Hastalıkta ve Sağlıkta: Mitokondri

İnsanlarda gözlenen mitokondriyal hastalıklar; hemen hemen tıpın tüm alanlarını kapsayan nükleer ve/veya mitokondride meydana gelen mutasyonlar nedeniyle farklı hastalıkların genetik olarak heterojenite gösteren grubudur. Mitokondriyal kusurlar gen bozukluğunun meydana geldiği yere bağlı olarak herhangi bir yaşta herhangi bir organı etkileyebilir. Aynı zamanda mitokondriyal bozukluklar maternal yani X’e bağlı kalıtım gösterebilir. Biliyoruz ki canlılar mtDNA’sını anneden alır ve buna maternal kalıtım denmektedir. Bugün itibari ile mitokondriyal hastalıkların tedavisi neredeyse imkansızdır ve genel olarak semptomlara yönelik müdahaleler yapılır. 

Mitokondriyal hastalıklar hem klinik heterojenite de hem de dokuya özel bulgularda sahne alabilir ki aynı protein kompleksinde meydana gelen mutasyonlar meydana geldikleri dokuya göre farklı fenotip meydana getirebilirler. Örnek olarak; solunum kompleksi 1’de meydana gelen kusurlar erişkinlerde optik sinir atrofisine veya bebeklerde subakut nekroz oluşturucu ensefalopatiye neden olmaktadır. Mitokondriyal hastalıklara ilişkin en yaygın nükleer mutasyon mitokondriyal DNA polimeraz alfa proteinini kodlayan gende bulunmuştur ve bu mutasyon erken başlayan hepatoserebral hastalıklara, çocuk katastfrofik epilepsisine veya ataksi nöropati sendromuna neden olmaktadır. 

Diğer yaygın olarak gözlenen mutasyon mitokondriyal tRNA sentetaz’da gözlenmektedir ki buradaki mutasyonlar kardiyomiyopati, beyin ak madde hastalıklarına, yumurtalık disfonksiyonuna ve işitme kaybına neden olur. Bu moleküler kusurlar, bir çok hastalığın şiddetinde ve yaşa göre ortaya çıkmasında ki farklılıkları açıklayabilmekle birlikte dokuya özel belirtilerin farklılık göstermesini açıklayamamaktadır. mtDNA aracılı hastalıklardaki fenotipik farklılıklar genellikle memeli hücrelerinde ki mtDNA’nın çok sayıda kopyalarının bulunmasıyla ilişkilendirilmiştir. Memeli hücreleri hem mutant hem de normal tip mtDNA populasyonlarını içerebilir ki bu duruma heteroplazmi denir. Heteroplazminin derecesi genellikle hastalığın şiddeti ile doğru orantılıdır. 

mtDNA’nın seçilimi yumurta oluşumu sırasında meydana gelebileceği ve çocuklarda protein kodlayan genlerdeki mtDNA mutasyonlarının olduğundan daha aşağı seviyelerde dolaştığı ve nedeninin tam olarak bilinememesine rağmen bir mekanizmanın selektif olarak şiddetli olabilecek mutasyonları içeren hücreleri ve organelleri elediğine dair tahminler bulunmaktadır. Bildiğimiz gibi doğal seleksiyon baskısı üreme dönemi öncesinde çok daha şiddetli iken üreme sonrası dönemde şiddeti oldukça azalmaktadır.

Mitokondri metabolik sinyallerin merkezidir. Ve bu nedenle mitokondri DNA’sında meydana gelen kusurlar bir çok hastalığa neden olabilmektedir.

Mitokondriyal hastalıkların farklı doğası mitokondrinin hücrelerde ve dokularda bir çok rolü olduğunun altını çizmektedir. Oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) aracılı ATP üretimi ‘Mitokondrinin’ en bilinen görevidir. Matriks içerisinde, trikarboksilik asit döngüsü (TCA) enzimleri IM'de (iç membran) lokalize olan elektron transport zincir reaksiyonuna (ETC) elektron veren elektron taşıyıcılarını (NADH-FADH2) üretir. ETC; matriksten IMS (iç membran boşluğu) içerisine proton pompalamak için konformasyonel değişime maruz kalan ardışık redoks reaksiyonları boyunca 4 protein makinesini içerir (kompleks 1,2,3,4).

ATP üretimi altında, OXPHOS tarafından oluşturulan iç membran elektrokimyasal potansiyel organaller için önemlidir. Memran potansiyeli ayrıca mitokondri işlemleri ve mitokondri disfonksiyonuna cevapta mitokondriyal hareketi değiştiren moleküler düzeydeki oluşan farklılıklarda gereklidir. Kompleks 1 ve 3 hücrelere, lipidlere, nükkeik asitlere ve proteinlere zarar verebilecek oksijen radikalleri ve hidrojen peroksit dahil reaktif oksijen türlerini oluşturur. (ROS). ROS; nörodejenerasyon dahil mitokondriyal disfonksiyonuna ilişkin hastalıkların oluşmasına neden olur. Bir çok deneysel kanıt; mitokondriyal ROS aynı zamanda hipoksia gibi adaptif stres sinyal yolaklarına katkıda bulunduğunu, hücre farklılaşması ve hücre kontrolü için homeostatik sinyal yolaklarını etkilediğini göstermiştir. Aynı zamanda hücrelere ve işlevsel yapılara zarar vererek erken yaşlanmaya ve somatik kök hücre disfonksiyonuna sebebiyet vermektedir. 

Mitokondri aynı zamanda metabolitlerin, aminoasitlerin ve düzenleyici enzimlerde ki (ör: kromatin modifikasyonuna neden olan histon deasetilaz) kofaktörlerin hücresel seviyelerini düzenler. İlaveten, metal metabolizmasında merkezi bir rol oynar. (oksijen taşıyan hemoglobin de olduğu gibi) Mitokondri aynı zamanda; kalsiyum homeostazına katılır. Nöronlarda; kalsiyum nöronal plastisite, nörojenesiz ve nörotransmitter salınımının kontrolünde gereklidir. Mitokondri araçlı lipid sentezi nöronal işlevde krikik rol oynar. 

Beslenme hassasiyeti ve mitokondriyal işlev arasında sıkı bir ilişki vardır. Bununla ilgili ikizlerde yapılan bir çalışmaya kısaca değinmek isteriz.

Mitokondri kütlesinde ve aktivitesinde ki değişimler obezite ve metabolik sendromlara neden olabilir. Obez ikiz çalışmalarında mtDNA seviyelerinde önemli derecede azalış olduğu ve mtDNA dizilimi aynı olmasına rağmen ikiz obezlerin birinde adipoz dokularında daha fazla azalan mitokondri kütlesi gözlenmektedir. Bu da bizlere, mitokondri kütlesinde ve biyogenezisinde çevresel etmenlerin rol aldığını gösterir. 

Bu değerlendirdiğimiz makalede dikkat etmemiz gereken husus tabiki de meydana gelen insan hastalıklarının isimlerinden çok mitokondrinin hücreler, dokular, organlar ve dolayısıyla insanlar için ne kadar da önemli olduğunun farkına varabilmektir. Mitokondrinin bu yazılanlardan ziyade apoptozda ve otofajide çok önemli bir rolü vardır. Bilindiği üzere bu 2 hücresel olay bir hücre için son derece önemlidir. Bilhassa da kanser söz konusu olduğunda. Bu nedenle diğer mitokondri ile ilgili makalenin konusu mitokondrinin kanser ve apoptoz ile ilişkisi üzerine olacaktır. Bundan sonra mitokondrinin görevi nedir diye sorulduğunda sadece enerji üretmektir demekle kalmayacağız.