Tavuk Genlerinden Esinlenilerek Ağrıyı Azaltacak Olası Yeni İlaç Geliştirilebilir!

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar, morfin türevi opiodleri kullanmadan ağrı kontrolünü sağlamanın olası bir yolunu buldular. Şimdilik fareler üzerinde yapılan çalışmada, iyi bilinen bir ağrı reseptörü olan ve kapsaisin ile etkileşen TRPV1 reseptörlerinin spesifik bir bölgesi hedeflenerek, reseptörün diğer fonksiyonları etkilenmeksizin ağrı duyarlılığında azalma oluşturulabileceği keşfedildi.^[2]

Çalışmada, acı biberde bulunan kapsaisin molekülüne karşı çoğu kuş türünün dirençli olduğu, yani yakıcı etkisini hissetmedikleri gerçeğinden yola çıkıldı. Memelilerde ise böyle bir mekanizma söz konusu değil. Bu gerçek, tavuklarının yemlerini diğer canlıların yemesine engel olmak için tavuk yemlerine acı biber karıştıran çiftlik sahiplerince yıllardır bilinmekle beraber, gelecekte insanlarda ağrı kontrolünün daha iyi sağlanmasının önünü açabilir.

Ağrı Nedir? Nasıl Gelişir?

Ağrı, hoş olmayan, kaçınılması gerektiği hissi uyaran subjektif bir deneyimdir. Vücutta birçok ağrı mediyatörü ve reseptörü bulunur. Genel olarak ağrı, akut ve kronik olmak üzere iki kategoride sınıflandırılabilir. Akut ağrı, spesifik gerçek ya da potansiyel bir doku hasarı sonucu hızlı gelişen ve 3 aydan daha kısa süren ağrı olarak tanımlanır. Kronik ağrı ise 3 aydan (bazı kaynaklarda 6 aydan) daha uzun süren ve bir hastalığa eşlik eden ağrı tipi olarak tanımlanır. Akut ağrıdan farklı olarak net bir kaynağı olmayabilir veya kaynağın teşhisi güç olabilir.^[3]

Bu bağlamda akut doku hasarı uyarıları sonucu oluşan deneyimlere göre ağrı duyusu farklı şekillerde algılanır. Öncelikle uyaran, çoğu vücut dokusunda bulunan ve esas işlevleri potansiyel veya gerçek doku hasarını algılamak olan spesifik ağrı reseptörleri (nosiseptörler) tarafından algılanır ve mesaj, belirli sinir demetleri tarafından omuriliğe iletilir.^[1] Bu iletimin gerçekleşmesi iyon kanalları aracılığıyla olur. Ağrı iletim yolağı "nosisepsiyon" olarak adlandırılırken birincil ağrı uyarısını ilk algılayan nöronlar da "nosiseptör" olarak adlandırılır. Nosisepsiyon, Latince "incitme" ya da "acı" anlamlarına gelen nocere kelimesinden türemiştir. Nosiseptörler, zararlı uyaranlara oldukça spesifik bir şekilde yanıt vermelerine izin veren voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanalları, geçici reseptör potansiyel kanalları ve opioid reseptörleri gibi çeşitli kanalları ve reseptörleri eksprese eder.^[3]

Ağrının işlenmesi; transdüksiyon (aktarım), transmisyon (iletim), düzenlenme ve algılama olmak üzere 4 ana yolakta gerçekleşir. Transdüksiyon, dokuya zarar veren etkenin sinir hücrelerini aktive ettiği aşamayı belirtir. Transmisyon, hasar alan bölgede oluşan mesajın ilgili beyin bölgesine sinirler tarafından iletilmesini tanımlar. Düzenlenme, özellikle son yıllarda keşfedilmiş ve ağrı mesajının iletildiği sistemin aktivitesini azaltmaya yönelik gelişmiş nöral bir fonksiyondur. Algılama ise iletilen ağrı sinyalinin birçok fizyolojik fonksiyonun işbirliği sayesinde gerçekleşecek ve dikkat, beklenti gibi birçok duyusal farkındalığı da içerecek şekilde bir bütün halinde yorumlanmasıdır.^[1]

The Veterinary Nurse

Acı Biberin Oluşturduğu Akut Ağrı

Acı biberler, karakteristik tatlarından ve keskinliklerinden sorumlu fenolik bir bileşik olan kapsaisin (8-metil-N-vanilil-6-nonenamid) molekülünü içerir.^[7] Geçmişte yapılan çalışmalar sonucu kapsaisinin dorsal kök ganglion (DRG) nöronlarında kalsiyum gibi iyonların akışını artırarak nosiseptörleri uyardığını göstermiştir. Transient Reseptör Potansiyel Vanilloid 1 Kanalının (TRPV1) klonlanması, kapsaisinin ağrıyı indüklediği mekanizmaya ışık tutumuştur. Bu çalışma, kapsaisinin, nosiseptörler tarafından eksprese edilen TRPV1 reseptörlerini aktive ederek ağrı benzeri davranışa neden olduğunu gösterdiğinden, ağrı mekanizmalarında bir dönüm noktası niteliğindedir.^[7]

Çalışmanın odak konusu olan kronik ağrı ise altta yatan rahatsızlığın somatosensör sinir sisteminin bütünlüğüne zarar verip vermemesine göre nosiseptif veya nöropatik olarak sınıflandırılabilir.^[5] Nosiseptif ağrı, zararlı uyaranlara duyarlı reseptörler, yani nosiseptörlerin aktivasyonundan kaynaklanır. Bu uyaranlara, örneğin inflamasyon sırasında salınan kimyasal mediyatörlerin yarattığı uyarılara uzun süreli veya yoğun maruz kalma, nosiseptif sinir liflerinin yanıt verebilirliğini artırır. Bu durumda yoğun ağrı duyumu hissedilir. Burada gerçekleşen olay periferik duyarlılaşma olarak adlandırılır ve voltaj-kapılı sodyum kanallarının aktivasyon eşiğinin kaymasına bağlı olarak gelişir.

Nöropatik ağrı hem periferik hem de merkezi duyarlılaşma mekanizmalarını yansıtır. Anormal sinyaller sadece yaralı aksonlardan değil aynı zamanda yaralı sinirin inervasyon bölgesini paylaşan bozulmamış nosiseptörlerden de kaynaklanır. Diyabet, enfeksiyon (herpes zoster), sinir sıkışması, sinir travması, iyon kanallarına bağlı bozukluklar ve otoimmün hastalıklar nöropatik ağrıya neden olabilecek hastalıklara örnektir.^[6]

Çalışmanın Detayı ve Sonuçları

Nosiseptörler; mekanik, kimyasal ya da termal uyaranları algılamak üzere özelleşmiş duyu nöronlarıdır. Hız gibi çeşitli uyaranlara karşı spesifiklik ve duyarlılık düzeyi açısından farklılık gösterirler.^[3] Burada yapılan çalışma, nosiseptörlerde fazlaca eksprese edilen ve kapsaisin molekülünün etkileştiği bir termoreseptör özellikli iyon kanalı olan Transient Reseptör Potansiyel Vanilloid 1 Kanalı (TRPV1) üzerine odaklanıyor.^[4] Geçmiş çalışmalar, TRPV1 kanalını bloke etmenin ağrı davranışlarını hafifletebileceğini göstermiştir, ancak çoğu TRPV1 antagonisti (reseptör blokörü), anormal sıcaklık regülasyonu ve zararlı bir ısı tepkisinin kaybı gibi yan etkilere neden olmuştur. Yapılan in vitro mutagenez çalışmaları, nokta mutasyonlarının TRPV1 aktivasyonunu seçici olarak ortadan kaldırabildiğini ancak ısı algılama yeteneğini etkilemediğini göstermiştir.^[4]

Bir başka çalışmada CRISPR/Cas9 gen düzenleme sisteminden yararlanılarak, kronik ağrıda daha fazla rol aldığı anlaşılan özelleşmiş bir sodyum kanalı olan Nav1.7 kanalının, hedeflenen in vivo epigenetik baskısı ile uzun süreli ağrı giderme sağlandığı gösterilmiştir.^[8] Çalışmada, ağrı tepkilerini azaltabilecek insan TRPV1 varyantlarını ortaya çıkarmak için kuş türlerini incelemeyi gerektiren bir strateji izlenmiştir. Bunun nedeni, doğada, kuş türlerinin (avian TRPV1), memelilerden farklı olarak, kapsaisine dirençli olan ancak yine de diğer çeşit ağrıları algılayabilen ve kalbin oksijensiz kalma toleransını arttırdığı hesaplanan bir TRPV1 reseptör tipine sahip olmasıdır. Memeli TRPV1 reseptörlerinde bu bilgilerden yola çıkarak insanlardaki TRPV1'de kuş türlerindeki farklılığa benzer şekilde, CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılarak seçici olarak genetik manipülasyon gerçekleştirildiğinde, bu hedefe özgü daha iyi yeni ilaçların tasarlanabileceği öngörülüyor.

The Journal of Clinical Investigation

Ekip, memeli TRPV1 reseptörlerinin yüksek oranda korunmuş bir bölgesinde bir insan K710N TRPV1 missense varyantı (anlamlı olsa da ürettiği elemanların görevlerini yerine getirmediği hasarlı bir DNA dizilimi) keşfetti.^[4] CRISPR/Cas9 kullanarak bir TRPV1-K710N "knock-in" fare (organizmanın genomuna yabancı bir genin eklenmesi) üretildikten sonra, K710N varyantının dorsal kök ganglion nöronlarında kapsaisin kaynaklı kalsiyum akışını azalttığı, bu bağlamda ağrı yanıtını azalttığı anlaşıldı.

Sonuç olarak, reseptörde K710 kalıntısını kapsayan bölgeyi hedefleyen bir peptit ayrıca ağrı iletimini sınırlamak için kuş ve memeli türleri arasındaki genetik olarak farklı bir bölgeyi hedefleyerek opioid dışında bir terapötik seçenecek olarak tasarlanabilir. Henüz farelerde denenen bu çalışma gelecekte insanlara uyarlandığında ağrı kontrolünü daha etkin bir şekilde gerçekleştirebilmemiz söz konusu olabilir.