De la Chapelle Sendromu (XX Erkek Sendromu) Nedir? Erkek Fenotip İçin Y Kromozomu Şart mı?

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

XX Erkek Sendromu (de la Chapelle Sendromu), normal şekilde 46 kromozomu olan bir bireyin, eşey kromozomları XX olmasına rağmen, yani aksi takdirde dişi olması beklenirken, fenotipik olarak (fiziksel görünüm ve fizyolojik yapı) bakımından erkeklerle ilişkilendirilen karakteristiklere sahip interseks bireylerdir.^[1] Bu durum, "Erkekler XY, dişiler XX kromozoma sahiptir." genellemesine bir istisna oluşturmaktadır.

Belirti ve Semptomlar

İlk tanı çoğunlukla ergenlik sonrası normal pubik kıllanma ve normal penis boyuna rağmen, testosteron ve östrojen hormonlarındaki dengesizlikten dolayı anormal büyüme (jinekomasti) testosteron düzeyinin yetersiz olmasından kaynaklı testis hacminde küçüklük ve infertilite gibi bulgularla konur. De la Chapelle sendromu, fenotipe bağlı olarak 3'e ayrılır:^[2]

• Normal fenotipli erkek (%90),
• İnterseks erkek,
• gerçek hermafroditizm (iki cinsiyete de ait cinsel organı fizyolojisinde bulunduran bireyler).

Austin Journal of Reproductive Medicine & Infertility

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Bu duruma neden olan genetik faktörü şu şekilde tanımlanabilir: Mayoz I sırasında X ve Y kromozomu arasındaki eşit olmayan çaprazlama sonucu normalde Y kromozomunda olması gereken SRY geni, X kromozomunun kısa koluna translokasyona uğramaktadır. Bazen nadir olsa da otozomal kromozoma da transloke olabilmektedir ve kalıtsal bir özellik göstermemektedir.^{[3], [1]}

Wikipedia

SRY geni, SRY proteini (TDF) üreterek insanlarda, plasentalı memelilerde ve keseli hayvanlarda ikincil erkek özelliklerinin oluşumunu başlatır. TDF, testise özgü DNA bölgelerine bağlanabilmekte, testise spesifik DNA'yı bükerek ve açarak testis oluşumundaki etkin genlere ulaşımını kolaylaştırmaktadır. TDF, bu genlerden en önemlisi olan SOX9 genini aktive ederek sperm gelişiminde rol alan sertoli hücrelerinin farklılaşmasını sağlar. TDF bunu, TDF'lere çok benzer bir DNA bağlama bölgesine sahip bir transkripsiyon faktörü olan SOX9'u yukarı regüle ederek başarmaktadır.

SOX9, fibroblast büyüme faktörü 9'un (Fgf9) yukarı regülasyonuna yol açmakta ve bu da SOX9'un pozitif geri bildirimini sağlayarak daha fazla SOX9 yukarı regülasyonuna yol açmaktadır. İstenilen SOX9 seviyelerine ulaşıldığında, gonadın bipotansiyel hücreleri sertoli hücrelerine farklılaşmasını başlatır. SOX9 ve SRY genlerinin ikisi, R-spondin-1 sinyal yollarını inhibe ederek embriyoda yumurtalık oluşumunu da engellemektedir.^{[4], [0]}

ScienceDirect

De la Chapelle sendromlu bireylerin yaklaşık %80'inde Sry+ ve yaklaşık %20'sinde Sry- varyasyonları gözlenmektedir. Sry+ bireylerde normal fiziksel gelişim gözlenirken, Sry- varyasyonunda ise cinsiyet gelişim bozukluğu gözlenmektedir. Sry- bireylerde gözlemlenen belirsiz genital ya da gerçek hermafroditizm olayını otozomal SOX-9 geninde meydana gelen overekspresyon/duplikasyon mutasyonu ile açıklanabileceği düşünülmektedir.^{[3], [5], [4]}

Günümüzde her ne kadar testiküler farklılaşmada ana regülatör Sry geni olarak bilinse de bu süreçte daha fazla sayıda genin görev aldığı bilinmekte ve bu konudaki araştırmalara devam edilmektedir.

Teşhis Yöntemleri

Bu bireylerde küçük fallus, hipospadias veya labioskrotal kıvrımlar gibi belirsiz genital organlar gözlenmektedir. Erkek ve/veya kadın iç genital organlarının olup olmadığını belirlemek için keşif cerrahisi kullanılabilmektedir. Nadiren kasık kanalına inmemiş iki testis ve Müllerian dokusunun yokluğu gözlemlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığı ve küçük testisler ise ilk göze çarpan özelliklerdir.

Kısmi veya tam erkek fenotipli bireylerde XX genotipine sahip olup olmadığı karyotip analiziyle belirlenmektedir.

SRY geni ise floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılarak belirlenebilmektedir.

Journal of Clinical and Diagnostic Research

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

De la Chapelle sendromuna ait bireyler sperm üretemezler ve kısırdırlar. Mevcut tedavi yöntemlerinde bu kısırlığı giderecek bir tedavi henüz bulunmamaktadır. Genital belirsizlikler ise hormonal tedavi, cerrahi veya her ikisi ile birlikte tedavi edilebilmektedir.

De la Chapelle sendromu fiziksel görünümde çeşitlilik gösterdiğinden tedavi özellikleri de büyük ölçüde değişmektedir. Bazı durumlarda, kısmen veya tamamen kadın cinsel organını çıkarmak için gonadal cerrahi yapılabilmektedir. Kişinin dıştan daha erkeksi görünmesi için plastik ve rekonstrüktif cerrahi de uygulanabilmektedir. Tam tersi, kişi daha kadınsı olmak isteyebilir ve muğlak cinsel organın daha kadınsı görünmesi için genitoplasti yapılabilir.

Hormon tedavisi de bir bireyin "daha erkeksi" veya "daha kadınsı" görünmesine de yardımcı olabilir. Örnek verecek olursak, bireylerde sakal ve sesin kalınlaşması gibi erkek ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişimini tetiklemek için erkek cinsiyet hormonu olan testosteron ile tedavi edilebilmektedir. Testosteron ayrıca meme büyümesinin (jinekomasti) önlenmesi için de kullanılmaktadır. ^[6]

Epidemiyolojisi

XX Erkek Sendromu'nun görülme frekansı 20.000-25.000 erkek doğumunda 1 civarındadır.^[6]

Önlem Yöntemleri

De la Chapelle sendromunun oluşumunu engelleyecek herhangi bir önlem yöntemi yoktur.

Etimoloji

Sendromun adı, onu ilk kez 1964 yılında tanımlayan kişinin Albert de la Chapelle (11 Şubat 1933 – 10 Aralık 2020) olmasından ötürü bu şekilde bilinmektedir.

Diğer Başlıklar

Albert de la Chapelle Kimdir?

Albert de la Chapelle, 1933'te Helsinki'de Claës Carl Fredrik René de la Chapelle (1900-1974) ve Stina Serlachius'un (1902-1984) üç oğlundan (Clës-Henrik ve Gustaf ile birlikte) biri olarak doğmuştur. Çocukluğunu ailesinin elma bahçesinde geçiren Albert de la Chapelle ilkokula da orada bulunan mahalle okulunda devam etmiş, daha sonra liseyi Helsinki'de bitirmiştir.

The Ohio State University

1950'de liseden mezun olduktan sonra doğrudan Helsinki Üniversitesi'ndeki tıp fakültesine girmiş ve 1957'de doktor olarak mezun olmuştur. Daha sonra 1962'de Helsinki Üniversitesi'nde doktorasını yapmıştır. Finlandiya'da dahiliye ve klinik genetik alanlarında kurul sertifikası almış olan De la Chapelle, 1959'da Endokrinoloji alanında klinik eğitimindeyken Turner Sendromunda bir X kromozomunun (45,X) kaybını açıklayan bir makale yayınlanmıştır. Ortaya çıkan yayın, de la Chapelle'in ilk çığır açan çalışması olmuştur.

Daha sonraları Finlandiya'da ilk insan sitogenetiği laboratuvarını kurmuş ve bu laboratuvarda öncelikle Turner sendromunun sitogenetiği üzerinde yoğunlaşmıştır. Turner sendromunda sitogenetik üzerine hazırladığı tez, o zaman için bu alandaki en kapsamlı çalışma olması ile önem taşımaktadır.^[6]