Kanser Hücreleri, Savunma Sisteminden Kaçmak İçin Birbirlerinin İçine Saklanıyor!

Bağışıklık sistemi hücrelerimizin; sahip olduğu birçok işlevin yanında, kanserleşmiş hücrelerin kontrolü ve yok edilmesi (immün gözetim) gibi bir işlevi de vardır. Bunu, kanser hücrelerinin ürettiği antijen özellikli moleküllere yanıt vererek yapar. Ancak bağışıklık sistemi sağlam olan bireylerde de kanser gelişiminin olması, kanser hücrelerinin bu gibi mekanizmaları alt edebildiğinin bir göstergesidir.

eLife dergisinde yayımlanan bir çalışma kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi hücrelerini alt etme yöntemlerinin sınırlarını zorluyor!^[1] Çalışmada elde edilen sonuçlara göre kanser hücreleri, birbirlerini adeta zırh gibi giyerek bağışıklık sisteminden kaçma mekanizmaları geliştiriyor.

Temel Kavramlar

İmmün Gözetim

Bağışıklık sistemimizin temel görevi, vücudumuzda bizden olmayanı bulup kontrol altına alma/yok etme olarak özetlenebilir. Bağışıklık sistemi, bu görevin her bir parçasını doğru bir şekilde yerine getirmek için çok sayıda özelleşmiş hücre içerir.

Bir kanser hücresinin yok edilmesinin temel düzeneği, tümör antijenlerine özgül Sitotoksik T Hücreleri tarafından öldürülmesidir. Bu antijenler; mutasyona uğramış öz proteinler, onkogenin veya tümör baskılayıcı genin ürünleri, normal hücrelerimizde bulunan fakat anormal miktarlara ulaşan öz proteinler ve onkogenik virüsler gibi birçok protein/gen ürünü olabilir.

Dokularda bulunan antijen sunucu hücreler bu antijenleri tespit eder ve Sitotoksik T Hücreleri'ne sunar. Ardından aktifleşmiş T hücreleri tümörü bulur ve yok eder. Bu süreçte Doğal Katil Hücreleri, CD4 Yardımcı T hücreleri, Makrofajlar gibi birçok bağışıklık sistemi hücresi ve bunların ürettikleri sitokinler de yardımcı olur.

Kanser Hücrelerinin Bağışıklık Sisteminden Kaçma Mekanizmaları

Kanser hücreleri fark eder, öğrenir, tepki verir, gelişir, seçilir, evrimleşir. Bu sebeple immün sistemden kaçmak için çeşitli yollara başvurur:

1. İmmün sistemin tanıdığı antijenlerin yapımını azaltarak, antijenden yoksun bir varyanta dönüşür ve adeta "görünmez" olur.
2. Tüm çekirdekli hücrelerde bulunan ve immün sistem tarafından tanınmayı sağlayan MHC-1 antijenlerini sergilemeyi bırakır ve yine immün sistem tarafından tanınamaz.
3. PD-L1 gibi ligandları kullanarak T hücresi kanser hücresini öldürmek üzere bağlandığı anda T hücresini inhibe edebilir.

Elbette ki kaçış mekanizmaları bu kadarla sınırlı değildir. Fakat üzerinde en iyi çalışılmış mekanizmalar bu şekilde özetlenebilir.

İmmünoterapi

İmmünoterapinin ana stratejileri; hastalara anti-tümör etkinliği bulunan antikorlar ve T hücreleri sağlamak, hastaları tümöre karşı aktif olarak bağışıklamaktır. Hastanın kendi anti-tümör yanıtlarını uyarmayı hedefler. bunu yaparken temel olarak 3 mekanizma çalışılır:

1. Tümöre özgü T hücrelerini laboratuvar ortamında çoğaltıp hastaya vermek.
2. Dendritik hücre ismindeki antijen sunucu hücrelere tümör antijenini yükleyip hastaya vermek ve hastanın kendi T hücre yanıtını artırmaya çalışmak.
3. T hücreyi inhibe eden (Örneğin PD-1L) molekülleri hedefleyen antikorları kullanarak T hücre yanıtını korumaya çalışmak.

***

Çalışmayı incelemeden önce bilmemiz gereken kavramlara kabaca değindik. Şimdi A. Gutwillig ve çalışma arkadaşlarının, kanser hücrelerinin nasıl birbirlerinin içine girerek bağışıklık sisteminden kaçtığını gözlemlediği sıra dışı çalışmaya göz atacağız.

İmmünoterapi Sonrası Nükseden Dirençli Tümörler

Normalde, çalışmada Dendritik Hücre aracılı T hücre yanıtını artırma ve antikor aracılı kontrol noktası inhibisyonu (immünoterapi başlığı 2. ve 3. maddeler) içeren bir immünoterapi denenmektedir. Bunun için Melanoma ve meme tümörüne sahip fareler üzerinde bu tedavi denenmiştir. Tedavi sonrası farelerin tümörleri belirgin biçimde gerileme görülmüştür. Fakat tedaviden 10 gün sonra kanser tekrar nüksetmiştir ve devam tedavisine direnç göstermiştir.

Araştırmacılar, nükseden kanserin oluşturduğu direnç mekanizmasının, kanserin antijen sunumunun azalması olduğunu öngörerek antijen dizilimine bakmışlardır; fakat immünoterapide hedeflenen antijenler ve MHC-1 antijenlerinin tedaviden önceki kanserle aynı olduğu görülmüştür.

Buradan, farelerdeki kanser hücrelerinin antijen sunumu azaltma veya T hücresini inhibe etme yoluyla direnç göstermediği, bu direncin mekanizmasının daha farklı bir durum olduğu anlaşılmıştır.

Kanser Hücreleri, Birbirleriyle İç İçe Geçiyor!

Nükseden tümörlerdeki direnç mekanizmasını anlamak için dokudan örnek alan araştırmacılar, bu örnekleri Transmisyon Elektron Mikroskobunda incelediklerinde, ilginç bir durumla karşılaşmışlardır: Kanser hücreleri 2 çekirdek, 2 sitoplazma fakat tek bir hücre membranı içerecek şekilde kümeler halini almışlardır.

Araştırmacılar bu görüntünün, dokudan örnek alımı esnasında veya hücrelerin bölünmesi esnasında oluşup oluşmadığını anlamak bir dizi ileri inceleme yapmışlardır. Fakat bu incelemeler sonucunda, kanser hücrelerinin birbirleri ile iç içe geçerek "hücre içinde hücre" yapıları oluşturdukları anlaşılmıştır.

Peki Neden? Nasıl?

Araştırmacılar bu durumun başka kanserlerde görülüp görülmediğini öğrenmek için yaptıkları incelemeler sonucu bu durumun farelerin meme karsinomları, pankreas tümörleri ve neredeyse tüm over ve kolon kanserlerinde görüldüğünü fark etmişlerdir.

Ardından bu hücre içinde hücre yapılarının insan kanserlerinde görülüp görülmediği araştırılmış ve çoğu insan meme kanseri, kolon kanseri ve melanomlarda benzer bir durum görülmüştür.

İleri incelemeler sonucu hücre içinde hücre yapılarının, IFN gama ile uyarılmış T Hücreleri ve bu hücrelerin granülleri ile karşılaşan kanser hücreleri tarafından oluşturulduğu görülmüştür. Bu yapıları oluşturan kanser hücreleri T hücrelerinin öldürmek için üretilmiş salgılarına direnç göstermektedir. Dışarıdaki kanser hücresi bu salgılar yüzünden yok edilirken bu hücrenin içindeki diğer kanser hücresi, adeta bir zırha sahip olduğu için bu granüllerden etkilenmemekte ve T hücresi ortamı terk ettiğinde diğer hücrenin içinden çıkmaktadır.

Çeşitli ileri incelemeler sonucu kanser hücresinin bu eylemine yol açan sinyal yolaklarının EGR1 ve STAT3 olduğu anlaşılmış ve bu yolakların bloke edilmesinin kanserin nüksetme ihtimalini azalttığı görülmüştür.