Elixir Sulfanilamide Trajedisi: 1930'larda Bir Bakteriden Kurtulma Çabası, Az Daha Büyük Bir Felakete Dönüşüyordu!

1927’de Bayer Patoloji ve Bakteriyoloji Enstitüsü’nün direktörü olarak atanan Alman patolog ve bakteriyolog Gerhard Domagk, enstitüde sentezlenen her boyanın Streptokok (Streptococcus) kültürleri (in vitro) üzerindeki etkisini incelemeye başladı. 1932 yılında Domagk, yeni sentezlenen bir boya olan ve kırmızı renk veren Prontosil Rubrum adı verilen sülfamidokrisoidin ile çalışmaya başladı.

Domagk, deneyler sonucunda boyanın in vitro bir etkisini gözlemlemeyince, Streptokok enjekte edilmiş farelerdeki (in vivo) etkisini incelemeye karar verdi. Çalışmasında kontrol grubundaki 14 fareye Streptokok ile enfekte olduktan sonra hiçbir tedavi uygulanmadı, 12 fare ise Streptekok ile enfekte olduktan sonra yüksek dozda Prontosil ile tedavi edildi. Deneyin sonuçları şaşırtıcıydı: Tedavi edilen farelerin tümü hayatta kalırken, kontrollerin tümü birkaç gün içinde öldü.

Daha sonraki çalışmalar sonucunda molekülün kırmızı rengi üreten triaminobenzen ve aktif kısım olan p-aminobenzen sülfonamid (sülfanilamid) olarak iki kısımdan oluştuğu keşfedildi. Pasteur Enstitüsü’nde ilacın aktif maddesine bağırsak bakterileri tarafından metabolize olduğu belirlenince, Domagk’ın neden bakteri kültürlerinde ilacın belirgin bir etkisini gözlemlemediği de açıklanmış oldu.

Science History Institute

Prontosil, Dr. Domagk’ın kızı ve Başkan Franklin D. Roosevelt’in oğlu da dahil olmak üzere Streptokok enfeksiyonu tedavisi için insanlarda denenmeye başlandı. Tedaviyle ilgili olumlu raporlar, ilacın sistemik bakteri enfeksiyonlarında etkili olabilecek ilk ajan olarak tanınmasını sağladı. Gerhard Domagk, Prontosil'in keşfi için 1939 Nobel Tıp Ödülü'nü kazandı.

Ancak sessiz bir fırtına geliyordu: İleriki yıllarda yapılan çalışmalar sonucu sülfanilamidin bakterilerde folat sentezini katalize eden dihidropterat sentetaz (DHPS) adlı enzimi inhibe ettiği tespit edildi. Esansiyel bir besin öğesi olan folat, insan gibi memeli hayvanlar tarafından besin yoluyla alınır, fakat bakteriler bu vitamini sentezler. Sülfanilamid nedeniyle folat sentezi yapamayan bakteriler bölünemezler.

Wikimedia Commons

Prontosil'in sentezlendiği yıllarda patent sınırlamaları olmadığı için birçok farmasötik şirket tarafından sülfanilamid türevleri üretilmeye başlandı. Bunlar arasında pnömoniyi tedavi etmek için kullanılan sülfapiradin; hem pnömoni hem de stafilokok enfeksiyonlarına karşı kullanılan sülfatiyozole; pnömonokok, streptokok ve stafilokok enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan sülfadiazin; ve dizanteri için sülfaguanadin gibi ilaçlar da yer almaktadır. Hazırlanan ilaçlar, Amerikan Tıp Derneği (İng: "American Medical Association" veya kısaca "AMA") tarafından kullanım onayı aldı.

1937 yılına gelindiğinde, küçük bir şirket olan S. E. Massengill, sık sık Streptokok enfeksiyonları sonucu boğaz ağrısından mustarip çocuklar için sülfanilamidin sıvı formülasyonuna ihtiyaç duyulduğunu fark etti. O dönemlerde suda çözünmeyen sülfanilamidi sıvı hale getirmek için uygun çözücü bulunmadığından, böyle bir formülasyon da pek mümkün değildi.

Uygun bir çözücü bulmak için yapılan çalışmalarda, şirketin baş kimyageri Harold Cole Watkins, renksiz, nispeten kokusuz ve tatlı bir çözücü olan dietilen glikolün en iyi sonucu verdiğini belirledi. Böylelikle %10 sülfanilamid, %72 dietilen glikol ve %16 sudan oluşan pembe ahududu aromalı bir formülasyon hazırlandı. Elixir Sulfanilamide adı verilen ilaç, şirketin kontrol laboratuvarında sadece tat, görünüm ve koku açısından test edildi; fakat karışım üzerinde toksisite testi yapılmadı.

Bu nedenle, normalde antifriz olarak kullanılan ve ölümcül bir zehir olan dietilen glikol içeren formülasyon onaylandı. O zamanlar gıda ve ilaçlar yasası, yeni ilaçlar üzerinde güvenlik araştırmalarının yapılmasını gerektirmiyordu. Zararlı ilaç satmak, şirketlerin itibarına zarar verebilirdi; ancak bu, "yasa dışı" değildi.

S. E. Massengill, hemen Elixir Sulfanilamide'in seri üretimine başladı ve ülkenin her yerine 633 adet sevkiyat gönderdi. Eylül ayındaki ilk sevkiyatlardan sonra Amerikan Tıp Birliği (AMA), Oklahama'daki doktorlardan bilinmeyen bir sülfanilamid bileşiğinin ölümlere neden olduğuna dair raporlar aldı.

S. E. Massengill’den gelen ilaç numunelerini inceleyen bilim insanı Frances Oldham Kelsey, ilacın içeriğindeki dietilen glikolü toksik madde olarak belirledi. Bunun üzerine hemen Elixir Sulfanilamide'in zehirli ve ölümcül olduğuna dair bir uyarı yayınladı. Müfettişler satılan ilaçların takibini yaparak iadesini sağlamakla görevlendirildi. Bu çok zor bir işti, çünkü reçetesiz alınan ilaçlara ek olarak, çoğu durumda reçetelerdeki hasta bilgileri eksik veya yanlıştı.

Wikimedia Commons

Dağıtımı yapılan ilacın büyük bir kısmının hastalara satılmadan önce geri çekilmesine rağmen bu ihmalin bilançosu çok ağır oldu. Elixir Sulfanilamide'e maruz kalan 353 hastadan 105’i, 34 çocuk ve 71 yetişkin, kısa süre sonra akut böbrek yetmezliğinden öldü. Eğer sevk edilen ilaçların tümü satılmış olsaydı, ölü sayısının 4.000'i geçmiş olacağı tahmin ediliyor.

Bu kulağa korkutucu gelse de, 1930 yılında Steptokok kaynaklı hastalıklardan biri olan kızıl nedeniyle 2.650, 1931 yılındaysa aynı sebeple 2.279 kişinin öldüğü düşünülecek olursa, bu felaketin boyutlarının, tedavi etmeye çalıştığı hastalık grubunun ölümcüllüğünün çok altında kaldığı fark edilmelidir. Streptokok bakterileri kızıl hastalığına ek olarak boğaz iltihabı, impetigo, nekrotize fasilit gibi birçok diğer ölümcül olabilen hastalığa daha neden olmaktadır.

Yine de kamuoyunda büyük bir kargaşaya yol açan bu trajedi, Kongre'yi, Başkan Roosevelt'in imzaladığı Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası'nı (İng: Federal Food, Drug, and Cosmetic Act veya kısaca "FFDCA") geçirmeye teşvik etti. Bu mevzuat, piyasaya sürülecek yeni ilaçların toksisite testinin yapılmasını zorunlu hale getirerek ilaç endüstrisindeki regülasyonları arttırdı. Yeni ilaçların test edilmesi konusunda alınan önlemler, Amerika Birleşik Devletleri’ni, Elixir Sulfanilamide trajedisinden 25 yıl sonra yaşanan büyük bir felaket olan talidomit trajedisinden korudu.