslara bağlanma yeteneklerini test etti.

İkinci aşamada araştırma ekibi, protein kılıfın olgun virüsü nasıl oluşturduğunu açıklamaya girişti. Beklendiği gibi, kılıf proteinleri RNA sinyalleriyle etkileşime giriyor, ama bağlanmıyor, birçok proteinin birleşmesine yardımcı oluyordu. Bu noktada proteinler artık RNA etrafında büyükçe bir yapı oluşturuyorlardı. Bu aşama, RNA’nın protein birleşimini kolaylaştırmasıyla da yakından alakalı.

Bu iki aşamanın anlaşılmasından sonra ekip “sinyalin fonksiyonu” üzerine odaklanmaya başladı. Unsurlar birbirleriyle doğrudan olarak etkileşime girmese bile kılıf proteinlerini bir araya getirmek için senkronize şekilde çalışıyorlar ve onları yapboz yaparcasına bir araya getiriyorlar. Düşük elektrostatik gücün varlığında, proteinler oluşan kapsidin içine girene kadar kendilerini düzenliyorlar.

Son aşama ise kılıf proteini sekanslarının doğasını incelemek ve eğer varsa diğer virüslerle benzerliklerini karşılaştırmaktı. Cevap, arjinince zengin olan sinyal ilişkili bölgelerin gözlenmesi ile geldi. Bu bölgeler, etkileşimi ve RNA’ya bağlanmayı kolaylaştıran bütün RNA virüslerinde ortaktı.

Sonuçlar, bu basit virüsün daha karmaşık viral maddelerin planlanmasına yardımcı olabileceğini gösteriyor. Sadece bu paketleme sinyallerini araştırarak bile, virüs oluşumu için bir “dingil çivisi” modeli bulmak mümkün. Bu sadece özel patojenler için hedeflenmiş yeni RNAi’lar bulmaya yardımcı olmayacak, eğer ki bu bölgeler evrimsel süreçlerce korundularsa, geniş spektrumlu tedavilerin ve yeni aşıların oluşmasına da imkan sağlayacak.