Makrofajların Kanser Hücrelerini Yemesini Sağlamak...

Bildiğiniz gibi kanser tedavisinde kullanılabilecek yöntemler gün geçtikçe artmaktadır. Genellikle basın da yer alan kanserin tedavisi bulundu laflarından da sıkılmış olabilirsiniz. Ama gerçekten de basının abarttığı kadar olmasa da çok iyi çalışmalar gerçekleşmekte ve gerçekleşmeye de devam etmektedir. Çünkü kanser dünya genelinde herkesin korkulu rüyasıdır. Kanserleşme işlevinin oldukça kompleks olmasından ve çok fazla bölünerek durmadan genom yapısını ve gen ifade profilini değiştirebildiğinden tedavisinin bulunabilmesi kolay olmayacaktır. Bu makaleyi ele almamın nedeni kanser hücreleriyle genelde savaşmakta zorlanan bağışıklık sisteminin güçlendirilmesini düşünmekteyim ve bu makalede benim düşüncem ile alakalı olduğu ve ilginizi çekebileceğini düşündüğüm için hazırladım.

Hücre terapisinden, kanser ilaçlarından, antikorlardan, aşılardan ve bağışıklık sisteminden faydanlanmak kanser tedavisi yöntemlerinden sadece birkaçıdır. Antikor aracılı immünoterapi, kanser tedavisinde yüksek potansiyele sahiptir. 10 yılı aşkındır monoklonal antikorlar direkt tümör hedefli olarak kullanılmaktadır. Ancak kanser hücreleri antikorlara karşı direnç kazanabilirler ve bazı hastalarda tümörler inatçı olabilirler. Daha önce Weiskoph ve arkadaşlarının fareler üzerinde yaptığı çalışmalar kanser hücrelerinin antikorlara karşı direncinin kırılabildiğini gösterdi. Antikorlar hastalıklarla makrofajların yardımıyla dövüşebilirler.

Burada kısa bir bilgi: Makrofajlar, Yunanca "büyük yiyiciler" anlamına gelmektedir. Dokularda bulunan patojenlerin, ölü hücrelerin, yabancı maddelerin ve hücrelerin yutulmasından sorumlu bağışıklık sistemininin hücreleridir.

Bu bağışıklık sistemi hücreleri fagositoz (makrofajların yüzeyinde bulunan Fc reseptörlü antikorların daimi elemanlarının (Fc) görev aldığı) denilen yöntem ile hastalanmış hücreleri yutabilirler veya yiyebilirler. Bu durum ana görselde detaylı olarak gösterilmiştir. Ancak kanser hücreleri bilindiği üzere oldukça donanımlı ve dirençli hücreler olduklarından tümörler, makrofaj gibi bağışıklık sistemi hücrelerinden kaçmak için immün sisteminin hücrelerini bozabilmektedirler. 

Aklınıza şöyle bir soru gelebilir; peki neden makrofajlar bizim normal hücrelerimize saldırmıyorlar? 

Makale bir çok sebepten bir tanesini, sade ve güzel bir dille açıklamıştır. Böyle mekanizmalar normal hücrelerde aktif olan CD47 proteinini içerirler. CD47, makrofajlarda ki reseptörlerle sinyal proteinleri (SIRPα) sayesinde iletişime girerler ve bu bir nevi makrofajlara "beni yeme" sinyalidir. Kanser hücreleri antikorlardan bir palto giydiğinde dahi kanser hücrelerinde ki CD47’nin ekspresyonu da aynı şekilde makrofajlara sinyal gönderilmesine sebep olabilmektedir. Çünkü tümör meydana geldiğinde makrofaj seviyesi oldukça yükseklere çıkar ve eğer orada "beni yeme" sinyali yoksa kanser hücrelerine karşı atağa geçerler. Burada akla bir terapatik strateji akla gelmektedir; CD47’lerin "beni yeme" sinyalini monoklonal antikorlarla kesmeye çalışmak. Ancak; anti-CD47 antikorları normal hücrelere bağlanırsa bir çok yan etki meydana gelebilir. 

Bu sınırlandırmaların üstesinden gelebilmek için, Weiskoph ve arkadaşları CD47 ile makrofajların arasında ilişkiyi bloke etmek için SIRPα monomerlerinin (monomer: büyük yapılı moleküllerin yapıtaşlarından her biri) eriyebilir formlarını sentez ettiler ve bunların normallerinden çok daha etkili olduğunu gözlemlendiler. Bu monomerler normal SIRPα moleküllerini bloke eder ve "beni yeme" sinyalini ortadan kaldırır. Monomerik formların in vitro ortamda antikorlarla kaplı kanser hücrelerinin makrofajlar tarafından yutulmasını büyük oranda etkilediği gösterildi. 

Lenfoma ve meme kanseri tedavisinde kullanılan bu yüksek çekim gücü olan monomerlerin bağışıklık sistemi bastırılmış fareye verildiğinde tümör büyümesinin tamamen durduğu ve elendiği edildiği gözlenmiştir. Bağışıklık sisteminin bastırılmasının nedeni; gerçekten de dışarıdan uygulanan tedavinin işe yarayıp yaramadığını anlamak içindir. 

Hayvan modellerinde önemli bir sınırlama ise bağışıklık sistemi baskılanmış fareler düzenleyici ve etkileyici T hücreleri ve B hücreleri ve doğal katil (natural killer) hücrelerden yoksundurlar. Ve bu çalışmanın bağışıklık sistemininin sağlam olduğu fare ve insanlarda başarılı bir şekilde çalışacak mı sorusunu gündeme getirmektedir.

Sonuç olarak, Weiskopf ve arkadaşları terapatik monoklonal antikorların farelerde kanser türlerinde tümörü baskıladığını veya makrofaj aracılı fagositozun kanser hücrelerini yediğini gözlemlemişlerdir. Böylece yüksek çekim gücüne sahip SIRPα monomerleri bir çok kanser tedavisi için faydalı ve daha az yan etkili olabilir. 

Son olarak bu yaklaşım, immünoterapi yöntemiyle bağışıklık sisteminin aktivitesinin arttırabileceği üzerinedir.