Insomnia and anxiety: exploring their hidden effect on natual killer cells among young female adults

Uykusuzluk ve Kaygı: Genç Kadınlarda Doğal Katil Hücreler Üzerindeki Gizli Etkilerin Araştırılması

Giriş: Yaygın Anksiyete Bozukluğu (GAD), dünya genelinde en yaygın görülen ruhsal rahatsızlıklardan biridir ve sıklıkla uykusuzluk gibi uyku bozukluklarıyla ilişkilidir. Son zamanlarda, bu ruh sağlığı sorunlarının yaygınlığı, özellikle genç kadınlar arasında, genç nesiller arasında gittikçe artmaktadır. Bu sebeple, bu çalışma; kaygı, uykusuzluk ve bağışıklık fonksiyonları arasındaki ilişkiyi, özellikle doğal öldürücü (NK) hücrelere odaklanarak araştırmayı amaçlamıştır.

Metotlar: 25 yaş altında genç kadın öğrencilerden oluşan bir örneklem üzerinden kesitsel bir çalışma yürütüldü. Katılımcıların bağışıklık hücresi profilleri; tam kan sayımı (CBC) ve akış sitometrisi ile ölçülürken kendi bildirimlerine dayalı GAD-7 ve uykusuzluk semptomları, geçerliliği kanıtlanmış ve daha önce yayımlanmış anketler kullanılarak değerlendirildi.

Sonuçlar: Sonuçların gösterdiği üzere; katılımcıların %75’i GAD-7 semptomlarını farklı seviyelerde yaşadığını ve %50’den fazlasının da uykusuzluk bildirdiğini ortaya koydu. İlginç bir şekilde, GAD-7 semptomları taşıyan öğrencilerin, normal öğrencilerle kıyaslandığında dolaşımlarındaki NK hücrelerinin ve bunların alt birimlerinin (CD16+CD56 dim ve CD16+CD56 high) yüzdeleri ve sayıları daha düşüktü. Dahası, uykusuzluk çeken öğrenciler arasında, daha yüksek GAD-7 puanları, toplam periferik NK hücrelerinin oranıyla negatif yönde ilişkiliydi.

Tartışma: Bu bulgular kaygı ve uyku bozukluklarının bağışıklık fonksiyonlarını zayıflatabileceğini ve bağışıklık sistemini düzensizliğe sokabileceğini destekliyor. Bu fizyolojik etkiler konusunda farkındalığın artırılması, genç kadınlar arasında iltihaplanmaya bağlı hastalıkların ve kanserlerin önlenmesine yardımcı olabilir.

Giriş

Yaygın Anksiyete Bozukluğu (GAD), dünya genelinde birçok yetişkini etkileyen en yaygın ruhsal rahatsızlıklardan biridir. Son on yılda GAD'nin yaygınlığı önemli ölçüde arttı ve kadınların erkeklere göre daha fazla etkilenme olasılığı var (1, 2). Genç jenerasyonun, yaşlı popülasyonla karşılaştırıldığında daha yüksek şiddette GAD puanları geliştirdiği ortaya koyulmuştur (3). GAD, günlük yaşamı etkileyen kalıcı ve aşırı kaygılarla karakterize edilmektedir (4). GAD; göğüs ağrısı, baş dönmesi ve nefes darlığını içeren fizyolojik semptomlarla ilişkilendirilmektedir (5). Son çalışmaların gösterdiği üzere; kaygı ile ilişkili olan rahatsızlıklar koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve inme gibi kardiyovasküler hastalık morbiditesinin gelişme riskini artırır (6, 7). Gerçekten de, zihinsel sağlık ile fiziksel dayanıklılık zorlukları arasındaki bu bağlantı, kaygının sadece zihinsel bir sorun değil, aynı zamanda sistemik bir sorun olduğunu göstermektedir (8). Uykusuzluk gibi uyku güçlükleri, 25 yaşın altındaki genç yetişkinlerde kaygı ile ilişkilidir (9, 10). Uykusuzluk; uykuya dalmada, uykuyu sürdürmede veya yetersiz uyku miktarında zorlukla karakterize bir durumdur (11). Dünya çapında milyonlarca insanı, özellikle kadınları etkileyerek çeşitli sağlık sorunlarına neden olur (11). Örneğin; uykusuzluk kalp hastalıkları, kanser ve nörolojik hastalıklarla yakından ilişkilidir (12-14).

Bu nedenle, yaygın anksiyete bozukluğu (GAD) ve uykusuzluğun fizyolojik sistemleri, özellikle de bağışıklık fonksiyonunu nasıl bozduğunu anlamak çok önemlidir; çünkü bu, anksiyete ve uyku bozukluğu yaşayan bireylerin enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık göstermelerinin ve kronik hastalıklar, otoimmün bozukluklar ve kanser geliştirme riskinin artmasının nedenini açıklamaya yardımcı olabilir. Bağışıklık sistemi, insan vücudunu istilacı patojenlere ve yabancı cisimlere karşı koruyan hayati öneme sahip olan sistemdir. Doğuştan gelen bağışıklık; nötrofiller ve monositler gibi doğal öldürücü (NK) hücreleri ve fagositik hücreleri içeren ilk savunma hattını oluşturan spesifik olmayan bir bağışıklıktır (15, 16). Ayrıca sitokinler ve kompleman sistemi gibi çözünür aracı maddeler, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen kısmında çok önemli bir rol oynar (15). Buna karşılık, adaptif bağışıklık; sırasıyla T lenfositleri ve B lenfositlerinden oluşan hücresel ve humoral bağışıklık olmak üzere ikiye ayrılan spesifik bir bağışıklıktır (15, 16). NK hücreleri, doğuştan gelen efektör lenfositler olarak da bilinir ve periferik kan lenfositlerinin %5-15'ini oluşturan büyük granüllü lenfositler grubudur (17). Önceden duyarlılık oluşturmadan anormal konak hücrelerini tanımlayabildikleri ve yok edebildikleri için bağışıklık gözetimi açısından çok önemlidirler (17). NK hücreleri; periferik NK hücrelerinin çoğunluğunu oluşturan ve sitotoksisite gösteren CD16+ CD56dim hücreleri ile daha az sıklıkta bulunan ancak sitokin üretimi ve immün regülasyonda rol oynayan CD16+ CD56high hücreleri olarak sınıflandırılan heterojen bir popülasyondur (18, 19). Gerçekten de NK hücreleri; güçlü antiviral ve antitümör etkileri olan iyi tanımlanmış bağışıklık efektör hücreleridir (20).

Bu nedenle, bu tür hücrelerdeki bir eksiklik bağışıklık sistemi disfonksiyonuna yol açarak insan hastalıklarına neden olabilir. Ayrıca, özellikle genç nüfus, bilhassa genç kadınlar (21-24 yaş) arasında kaygı ve uyku bozukluklarının görülme sıklığı son on yılda artmıştır. Kaygı ve uykusuzluğun bağışıklık sistemi üzerindeki potansiyel etkilerini araştıran verilerin sınırlı olması nedeniyle; kaygı ve uykusuzluk ile lenfositler, monositler, nötrofiller, eozinofiller ve bazofiller de dahil olmak üzere bağışıklık hücreleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. NK hücrelerinin tümör ve viral bağışıklıkta potansiyel rolü nedeniyle, bu çalışmada genç kadın popülasyonunda bu psikolojik durumların söz konusu hücreler üzerindeki etkisini araştırmaya odaklandık.

Materyaller ve Metotlar

Araştırma Deseni ve Katılımcılar

Şubat 2025'te Suudi Arabistan'ın Medine kentindeki Taibah Üniversitesi'nde gerçekleştirilen bu kesitsel çalışmaya toplam 60 katılımcı dahil edildi. Bu çalışma 17 ile 23 yaş arası genç, sağlıklı kadın öğrenciler ile yapıldı. Diyabet, hipertansiyon ve astım gibi kronik hastalık öyküsü olan katılımcılar çalışmaya dahil edilmedi. Bu çalışmaya dahil edilen tüm katılımcılardan veri ve örnek toplama işleminden önce bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Araştırma için etik kurulundan Aralık 2024'te araştırma etik onayı alınmıştır. (Proje numarası: 2025/209/103 MLT)

Veri Toplama

Veriler; araştırmacılar ve katılımcılar arasında doğrudan görüşmeler sırasında, yüksek doğruluk düzeyini sağlamak amacıyla özel olarak tasarlanmış üç parçalı bir anket aracılığıyla toplandı. Bu çalışma için geliştirilen anketin ilk bölümü Ek Materyallerde ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Bu bölümde katılımcıların yaşı, medeni durumu, sigara içme alışkanlığı, fiziksel aktivitesi ve kafein tüketimi gibi sosyodemografik veriler toplandı. Ayrıca öğrencilerin uzmanlık alanı, öğrenim yılı ve not ortalamaları (GPA) hakkında sorular da yer aldı.

Anketin ikinci bölümü, geçerliliği kanıtlanmış Genelleştirilmiş Anksiyete Bozukluğu 7 maddelik (GAD-7) anketini (25) kullanarak anksiyete semptomlarının düzeyini değerlendirdi. Anket, öğrencilerin son 2 hafta içinde anksiyete ile ilgili semptomları ne sıklıkla yaşadıklarını değerlendiren yedi maddeden oluşmaktaydı. Her madde dört puanlık bir ölçekte değerlendirildi: 0 (hiçbir zaman), 1 (birkaç gün), 2 (günlerin yarısından fazlası) ve 3 (neredeyse her gün). Yanıtlar toplandıktan sonra, her öğrenci için toplam puanı hesaplamak üzere her maddeye ait olası değerleri 0 ile 21 arasında değişmekte olan bireysel puanlar toplandı. Belirlenen eşik değerlere göre, puanlar kaygı şiddetine göre dört seviyeye sınıflandırıldı: 0–4 (minimal kaygı), 5–9 (hafif kaygı), 10–14 (orta düzey kaygı) ve 15–21 (şiddetli kaygı). Her katılımcı anketi kullanarak kendi anksiyete semptomlarının bildirimlerini yaptı.

Üçüncü bölüm uyku zorluklarının değerlendirmesine odaklandı. Katılımcılar; uykusuzluklarını ve uyku düzenlerini değerlendirmek için Uyku Durumu Göstergesi (SCI) olarak bilinen sekiz maddeden oluşan geçerliliği kanıtlanmış bir anketi tamamladı (26). Her madde 0 ile 4 arasında 5 puanlık bir ölçekte değerlendirildi; daha yüksek puanlar daha iyi uyku kalitesini gösteriyordu. Toplam puan 0 ile 32 arasında değişmektedir. Daha düşük toplam puan daha ciddi uyku bozukluğunu yansıtırken, daha yüksek puanlar daha sağlıklı uyku düzenini göstermektedir. Eşik değerin altında bir puan (SCI ≤ 16) muhtemel bir uykusuzluk bozukluğuna işaret etmektedir. 16'dan yüksek puan alan katılımcılar normal, 16 veya daha düşük puan alanlar ise uykusuzluk çekenler olarak tanımlandı. Her katılımcı bu anketi kullanarak uykusuzluk belirtilerini kendi kendine bildirdi. Geçerliliği kanıtlanmış GAD-7 anketini kullanarak GAD belirtilerini kendi kendine bildirmeyen ve/veya SCI anketini kullanarak uykusuzluk belirtilerini kendi kendine bildirmeyen öğrenciler bu çalışmada "normal" olarak adlandırıldı.

Akış Sitometrisi Analizi

Her katılımcıdan EDTA kan örnekleri alındı. İlk olarak; periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) ve polinükleer hücreler, RBC lizis tamponu (Qiagen, ABD) kullanılarak izole edildi. Kısaca; 1 mL, 500 μL tam kana oda sıcaklığında (RT) 5-10 dakika süreyle eklendi, ardından 1 mL fosfat tamponlu salin (PBS) ile yıkandı ve 1500 rpm'de 5 dakika santrifüj edildi. Ölü hücreleri dışlamak için peletler, karanlık bir yerde oda sıcaklığında 10 dakika boyunca Fixable Near-IR Dead Cell Stain (canlı/ölü boyama; Thermo Fisher Scientific Technology, ABD) ile boyandı, ardından 1 mL PBS kullanılarak yıkandı ve 1500 rpm'de 5 dakika santrifüj edildi. Bu boyama yöntemi, izole edilmiş lökositlerin canlılığını belirlemek için kullanıldı.

Ardından, her bir örneğe (50 μL'de süspansiyon haline getirilmiş) 4 °C'de 30 dakika boyunca 10 μL Üçlü Renk Reaktif: Anti-Human CD16/FITC, Anti-Human CD56/RPE ve Anti-Human CD3/APC (Dako, Danimarka) eklendi. Daha sonra hücreler 1 mL PBS ile yıkandı ve 1500 rpm'de 5 dakika santrifüjlendi. Hücreler, Attune Akış Sitometresi'nde (Thermo Fisher Scientific Technology, ABD) çalıştırılmak üzere 700 μL PBS içinde yeniden süspanse edildi. Akış sitometrisi verileri, FlowJo yazılımı (LLC, ABD) sürüm 10 ile analiz edildi. NK hücrelerinin ve alt popülasyonlarının yüzdesi akış sitometrisi kullanılarak belirlendi. NK hücrelerinin yüzey belirteçlerini değerlendirmeden önce hücreler; lökositler, tekli hücreler ve canlı hücreler açısından önceden filtrelendi. NK hücrelerinin sayısı ve alt popülasyonu; toplam lökosit sayısının CD3− hücrelerinin yüzdesiyle çarpılması ve ardından elde edilen sayının her bir NK hücresi alt kümesinin yüzdesiyle çarpılmasıyla belirlendi.

Tamamlanan Kan Sayımı Analizi

EDTA'lı kan örnekleri, DxH 560 AL Hematoloji Analizörü (Beckman, ABD) kullanılarak tam kan sayımı (CBC) değerlendirmesi için Nujood Tıp Merkezi'ne (Medine, Suudi Arabistan) gönderildi. Her örneğin raporunda; kırmızı kan hücresi (RBC) sayısı, beyaz kan hücresi (WBC) sayısı, trombosit sayısı, hemoglobin (Hb) konsantrasyonu ve aşağıdaki bağışıklık hücrelerinin kesin ve net sayıları yer alıyordu: lenfositler, monositler, nötrofiller, eozinofiller ve bazofiller.

İstatistiksel Analiz

Bütün istatistiksel analizler ve grafik temsilleri GraphPad Prism’in 10. Versiyonu kullanılarak analiz edildi ve oluşturuldu. Tüm sürekli değişkenlerin dağılımının normalliği Shapiro-Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. İki farklı grup arasındaki ortalamaları karşılaştırmak için Mann-Whitney testi, ikiden fazla farklı grup arasındaki ortalamaları karşılaştırmak için ise Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Spearman Korelasyonu, devamlı olan iki değişkenin ilişkisinin gücünü ölçmek için kullanıldı. GAD-7'nin toplam puanı (bağımsız değişken) ile dolaşımdaki NK hücre alt gruplarının sıklığı ve sayısı (bağımlı değişken) arasındaki ilişkiyi incelemek için basit doğrusal regresyon analizi yapıldı. Veri setinin anlamlılığını belirlemek için %95 güven düzeyi uygulandı.

Sonuçlar

Agora Bilim Pazarı

The Theory Moral Sentiments (Adam Smith)

The foundation for a general system of morals, this 1749 work is a landmark in the history of moral and political thought. Readers familiar with Adam Smith from The Wealth of Nations will find this earlier book a revelation. Although the author is often m

Devamını Göster

₺400,00

Satın Al Tüm Ürünler

Konuların Karakterizasyonları

Şekil 1'de gösterilen dahil etme ve hariç tutma kriterlerine göre bu çalışmaya toplam 60 katılımcı dahil edilmiştir. Toplam 60 katılımcının yaklaşık %42'si 20 yaşın altındayken, %58'i 20 yaşın üzerindeydi. Katılımcıların büyük çoğunluğu bekardı (%96,7, n = 58). Öğrencilerin yaklaşık yarısı fiziksel olarak aktif değildi, %21,70'i ise haftada iki kez egzersiz yapıyordu. Öğrencilerin önemli bir kısmı günde kafein tüketiyordu; %50'si günde bir fincan kahve içerken, %28,3'ü günde iki ila üç fincan kahve içiyordu ve %18,3'ünün hiç kafein tüketimi yoktu. Katılımcıların yaklaşık yarısı Klinik Laboratuvar Bilimleri alanında uzmanlaşmış iken, %21,7'si Farmakoloji alanında uzmanlaşmıştı ve geri kalan katılımcılar; Tıp, Kimya, Siber Güvenlik, Veri Bilimi, Hukuk ve Yönetim gibi çeşitli diğer uzmanlık alanlarından geliyordu. Ayrıca, katılımcıların %35'i birinci sınıf öğrencisi, %16,7'si ikinci sınıf öğrencisi, %25'i üçüncü sınıf öğrencisi ve %23,3'ü dördüncü sınıf öğrencisiydi. Öğrencilerin not ortalamalarının dağılımı şu şekilde özetlenebilir: Öğrencilerin %25'i (n = 14) 5 ile 4,75 arasında bir not ortalamasına sahipken, %26,7'si (n = 16) 4,75 ile 4,5 arasında bir not ortalamasına sahipti. Ek olarak; öğrencilerin %30'u (n = 18) 4,5 ile 4 arasında bir not ortalamasına (GPA) sahip olduğunu bildirmiştir. Daha küçük bir oran olan %16,7'si 4 ile 3,5 arasında bir not ortalamasına sahipken, öğrencilerin sadece %1,5'i 3,5 ile 3,0 arasında bir not ortalamasına sahipti. Öğrenciler arasında uyku kalitesini ölçen bir ankete göre, katılımcıların yarısından fazlası (%53,30, n = 32) uykusuzluk yaşadığını bildirmiştir. Ayrıca, öğrencilerin %75'i puanlarına göre (GAD-7) belirtileri gösteriyordu. GAD-7 semptomlarının şiddeti öğrenciler arasında farklılık gösteriyordu. Özellikle; öğrencilerin %45'inde hafif semptomlar görülürken, %16,7'sinde orta ve %13,3'ünde şiddetli semptomlar gözlemlenmiştir. Katılımcıların özellikleri Tablo 1'de ayrıntılı olarak verilmiştir.

GAD-7 ve Uykusuzluk Sınıflandırmasına Bağlı Olarak CBC Parametrelerinin ve NK Hücre Alt Popülasyonlarının Oranlarının Değişimi

Katılımcıların kan dolaşımındaki NK hücrelerinin oranını değerlendirmek için, bu hücreleri belirlemek amacıyla bir filtreleme stratejisi oluşturuldu. Periferik kan örneklerinde CD3, CD16 ve CD56 yüzey belirteçlerini kullanarak, PBMC’ler ve polinükleer hücreler arasında NK hücrelerini tanımladık. Lökositler, ileri ve yanal saçılım profilleri nedeniyle tanımlandı. Ölü hücreler, canlı/ölü boyası ile boyanarak dışlandı. NK hücreleri; CD3-negatif, CD16-pozitif ve CD56-pozitif hücreler olarak tanımlandı (Şekil 2). Periferik NK hücrelerinin oranı ve mutlak sayısı ile CBC parametreleri; GAD-7 ve uykusuzluğa göre değerlendirildi.

Uykusuzluk yaşadığını bildiren öğrencilerin hemoglobin konsantrasyonu normal öğrencilere göre daha yüksekti; ancak değer normal aralıkta kaldı (Tablo 2). Uykusuzluk yaşadığını bildiren öğrencilerin CD16+ CD56+ yüksek NK oranı, normal öğrencilere göre anlamlı derecede daha düşüktü (p=0,022, Tablo 2). Bununla birlikte, diğer tüm parametreler Tablo 2’de ayrıntılı olarak gösterildiği gibi uykusuzlukla benzer ilişki gösterdi. Öte yandan, GAD-7 semptomları gösteren öğrencilerin, normal öğrencilere kıyasla dolaşımdaki NK hücrelerinin ve alt popülasyonlarının (CD16+ CD56dim ve CD16+ CD56yüksek) yüzdesi ve sayısı önemli ölçüde daha düşüktü (Tablo 3). Toplam NK hücrelerinin yüzdesi, GAD-7 semptomlarının artmasıyla negatif korelasyon gösterdi ve bu hücrelerin en düşük yüzdesi şiddetli semptomları olan öğrencilerde görüldü (p=0,0018; Şekil 3A). Bu durum toplam NK hücrelerinin mutlak sayısında da gözlemlendi (Şekil 3D).

TARTIŞMA

Bu çalışma; anksiyete ve uyku bozukluğunun bağışıklık sistemi, özellikle NK hücreleri üzerindeki zararlı etkilerini araştırmak amacıyla kurulmuştur; bu etkiler inflamatuar hastalıkların ve kanserlerin gelişimine yol açabilir. Bu kesitsel çalışmada; kadın öğrencilerin yaklaşık %75’inin farklı şiddet seviyelerinde GAD bildirdiğini ve %50’sinin uykusuzluğu düşündüren uyku bozukluğu bildirdiğini bulduk.

Bu gözlem; bölgede daha önce yayımlanan ve kadın öğrenciler arasında %68’inin GAD tanısı aldığını gösteren bir çalışmayla tutarlıdır (24). Nitekim Suudi Arabistan’da yapılan ulusal bir tarama çalışması, GAD prevalansının özellikle kadınlar arasında önemli ölçüde arttığını bulmuştur (23).

Dahası bu çalışmada, aynı araç kullanılarak Suudi nüfusunda uykusuzluğun prevalansının; özellikle kadınlar, öğrenciler ve işsiz bireyler arasında uykusuzluktan muzdarip olunduğu bulunmuştur (22).

Suudi Arabistan’daki üniversite öğrencileri arasında uykusuzluğun prevalansını değerlendiren yakın tarihli bir sistematik inceleme ve meta-analiz; özellikle tıp öğrencileri ve kadın öğrenciler arasında uykusuzlukta belirgin bir artış olduğunu bildirmiştir (27). Kaygı ve uykuyla ilgili bozuklukların artan yükü, bunların genel insan sağlığı ve hastalık riski üzerindeki potansiyel sonuçlarına ilişkin önemli soruları gündeme getirmektedir. Bu nedenle bu çalışma; GAD-7 ve uykusuzluğun etkisini araştırmaya odaklanmıştır.

Periferik bağışıklık hücrelerinin, özellikle NK hücrelerinin oranı ve sayısı. İlginç bir şekilde, şiddetli GAD-7 semptomları yaşayan katılımcılar arasında NK hücrelerinde önemli bir azalma gözlemlendi. Dolaşımdaki NK hücrelerinin sıklığı ve sayısı ile GAD-7’nin toplam puanları arasındaki negatif ilişki, uykusuzluk yaşadığını bildiren öğrenciler arasında gözlemlendi.

Bu bulgular literatürle tutarlıdır; çünkü kronik kulak çınlaması olan hastalarda stres düzeyi ile CD16+ CD56+ NK hücrelerinin sıklığı arasında negatif bir ilişki olduğu gösterilmiştir (28). Kaygı; yalnızca NK hücrelerinin sayısını ve oranını değil, aynı zamanda bu hücrelerin işlevselliğini de güçlü bir şekilde etkileyebilir (29). NK hücrelerinin sayısında ve/veya fonksiyonel kapasitesindeki azalma nedeniyle NK hücre sayısı ve aktivitesinde meydana gelen değişiklikler, kanser gelişme riskini artırabilir. Ayrıca, NK hücrelerinin azalması; depresyon gibi diğer psikolojik bozukluklarla da ilişkilendirilmiştir (33-34).

Depresyon nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda, sağlıklı kontrollere kıyasla NK hücrelerinin aktivitesinde azalma olduğu gösterilmiştir; ancak bu durum şizofreni hastalarında söz konusu değildir (33, 34). Ek olarak, majör depresif bozukluklardan muzdarip hastalarda periferik NK hücrelerinin oranı önemli ölçüde azalmıştır (35). Toplu olarak; depresyon ve anksiyete dahil olmak üzere zihinsel bozukluklar.

Bu durum bağışıklık sistemini etkileyebilir ve NK hücrelerinin hem sayısını hem de işlevini etkileyebilir. Gerçekten de, kaygıya bağlı bozukluklar bağışıklık sistemini doğrudan etkileyebilir. Örneğin; kaygılı bireylerde tükürük kortizolünün önemli ölçüde arttığı ve GAD’nin toplam puanıyla pozitif bir ilişki gösterdiği kanıtlanmıştır (36). Dahası; bir Mendel rastgeleleştirme çalışması, kortizol seviyesi ile yüksek tansiyonla ilişkili kaygı arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermiştir (37). Bu bağlamda; kaygıya bağlı bozukluklar, kortizol hormonunun yüksek seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu da kaygının, stres tepkisinin uzun süreli aktivasyonu yoluyla bağışıklık sistemini dolaylı olarak baskılayabileceğini düşündürmektedir. Kortizol; adrenal korteks tarafından üretilen ve immünosupresif bir ajan olarak bilinen bir glukokortikoid hormonudur (38). Glukokortikoidlerle uzun süreli tedavinin, CD4+ T hücrelerinin önemli ölçüde azalması ve işlev bozukluğuyla ilişkili olduğu ve CD4/CD8 oranında ciddi bir düşüşe yol açtığı bilinmektedir (39). Yüksek kortizol maruziyeti ayrıca öğrenciler arasında dolaşımdaki B lenfositlerinin sayısında azalmayla da ilişkilidir (40). Dahası; bir çalışma, kanser hastalarında anksiyetenin yüksek kortizol seviyesiyle ilişkili olduğunu, bunun da NK hücre aktivitesinde azalmaya ve kötü prognoz ile tedavi etkinliğinde bozulmayla bağlantılı pro-enflamatuar sitokin seviyesinde artışa yol açtığını göstermiştir (41). Toplu olarak; stres ve yüksek kortizol seviyeleri, bağışıklık sisteminin işlev bozukluğu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Genel anksiyete bozukluğu (GAD) ve uykusuzluk gibi ortaya çıkan psikotik sağlık sorunları ile bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimi incelemek; inflamatuar hastalıkların ve kanser vakalarının gelişimini anlamak için çok önemlidir. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma; bölgede GAD ve uykusuzluğun bağışıklık sistemi üzerindeki etkisini değerlendiren ilk çalışmadır.

Bununla birlikte, bu çalışma yalnızca genç kadınları içermesi nedeniyle sınırlıdır ve bu da bulguların genelleştirilebilirliğini kısıtlamaktadır. Çocuklar ve yaşlı yetişkinler gibi farklı yaş gruplarında daha fazla çalışma yapılmalıdır. GAD ve uykusuzluğun bağışıklık hücrelerinin oranı ve işlevi üzerindeki gizli etkilerine ilişkin genel görüşü genişletmek için; hem erkek hem de kadın hastaları içeren, farklı bölgelerden çeşitli bir popülasyonu kapsayan daha büyük bir örneklem boyutu düşünülmelidir.

C-reaktif protein (CRP) ve kortizol hormonu gibi farklı inflamatuar belirteçlerin değerlendirilmesi; GAD ve uykusuzluğun toplam puanları ve periferik bağışıklık alt kümelerinin oranı ile ilişkilendirildikleri için çalışmaya derinlik katacaktır. Ayrıca gelecekteki çalışmalar; GAD ve uykusuzluk sınıflandırmasına dayalı olarak farklı bağışıklık hücrelerinin in vitro fonksiyonel analizini de içerebilir.

Sonuç

Yaygın Anksiyete Bozukluğu (YAB), dünya genelinde en sık rastlanan ruhsal sağlık sorunlarından biridir ve sıklıkla insomnia gibi uyku bozukluklarıyla birlikte seyreder. Bu ruh sağlığı sorunları, özellikle genç kuşaklarda ve genç kadınlarda giderek daha fazla görülmektedir. Söz konusu bozukluklar, bağışıklık sistemi de dahil olmak üzere vücuttaki çeşitli sistemlerin normal işleyişini bozarak kronik ve inflamatuar hastalıkların gelişimine zemin hazırlayabilir. Bu tür etkiler, nihayetinde bireyin genel sağlık durumu ve yaşam kalitesini ciddi şekilde tehlikeye atmaktadır. Dolayısıyla, anksiyete ve uyku bozukluklarının bağışıklık fonksiyonlarını nasıl etkilediğinin araştırılması aciliyet arz eden bir konudur. Bu psikolojik stres faktörlerinin, bağışıklık hücrelerinin, özellikle de periferik NK hücrelerinin dağılımını ve aktivitesini nasıl etkilediğini anlamak; inflamasyon ve tümör oluşumunun (tümörijenez) altında yatan mekanizmalara dair değerli bilgiler sunabilir. Bu araştırmadan elde edilen bulgular, anksiyete ve uykusuzluğun fizyolojik sonuçları hakkında farkındalığı artırmaya yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesine destek olabilir ve sonuç olarak bağışıklık sistemiyle ilişkili bozuklukların ve kanserin önlenmesine yardımcı olabilir.

Veri Paylaşım Beyanı

Çalışmada sunulan özgün katkılar, makale/ek materyal kısmında yer almaktadır. Daha fazla bilgi için yazara başvurulabilir.

Etik Beyanı

Araştırma etik onayı, Aralık 2024 tarihinde Taibah Üniversitesi Uygulamalı Tıbbi Bilimler Fakültesi araştırma etik komitesi onay sertifikasından alınmıştır; Proje numarası 2025/209/103 MLT. Çalışmalar yerel mevzuat ve kurumsal gerekliliklere uygun olarak yürütülmüştür. Katılımcılar bu çalışmaya katılmak için yazılı bilgilendirilmiş onamlarını sunmuşlardır.

Yazar Katkıları

RA: Kaynaklar, Yazım - inceleme ve düzenleme, Yazılım, Metodoloji, Biçimsel Analiz, Yazım - orijinal taslak, Kavramsallaştırma. FH: Yazım - inceleme ve düzenleme, Biçimsel Analiz, Metodoloji. SH: Metodoloji, Biçimsel Analiz, Yazım - inceleme ve düzenleme. HA: Metodoloji, Biçimsel Analiz, Yazım - inceleme ve düzenleme. EA: Biçimsel Analiz, Kaynaklar, Metodoloji, Yazım - inceleme ve düzenleme. AA: Metodoloji, Yazım - inceleme ve düzenleme, Biçimsel Analiz. IM: Metodoloji, Biçimsel Analiz, Yazım - inceleme ve düzenleme. HZ: Yazım - inceleme ve düzenleme, Kaynaklar. YA: Yazım - inceleme ve düzenleme, Yazım - orijinal taslak. Finansman

Yazar(lar), bu makalenin araştırması ve/veya yayımlanması için doğrudan bir finansal destek alınmadığını beyan eder. (Not: Teşekkür bölümündeki hibe bilgisi ile uyumludur).

Teşekkür

Bu bilimsel makale, Suudi Arabistan, Medine, Taibah Üniversitesi'nden 1020-13-447 numaralı araştırma hibesi ile finanse edilmiştir. Bu çalışmada yer alan tüm katılımcılara en içten şükranlarımızı sunarız.

Çıkar Çatışması

Yazarlar; araştırmanın, çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki bulunmadan yürütüldüğünü beyan ederler.

Üretken Yapay Zeka Beyanı

Yazar(lar), bu taslağın oluşturulmasında hiçbir Üretken Yapay Zeka (AI) kullanılmadığını beyan ederler. Bu makaledeki şekillerin yanında sağlanan her türlü alternatif metin (alt metin),

Frontiers tarafından yapay zeka desteğiyle oluşturulmuş ve yazarlar tarafından inceleme de dahil olmak üzere doğruluğunu sağlamak için makul çabalar gösterilmiştir. Herhangi bir sorun tespit ederseniz lütfen bizimle iletişime geçin.

Yayıncının Notu

Bu makalede sunulan tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bağlı kuruluşlarının veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin iddialarını temsil etmeyebilirler. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından yapılabilecek herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmez veya onaylanmaz.

Ek Materyal

Bu makalenin Ek Materyali şu adreste bulunabilir: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2025.1698155/full#supplementary-material

REFERENCES

1. Barghouti F, Al Masalha A, Fayyomi H, Mari’e L, Ahmad M. Prevalence of generalized anxiety disorder in family practice clinics. Clin Pract. (2018) 15:945–51.

2. Mohammadi MR, Pourdehghan P, Mostafavi S-A, Hooshyari Z, Ahmadi N, Khaleghi A. Generalized anxiety disorder: Prevalence, predictors, and comorbidity in children and adolescents. J Anxiety Disord. (2020) 73:102234. doi: 10.1016/j.janxdis.2020.102234

3. Altunoz U, Kokurcan A, Kirici S, Bastug G, Ozel-Kizil ET. Clinical characteristics of generalized anxiety disorder: older vs. young adults. Nordic J Psychiatry. (2018) 72:97–102. doi: 10.1080/08039488.2017.1390607

4. Wittchen HU. Generalized anxiety disorder: prevalence, burden, and cost to society. Depression anxiety. (2002) 16:162–71. doi: 10.1002/da.10065 Alhamawi et al. 10.3389/fimmu.2025.1698155 Frontiers in Immunology 11 frontiersin.org

5. Adwas AA, Jbireal J, Azab AE. Anxiety: Insights into signs, symptoms, etiology, pathophysiology, and treatment. East Afr Scholars J Med Sci. (2019) 2:580–91. doi: 10.36349/EASMS.2019.v02i10.006

6. Ivanovs R, Kivite A, Ziedonis D, Mintale I, Vrublevska J, Rancans E. Association of depression and anxiety with cardiovascular co-morbidity in a primary care population in Latvia: a cross-sectional study. BMC Public Health. (2018) 18:1–14. doi: 10.1186/s12889-018-5238-7

7. Emdin CA, Odutayo A, Wong CX, Tran J, Hsiao AJ, Hunn BH. Meta-analysis of anxiety as a risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol. (2016) 118:511–9. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.05.041

8. Michopoulos V, Powers A, Gillespie CF, Ressler KJ, Jovanovic T. Inflammation in fear-and anxiety-based disorders: PTSD, GAD, and beyond. Neuropsychopharmacology. (2017) 42:254–70. doi: 10.1038/npp.2016.146

9. Palagini L, Miniati M, Caruso V, Alfi G, Geoffroy PA, Domschke K, et al. Insomnia, anxiety and related disorders: A systematic review on clinical and therapeutic perspective with

potential mechanisms underlying their complex link. Neurosci Applied. (2024) 3:103936. doi: 10.1016/j.nsa.2024.103936

10. Manzar MD, Noohu MM, Salahuddin M, Nureye D, Albougami A, Spence DW, et al. Insomnia symptoms and their association with anxiety and poor sleep hygiene practices among Ethiopian university students. Nat Sci Sleep. (2020) 13:575–82. doi: 10.2147/NSS.S246994

11. Abad VC, Guilleminault C. Diagnosis and treatment of sleep disorders: a brief review for clinicians. Dialogues Clin Neurosci. (2003) 5:371–88. doi: 10.31887/ DCNS.2003.5.4/vabad 12. Sofi F, Cesari F, Casini A, Macchi C, Abbate R, Gensini GF. Insomnia and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. (2014) 21:57–64. doi: 10.1177/2047487312460020

13. Shi T, Min M, Sun C, Zhang Y, Liang M, Sun Y. Does insomnia predict a high risk of cancer? A systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Sleep Res. (2020) 29:e12876. doi: 10.1111/jsr.12876

14. De Bergeyck R, Geoffroy P. Insomnia in neurological disorders: Prevalence, mechanisms, impact and treatment approaches. Rev neurologique. (2023) 179:767–81. doi: 10.1016/j.neurol.2023.08.008

15. Wang R, Lan C, Benlagha K, Camara NOS, Miller H, Kubo M, et al. The interaction of innate immune and adaptive immune system. MedComm. (2024) 5:e714. doi: 10.1002/mco2.714

16. Duan L, Mukherjee E. Janeway’s immunobiology. Yale J Biol Med. (2016) 89:424.

17. Fang F, Xie S, Chen M, Li Y, Yue J, Ma J, et al. Advances in NK cell production. Cell Mol Immunol. (2022) 19:460–81. doi: 10.1038/s41423-021-00808-3

18. Amand M, Iserentant G, Poli A, Sleiman M, Fievez V, Sanchez IP, et al. Human CD56dimCD16dim cells as an individualized natural killer cell subset. Front Immunol. (2017) 8:699. doi: 10.3389/fimmu.2017.00699

19. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killercell subsets. Trends Immunol. (2001) 22:633–40. doi: 10.1016/S1471-4906(01)02060-9

20. Perera Molligoda Arachchige AS. Human NK cells: From development to effector functions. Innate immunity. (2021) 27:212–29. doi: 10.1177/ 17534259211001512

21. Almajid H, Elnasieh AM, Alnamlah AA, Almajid HK, Elnasieh A, Alnamlah A. Prevalence and associated risk factors of insomnia among adults in Riyadh, Saudi Arabia. Cureus. (2024) 16. doi: 10.7759/cureus.67086

22. Metwally A, Alalawi AD, Al Sarrar AA, Alamin OM, Saad AA, Almalki MD, et al. Prevalence of Insomnia and its associated factors in the general population of Saudi Arabia: a cross-sectional study. Cureus. (2023) 15. doi: 10.7759/cureus.44342

23. Alhabeeb AA, Al-Duraihem RA, Alasmary S, Alkhamaali Z, Althumiri NA, BinDhim NF. National screening for anxiety and depression in Saudi Arabia 2022. Front Public Health. (2023) 11:1213851. doi: 10.3389/fpubh.2023.1213851

24. Alatawi A, Alghamdi A, Albalwi A, Altayar M, Jalal M, Frah EA. Prevalence of generalized anxiety disorder (GAD) among Saudi medical students and associated risk factors. Int J Med Res Health Sci. (2020) 5:1–9. doi: 10.22259/ijrsmhs.0509001

25. Spitzer RL, Kroenke K, Williams JB, Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Internal Med. (2006) 166:1092–7. doi: 10.1001/archinte.166.10.1092

26. Espie CA, Kyle SD, Hames P, Gardani M, Fleming L, Cape J. The Sleep Condition Indicator: a clinical screening tool to evaluate insomnia disorder. BMJ Open. (2014) 4:e004183. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004183

27. Baklola M, Terra M, Al-barqi M, AbdulHusain YH, Asiri SA, Jadaan NS, et al. Prevalence of insomnia among university students in Saudi Arabia: a systematic review and meta−analysis. Egyptian J Neurology Psychiatry Neurosurgery. (2024) 60:138. doi: 10.1186/s41983-024-00914-9

28. Basso L, Boecking B, Neff P, Brueggemann P, El-Ahmad L, Brasanac J, et al. Negative associations of stress and anxiety levels with cytotoxic and regulatory natural killer cell frequency in chronic tinnitus. Front Psychol. (2022) 13:871822. doi: 10.3389/ fpsyg.2022.871822

29. Koga C, Itoh K, Aoki M, Suefuji Y, Yoshida M, Asosina S, et al. Anxiety and pain suppress the natural killer cell activity in oral surgery outpatients. Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology Oral Radiology Endodontology. (2001) 91:654–8. doi: 10.1067/ moe.2001.115465

30. Lee HA, Goh HG, Lee Y-S, Jung YK, Kim JH, Yim HJ, et al. Natural killer cell activity is a risk factor for the recurrence risk after curative treatment of hepatocellular carcinoma. BMC gastroenterology. (2021) 21:258. doi: 10.1186/s12876-021-01833-2

31. Jung YS, Kwon MJ, Park DI, Sohn CI, Park JH. Association between natural killer cell activity and the risk of colorectal neoplasia. J Gastroenterol Hepatology. (2018) 33:831–6. doi: 10.1111/jgh.14028

32. Xie M-z, Ding K, Tang Y-p, Hu B-l, Li K-z, Li J-l, et al. Percentage of natural killer (NK) cells in peripheral blood is associated with prognosis in patients with gastric cancer: a retrospective study from a single center. Med Sci Monitor: Int Med J Exp Clin Res. (2021) 27:e927464–1. doi: 10.12659/MSM.927464

33. Caldwell CL, Irwin M, Lohr J. Reduced natural killer cell cytotoxicity in depression but not in schizophrenia. Biol Psychiatry. (1991) 30:1131–8. doi: 10.1016/ 0006-3223(91)90183-M

34. Irwin M, Lacher U, Caldwell C. Depression and reduced natural killer cytotoxicity: a longitudinal study of depressed patients and control subjects. psychol Med. (1992) 22:1045–50. doi: 10.1017/S0033291700038617

35. Majidi-Zolbanin S, Farnam A, Nourazar SG, Movasaghpour A, Ghojazadeh M, Jafari R, et al. Correlation between major depressive disorder and circulating natural killer cells. Arch Med Lab Sci. (2015) 1. doi: 10.22037/amls.v1i2.10245

36. Mantella RC, Butters MA, Amico JA, Mazumdar S, Rollman BL, Begley AE, et al. Salivary cortisol is associated with diagnosis and severity of late-life generalized anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology. (2008) 33:773–81. doi: 10.1016/j.psyneuen.2008.03.002 37. Chan II, Wu AM. Assessing the role of cortisol in anxiety, major depression, and neuroticism: a Mendelian randomization study using SERPINA6/SERPINA1 variants. Biol Psychiatry Global Open Science. (2024) 4:100294. doi: 10.1016/j.bpsgos.2024.100294

38. Alotiby A. Immunology of stress: a review article. J Clin Med. (2024) 13:6394. doi: 10.3390/jcm13216394

39. Chen H, Tan C, Wang Z, Zha J, Liu H, Dong Z, et al. Long-term glucocorticoid exposure persistently impairs CD4+ T cell biology by epigenetically modulating the mTORC1 pathway. Biochem Pharmacol. (2023) 211:115503. doi: 10.1016/j.bcp.2023.115503

40. McGregor BA, Murphy KM, Albano DL, Ceballos RM. Stress, cortisol, and B lymphocytes: a novel approach to understanding academic stress and immune function. Stress. (2016) 19:185–91. doi: 10.3109/10253890.2015.1127913

41. Aldossary HR. The impact of stress on the immune system of cancer patients in alahsa, Saudi Arabia. Saudi J Med. (2019) 4(12):802–14. doi: 10.36348/sjm.2019.v04i12.009