İnsan Vücudu Bir Ekosistem midir? İnsandaki Mikroplar ve Sağlık-Hastalık Üzerindeki Etkileri...

Bir ekosistem hayvanların, bitkilerin ve daha küçük organizmaların yaşadığı, beslendiği, ürediği ve birbirleriyle ilişki kurduğu bir komünite olarak tanımlanabilir. Döllenmiş bir yumurtadan meydana gelmiş hücrelerin yanı sıra insan vücudu ağızda, deride, sindirim kanalında ve çeşitli kanallarda yaşayan ve birçok değişik şubenin üyesi olan mikroorganizmaları da içinde ve üzerinde barındırır.

Vücudumuzun içinde ve üstünde simbiyotik (ortak) olarak yaşayan 100 trilyonu aşkın bakteri, mantar ve virüse “insan mikrobiyomu” denir. Bu ortak yaşayan, komensal (tek taraflı faydacı, konağın zarar görmediği) bakteriler barınak ve ham madde karşılığında insan vücuduna vitamin ve metabolik ürün sağlarlar. Aynı zamanda patojenik (hastalık yapıcı) bakterilerin insan vücudunda koloniler kurmalarını engelleyerek vücudu korurlar. Mikroorganizmalar için ‘üreme hücresi’ terimini kullanmak, onların yapabileceklerine sınır koyar.

Vücuttaki mikroorganizmalar, komensal ya da patojenik de olsalar hala insan vücudundan bir parça olarak kabul edilmezler. Bu organizmaların hastalıklara neden olmasının bu düşünceyi ortaya çıkarması şaşırtıcı değildir. Komensal bakteri ve konak arasındaki mutualist (karşılıklı faydacı) ilişki bazen bozulabilir. Bu da modern ilaçların baş edebileceği akut enfeksiyonlarla sonuçlanmak yerine obezite, diyabet, kalp hastalıkları, astım, doku sertleşmesi ve hatta otizm gibi nörolojik (sinirsel) durumlara neden olur.

İnsan hücreleri yaklaşık olarak 23.000 gen barındırır. Mikrobiyom da toplamda hemen hemen 3 milyon gene sahiptir. Bu milyonlarca genden birkaçının benzer proteinleri kodlaması olası olmasına rağmen çoğu bunu yapmaz ve hepsi beraber konağın genetik karışımına katkıda bulunur.

Ulusal Sağlık Örgütü tarafından yürütülen İnsan Mikrobiyom Projesi (HMP) deri, ağız, sindirim kanalı, ürogenital kanal ve burun olmak üzere vücudun 5 farklı bölgesinde yaşayan mikrobiyal popülasyonu araştırmayı amaçlar. 242 kişiden örnekler alınarak yürütülen bu iddialı çalışma bu mikroorganizmaların sağlık ve hastalık üzerindeki etkisini anlamayı amaçlar. Memeli ve bakteri virüslerinin yanı sıra ökaryot, arke ve bakteri DNA’larının dizilimlerinin yapılmasıyla kurul, 5177 özgün mikrobiyal taksonomik profili (16S rRNA gen dizisinden) ve metagenomik dizilimi rapor etmiştir.

2012 yılında Nature ve PLoS One dergilerinde yayınlanan makalelerde proje kurulu, komensal bakteri popülasyonlarının Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes ve Proteobacteria olmak üzere 4 ana şubeye ait olduklarını rapor etmiştir. Şüphesiz ki bir insanın içinde yaşamak sadece belirli çeşitteki özelleşmiş mikroplar için uygundur. Özelleşmiş olmalarına rağmen bu mikropların kesinlikle monoton olmadıkları yani birbirlerinden farklı oldukları göz önünde bulundurulmalıdır. Ekosistemlerin mekanlar arasında faklılık göstermesi gibi mikrobiyomlar da kişiden kişiye değişir.

Bu nedenle, belirli bir sınıfa ya da gruba dahil olan organizmaların varlığıyla, konağın fenotipi arasında geçerli bir ilişki olduğu rapor edilmiştir. Örneğin:

a) Bütün vücut yaşam alanları için, etnik köken ve mikrobiyom içeriği arasında ilişki 

b) Yüksek vajinal pH’ın daha büyük bir mikrobiyal çeşitliliğe neden olduğu 

c) Deri mikrobiyomları, ilişkili metabolik yollar ve ağız mikrobiyom komposizyonuyla yaş arasındaki bağıntı ve

d) Mikrobiyal kompozisyon ve vücut kitle indeksi arasında az da olsa bir ilişki olduğu gözlenmiştir.

Literatürde rapor edilmiş ilginç varyasyonlar bulunmaktadır. Mesela Malawi ve kırsal Venezuela’da yaşayan çocukların sindirim kanalındaki mikrobiyom, Kuzey Amerika’daki çocuklara göre glikosit hidrolaz denilen bir enzimi daha çok üretmektedir. Bu enzim, sık rastlanan bir süt karbonhidratı olan glikanı kullanılabilir şekerlere dönüştürür. Böylece sütteki besinlerin daha faydalı bir şekilde değerlendirilmesini sağlar. İlginçtir ki glikosit hidrolaz enzimi insan genomunda kodlanmış değildir ve hatta insan sütü, birlikte evrimleşmenin de güzel bir örneği olan enzim substratı (enzimin etki ettiği kimyasal), glikanlardan oldukça büyük bir miktar içerir.

Bakteriyal enzimlerin bu rolü sadece enzimlerin sindirimiyle sınırlandırılamaz. İnsanlar tarafından tüketilen ve sindirilmesi güç olan birçok karmaşık karbonhidrat da sindirim kanalı mikrobiyomları tarafından sürekli olarak sindirilir ve küçük yağ asidi moleküllerine dönüştürülür. Bu moleküller daha sonra sistemik dolaşıma katılabilir ve bir yetişkin tarafından kullanılan enerjinin % 10-15’lik kısmını sağlar ya da yağ olarak depolanır.

Beslenmede bu rol, sindirim kanalı mikrobiyomlarının konağın metabolik durumuna göre de değişebileceğini gösterir. Genetik olarak obez ob/ob fareler kör bağırsak floralarında (yaşam alanlarında), aynı zamanda doğduğu ve aynı besinlerle beslendiği zayıf doğal farelere göre daha çok Firmicutes ve daha az Bacteroidetes barındırır. Benzer şekilde şişman insanlar da zayıflara göre daha çok Firmicutes ve daha az Bacteroidetes’e sahiptir. İlginç bir şekilde bir kişi kilo verdiğinde, yağ ya da karbonhidrat sınırlayan diyetlerle, Bacteroidetes seviyesi yükselir. Bu da kalori alımından Bacteroidete’nin sorumlu olabileceğini gösterir. Benzer bir etki, Roux-en-Y baypas ameliyatı olduktan sonra kilo alan insanlarda da gözlenir. Bu hastalarda, insülin direncinin aniden durması gibi enerji alımındaki düşüş ve şişmanlık da yüksek seviyelerdeki Bacteroides ve Prevotella ile bağlantılıdır.

Sistemik ve yağ dokusu iltihaplanması çoğunlukla obezite, insülin direnci ve 2. tip diyabetin gelişmesindeki ön koşuldur. Bakteriler tarafından salınan lipopolisakkarit (LPS) ve peptidoglikanlar işaret moleküllerdir ve iltihaplanmaya neden olabilirler. Aynı zamanda farelerde ve insanlarda dolaşım sistemindeki lipopolisakkarit düzeylerinin vücuda yağ alınmasıyla beraber arttığı gözlenmiştir. Bunu açıklamak için iki tane hipotez ileri sürülmüştür:

a) Silomikronlarda besinsel yağ ile alınan LPS miktarlarının artması ya da

b) Obez farelerde epitelyum bariyerlerin kaybedilmesiyle LPS’nin dolaşıma katılması

Sindirim kanalındaki epitel bariyerler, kuvvetli sıkı bağları ile, vücuttan olmayan mikrobiyomla konağın kendi hücreleri arasındaki barikatın sürdürülebilmesini sağlar. Bariyerin ihlali kronik iltihaplanmalara ve hastalıklara neden olur. Bu bariyerin geçirgenliğinin artan iç organ yağlanmasıyla ve karaciğer yağlanmasıyla ilişkili olduğu gözlenmiştir. İç organlardaki yağlanmanın fazla olması ve 2. tip diyabetin varlığı kandaki bakteriyal DNA seviyesinin yükselmesine neden olur. Ama hala yüksek geçirgenliğin mi yağ iltihaplanmasına yoksa iltihaplanmasının artmasının mı geçirgenliğin fazlalaşmasına neden olduğu belirlenmelidir. Yine de kronik yağ iltihaplanmasının gelişmesinde ve insülin direncinin oluşmasında önemli bir rol oynayan geçirgenliğin sindirim kanalı mikrobiyotası tarafından ayarlandığı söylenebilir.

Bakteri popülasyonu çeşitlerinin arasında uygun dengenin sağlanması belki de bakterilerin bizim dostumuz mu yoksa düşmanımız mı olduğu muammasının cevabı olabilir. Klinik denemeler yoğurttaki gibi bakteri karışımlarını içeren prebiyotiklerin kullanılmasının yararlı olabileceğini göstermiştir. Mesela normal olmayan sindirim kanalı mikrobiyomları ile de beraber görülebilen ve kanal geçirgenliğinin değişmesine de neden olan iltihap durumunun huzursuz bağırsak sendromunun semptomlarının bu prebiyotiklerle hafifletilebildiği görülmüştür. Ayrıca diyete, prebiyotik olarak da bilinen sindirilmeye besin maddelerinin de eklenmesi metabolizmayla ilişkili olan hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Çünkü prebiyotikler spesifik mikropların yayılmasına neden olarak metabolik düzenlenmenin geliştirilmesini sağlarlar.

Mikrobiyomumuz belirli bir ölçüde kalıtsal olarak aktarılabilir. Doğum sırasında birçok mikrop anneden alınır. Diğerleri çok kısa bir süre sonra çevreden vücudumuza ulaşır. İnsan genlerinde kayıtlı olmayan bazı karmaşık hastalıkların mikrobiyomlardan miras kalma olasılığı var mıdır? Bilimsel olarak kanıtlanmadığı halde bunun gibi bir senaryo tedavilerin geliştirilmesi açısından çok yararlı olabilir. Mikrobiyoma ulaşılması kolaydır ve insan genomuna yapılabilmesi mümkün olmayan değişiklikler mikrobiyom için uygulanabilir. Seçici antibiyotiklerle ya da mikropların arasında yapılan nakillerle modifiye edilebilirler. Son zamanlarda yapılan araştırmalar mikrobiyomların muazzam önemi hakkında ipucu verir. İşte bu yüzden hastalıkların tedavisinde tamamen yeni bir yaklaşımın ortaya çıkmasını sabırsızlıkla bekleyebiliriz.

Yazan: Doç. Dr. Sreeparna Banerjee (ODTÜ Biyoloji Bölümü)