Antidepresan tedavisi sırasında intihar eğilimi ve saldırganlık: klinik çalışma raporlarına dayalı sistematik inceleme ve meta-analizler

Özet

Amaç Seçici serotonin ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri ile ilişkili ciddi zararları incelemek.

Tasarım Sistematik derleme ve meta-analiz.

Ana sonuç ölçümleri Mortalite ve intihar eğilimi. İkincil sonuçlar agresif davranış ve akatizidir.

Veri kaynakları Avrupa ve Birleşik Krallık ilaç düzenleyicilerinden elde edilen duloksetin, fluoksetin, paroksetin, sertralin ve venlafaksin için klinik çalışma raporları ve Eli Lilly'nin web sitesinden duloksetin ve fluoksetin için özet çalışma raporları.

Çalışma seçimi için uygunluk kriterleri Herhangi bir hasta öyküsü veya zararların bireysel hasta listelerini içeren çift kör plasebo kontrollü çalışmalar.

Bulgular (Results) 18 526 hastayı içeren 70 çalışmayı (64 381 sayfa klinik çalışma raporu) dahil ettik. Bu çalışmalarda çalışma tasarımında kısıtlamalar ve raporlamada tutarsızlıklar vardı, bu da zararların ciddi şekilde eksik raporlanmasına yol açmış olabilir. Örneğin, bazı sonuçlar yalnızca eklerdeki bireysel hasta listelerinde yer almıştır ve bu listeler yalnızca 32 çalışma için elimizde bulunmaktadır ve çalışmaların hiçbiri için vaka rapor formları elimizde bulunmamaktadır. Mortalite (tüm ölümler yetişkinlerdeydi, olasılık oranı 1.28, %95 güven aralığı 0.40 ila 4.06), intihar eğilimi (1.21, 0.84 ila 1.74) ve akatizi (2.04, 0.93 ila 4.48) arasındaki farklar anlamlı değilken, antidepresan alan hastalar daha agresif davranışlar sergilemiştir (1.93, 1.26 ila 2.95). Yetişkinler için odds oranları intihar eğilimi için 0.81 (0.51 ila 1.28), saldırganlık için 1.09 (0.55 ila 2.14) ve akatizi için 2.00 (0.79 ila 5.04) idi. Çocuklar ve ergenler için karşılık gelen değerler 2.39 (1.31 ila 4.33), 2.79 (1.62 ila 4.81) ve 2.15 (0.48 ila 9.65) olmuştur. Eli Lilly'nin web sitesindeki özet deneme raporlarında, neredeyse tüm ölümler not edilmiştir, ancak tüm intihar düşüncesi olayları eksiktir ve geri kalan sonuçlara ilişkin bilgiler eksiktir.

Sonuçlar (Conclusions) Belirlenen eksiklikler ve vaka rapor formlarına erişim olmadan eklere yalnızca kısmi erişim olması nedeniyle, zararlar doğru bir şekilde tahmin edilememiştir. Yetişkinlerde dört sonuçta da önemli bir artış görülmezken, çocuk ve ergenlerde intihar ve saldırganlık riski iki katına çıkmıştır. Zararların güvenilir bir şekilde ortaya çıkarılabilmesi için anonimleştirilmiş bireysel hasta verilerine erişim gerekmektedir.

Giriş

Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) en yaygın olarak reçete edilen ilaçlardan bazılarıdır. SSRI kaynaklı intihar eğilimi ilk olarak 1990 yılında rapor edilmiştir ancak 2002 yılında BBC Panorama programının bu konuya odaklanmasının ardından genel olarak tanınmaya başlamıştır.

2004 yılında Birleşik Krallık'ta yapılan bir inceleme, yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalar arasında belirgin bir tutarsızlık olduğunu ve çocuklarda ve ergenlerde (18 yaş altı) intihar davranışının arttığını göstermiş, bu da bu ilaçların bu yaş grubunda kullanılmasına karşı ciddi uyarılar yapılmasına neden olmuştur. Yetişkinlerde intihar riskinin artmadığına inanılmaktadır ve Gıda ve İlaç İdaresi'nin yaklaşık 100.000 hasta üzerinde yaptığı bir meta-analiz de bunu desteklemektedir. Bununla birlikte, yayınlanmış çalışmaların büyük bir sistematik incelemesi, SSRI tedavisi ile intihar girişimlerinde bir artış bulmuştur1 ve Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu'na (MHRA) sunulan verileri kullanan başka bir inceleme, bu ilaçlarla erken tedavi sırasında intihar davranışı riskinin arttığını göz ardı edememiştir.

Genel olarak saldırgan davranışlar (örneğin, düşmanlık, saldırı) için raporlar çelişkilidir. MHRA verilerini kullanan bir Birleşik Krallık incelemesi, çocuklarda ve ergenlerde düşmanlıkta bir artış bulmuştur ve FDA'ya bildirilen advers olayların analizi, antidepresanların cinayet de dahil olmak üzere şiddet vakalarında orantısız bir şekilde yer aldığını göstermiştir. Birçok saldırgan davranış vakası bildirilmiştir ancak intihar eğiliminin aksine, çok az sistematik araştırma yapılmıştır. Okul saldırıları ve benzeri olayların faillerinin sıklıkla antidepresan kullanıcısı olduğu bildirilmiştir ve mahkemeler birçok vakada bu kişileri ilaca bağlı delilik nedeniyle suçsuz bulmuştur

Akatizi, bazı hastaların "kendilerini dışarı atma" isteği olarak tanımladığı, intihar ve şiddet riskini artırabilen aşırı bir huzursuzluk biçimidir. Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, akatizi veya benzer aktivasyon semptomlarını "başka türlü belirtilmemiş ilaç kaynaklı hareket bozukluğu" olarak tanımlamaktadır.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

Klinik çalışma raporları, ilaç endüstrisi tarafından pazarlama izni almak için düzenleyici makamlara sunulmak üzere hazırlanan çalışma sonuçlarının ayrıntılı özetleridir. Klinik çalışma raporlarına ilişkin yakın zamanda yapılan bir inceleme, yayınlanan makalelerde hastayla ilgili sonuçlara ilişkin temel bilgilerin genellikle eksik olduğunu göstermiştir. Merkezimiz tarafından duloksetinle ilgili dokuz klinik çalışma raporu kullanılarak yapılan araştırma, dergi makalelerinde ve özet çalışma raporlarında önemli zararlara ilişkin verilerin eksik olduğunu ortaya koymuştur. İdeal bilgi kaynağı olabilecek olgu rapor formlarına (çalışmadaki her katılımcı hakkında toplanan verileri içeren kağıt veya elektronik anketler) erişimimiz yoktu.

Burada, beş farklı antidepresan için klinik çalışma raporlarına dayanarak mortalite, intihar eğilimi, saldırganlık ve akatizi sonuçlarımızı bildiriyoruz.

Yöntemler

2011 yılında Avrupa İlaç Ajansı ve Birleşik Krallık MHRA'dan SSRI ve SNRI'lara ilişkin klinik çalışma raporlarını talep ettik. Tüm çalışmalar veya yaygın olarak reçete edilen tüm ilaçlar için klinik çalışma raporlarına erişemedik ve çalışmaların hiçbiri için vaka rapor formları almadık. Bir araştırmacı (TS), çift kör plasebo kontrollü çalışmaları tanımlayan ve hasta anlatılarını (ölümlerin, ciddi advers olayların veya klinik öneme sahip diğer olayların kısa özetleri) veya bireysel hastalardaki advers olayların listelerini (hasta tanımlayıcısı, advers olay (tercih edilen terim ve kelimesi kelimesine terim), süre, şiddet ve sonuç gibi ayrıntılarla) içeren klinik çalışma raporlarını seçmiştir.

Beş ilacı dahil edebildik: duloxetine, fluoxetine, paroxetine, sertraline ve venlafaxine (veya venlafaxine extended release). Klinik çalışma raporlarını okunabilir taşınabilir belge formatına dönüştürdük ve bir araştırmacı (TS) veri çıkarımında kullanmak üzere ilgili tüm sayfaları (çalışma bilgileri, protokoller, tüm advers olay özetleri ve tabloları, ilgili ekler (varsa), hasta anlatıları ve bireysel hasta listeleri) kopyaladı. Pilot olarak, klinik çalışma raporlarının farklı formatlarını anlamaya yardımcı olmak ve veri çıkarım formunu iyileştirmek için her ilaç için rastgele bir rapor seçtik ve tamamını okuduk.

İkinci gözlemcinin verileri tedavi grupları maskelenerek kör bir şekilde çıkarmasını planlamıştık ancak pilot çalışma, kullanılan format ve dilin körleştirmeyi imkansız hale getirdiğini gösterdi. Birincil araştırmacı (TS) ve ikinci bir gözlemci (LSJ veya NF) tüm klinik çalışma raporlarının seçilen sayfalarından bağımsız olarak veri çıkarmıştır; anlaşmazlıklar tartışma yoluyla çözülmüş ve κ istatistikleri kullanılarak belgelenmiştir.

Sonuçlar (Outcomes)

Birincil sonuçlar mortalite ve intihar eğilimi (intihar, intihar girişimi veya hazırlayıcı davranış, kasıtlı kendine zarar verme ve intihar düşüncesi); ikincil sonuçlar ise agresif davranış ve akatizidir. Birincil sonuçları belirlemek için FDA ile aynı terimleri ve ifadeleri kullandık ve pilot çalışmamızdan ek terimler ekledik. Klinik çalışma raporlarını hem elektronik hem de manuel olarak aradık. Birden fazla intihar eğilimi vakası olan kişiler için yalnızca en şiddetli olanı saydık, ancak bu, yalnızca olayları saymamıza izin veren ikincil sonuçlar için mümkün değildi. Agresif davranış terimleri pilot çalışma tarafından belirlenmiştir ve akatizi, metinde "akatizi" araması yapılarak tanımlanmıştır. Tüm ilgili olaylar Düzenleyici Faaliyetler için Tıbbi Sözlük (MedDRA) kodlama sözlüğü kullanılarak sınıflandırılmıştır. Duloksetin ve fluoksetin için verileri Eli Lilly'nin web sitesindeki özet çalışma raporlarıyla karşılaştırdık.

Nadir olayların meta-analizi için Peto'nun kesin yöntemini kullanarak odds oranlarını raporladık ve RevMan 5.3 kullanarak sabit etki modeliyle %95 güven aralıklarını hesapladık. Tüm randomizasyon sonrası olaylar dahil edildi, bu nedenle başlangıç ve tedavi sonrası aşamalardan veriler mevcut olduğunda, bunları randomize aşamadan verilerle birleştirdik. Birden fazla müdahale kolu olan çalışmalarda, birleşik bir ilaç kolu elde etmek için kollardaki verileri aritmetik olarak topladık. Yetişkinler için tüm sonuçlar, intiharlar ve intihar girişimleri için alt grup analizleri planladık ve gerçekleştirdik; ayrıca intiharlar, çocuklar ve ergenler için post-hoc analizler ve hakemler tarafından önerildiği üzere hileli merkezlerden gelen verileri kaldıran bir duyarlılık analizi yaptık.

Hasta katılımı

Hiçbir hasta araştırma sorusunun veya sonuç ölçütlerinin belirlenmesinde yer almadığı gibi, çalışmanın tasarımına ve uygulanmasına da dahil edilmemiştir. Sonuçlarımızın yaygınlaştırılması sürecine hasta örgütlerini de dahil etmeyi planlıyoruz.

Sonuçlar (Results)

198 klinik çalışma raporundan 125'ini hariç tuttuk: 96'sı çift kör plasebo kontrollü çalışma değildi, 28'i sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalardı ve biri çaprazlama çalışmaydı (Şekil 1⇓). Kalan 73 klinik çalışma raporundan, hasta anlatıları veya advers olayların bireysel hasta listeleri olmayan beşini hariç tuttuk. Dahil edilen 68 klinik çalışma raporu 64.381 sayfadan oluşmaktadır ve 70 çalışmaya karşılık gelmektedir.

Deneme özellikleri ve çalışma tasarımı Deneysel ilaçlar duloksetin (23 deneme), fluoksetin (n=3), paroksetin (n=8), sertralin (n=28) ve venlafaksin (n=8) idi. Toplamda 10 258 hasta ilaç, 6832 hasta ise plasebo almıştır. On beş çalışmada 669 hastada (fluoksetin alan 228 ve paroksetin alan 441) ek bir (SSRI veya SNRI) karşılaştırıcı ve 767 hastada bir trisiklik veya tetrasiklik karşılaştırıcı vardı. Çalışmaların on biri (hastaların %12'si) çocuk ve ergenlerle ilgilidir. Tablo 1⇓ tedavi endikasyonlarını göstermektedir; 34 çalışmaya majör depresif bozukluğu olan 7882 hasta dahil edilmiştir. İntihar riski olan hastalar 44 çalışmada dışlanmıştır (%63); 16 çalışmada intihar riski bir dışlama kriteri değildir (%23), 10 çalışmada ise bilinmemektedir (%14). Çalışmaların randomize aşaması bir ila 54 hafta arasında sürmüştür (medyan dokuz hafta).

Altmış çalışmada (%86) bir plasebo başlangıç dönemi (4 ila 14 gün, medyan 7 gün) vardı ve bunların hepsi Hamilton skorları veya benzerlerine göre plasebo alırken iyileşenleri randomizasyon dışında bıraktı. Nadiren hariç tutulan sayılar hakkında herhangi bir bilgi vardı. Sakinleştiricilere ne ölçüde izin verildiği veya kullanıldığı belirsizdi. Dört duloksetin ve dört sertralin çalışmasında benzodiazepinlere veya benzer psikoaktif ilaçlara izin verilmiştir. Bununla birlikte, en az 50 çalışmada (%71, tüm çalışmaların tam protokolüne erişimimiz yoktu), hastalar uyumakta zorluk çekiyorsa kor hidrat veya zolpidem gibi sakinleştiricilere izin verilmiştir. Klinik çalışma raporlarının kalitesi değişiklik göstermiştir. 32 çalışma için tüm hastalara ait advers olayların bireysel hasta listelerine sahiptik (listelerin ana raporun bir parçası olduğu venlafaksin çalışmaları dışında eklerde). Protokole 44 çalışma için erişimimiz vardı; geri kalan çalışmalar için sadece çalışma tasarımının bir özeti mevcuttu. Diğer tüm eklerin ya sadece "talep üzerine" yetkililere sunulduğu ya da "1049/2001 sayılı Yönetmelikte (EC) belirtilen istisnalar sistemi" kapsamına girdiği ve bu nedenle bize verilemediği görülmüştür. Bu durum, belirli eklerin EMA'ya sunulmasının gerekli olmadığı klinik çalışma raporlarına ilişkin kılavuzla uyumludur. 27 çalışma için elimizde yalnızca kısaltılmış veya özet klinik çalışma raporları vardı; bunlardan bazıları bu şekilde adlandırılırken diğerleri klinik çalışma raporları olarak adlandırılıyordu, ancak bunlar yalnızca yaklaşık 100 sayfalık kısa özetlerdi. Dört sertralin çalışması için, elimizde sadece protokolleri aynı olan ikişer çalışmayı (51 ve 52 numaralı çalışmalar ile 53 ve 54 numaralı çalışmalar) birleştiren özet raporlar vardı. Sonuçları buna göre analiz ettik. Dahil edilen denemelerin temel özellikleri ek veri B'de mevcuttur. İlaç şirketlerinin üç denemede verilerin geçerliliği veya hileli davranışlar konusunda endişeleri vardı. Deneme 28'de bir merkezden alınan veriler "verilerin geçerliliğine ilişkin endişeler nedeniyle" etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir ve deneme 34'te bir merkez "önemli uyum ihlalleri tespit eden bir iç denetimin ardından" kapatılmıştır. Çalışma 70'teki dört merkez potansiyel olarak hileli davranışlar sergilemiştir: üç merkezin çalışma kayıtlarına "İsviçre polisi tarafından sahtekarlık nedeniyle el konulmuştur"; ve dördüncü merkez için, "Kayıtlı hastaların çoğu ... ardışık ziyaretler için aynı değerlendirmelere sahipti ve ... bu tesisten 35 hastanın tümü çok benzer değerlendirme modellerine sahipti." Değerlendirmelerimiz için gözlemciler arası uyum yüksekti (κ=0.94). Anlaşmazlıkların çoğu veri çıkarımındaki hatalardan kaynaklanmıştır; sadece iki olay için tartışma ve fikir birliği gerekmiştir.

Mortalite

Hepsi yetişkinlerde olmak üzere on altı ölüm meydana gelmiştir: biri plasebo başlangıç fazında ve biri duloksetin 60 mg/gün ile tedavi sırasında 12 haftalık başlangıç fazında. Randomizasyon sonrasında, bir SSRI veya SNRI ile tedavi sırasında dokuz ölüm ve plasebo ile dört ölüm (olasılık oranı 1.28, %95 güven aralığı 0.40 ila 4.06) artı imipramin ile bir ölüm meydana gelmiştir (tablo 2⇓, şekil 2⇓). Ölümlerin hiçbiri hileli merkezlerde gerçekleşmediğinden, duyarlılık analizine gerek duyulmamıştır.

Dört ölüm vakası şirket tarafından yanlış bildirilmiş olup, bunların hepsi aktif ilacın lehinedir. Paroksetin alan bir katılımcının ölümü (deneme 31), hastanın son dozu aldığını kabul etmesinden 21 gün sonra gerçekleştiği için çalışma sonrası bir olay olarak adlandırılmıştır, ancak bu, randomize tedavinin 84 gününün 63. gününde gerçekleşmiştir. Ayrıca, hastanın ölüm anında kanında tespit edilebilir paroksetin vardı. Venlafaksin alan bir hasta (deneme 69) ön uyarı olmaksızın boğulma yoluyla intihara teşebbüs etmiş ve beş gün sonra hastanede ölmüştür. İntihar girişimi 56 günlük randomize tedavinin 21. gününde gerçekleşmiş olmasına rağmen, ölüm hastanede gerçekleştiği ve intihar girişimi nedeniyle tedavi kesildiği için çalışma sonrası olay olarak adlandırılmıştır. Bunun tersine, plasebo alan bir hasta (deneme 62) randomize fazın sona ermesinden 26 gün sonra 404. günde ölmüştür, ancak hastanın bir önceki güne kadar tedavi aldığı iddia edildiği için ölüm çalışma sonrası bir olay olarak listelenmemiştir. Son olarak, venlafaksin alan bir katılımcının (deneme 70) tedaviden üç ay sonra gerçekleşen ölümü sadece hasta anlatılarında belirtilmiş, klinik çalışma raporunun başka hiçbir yerinde yer almamıştır.

Agora Bilim Pazarı

The Common Reader Second Series (Virginia Woolf)

Virginia Woolf is well known as one of the most prominent fiction writers of the twentieth century, what may be less well known is her astounding collection of letters and essays. Here is the collection first published in 1925, aimed at ‘Common reader’, Woolf produced an eccentric and personal literary and social history of European thought in her own unique style, this collection helped cement Woolf as one of the most popular writers of her time.

The Strange Elizabethans, Donne After Three Centuries, “The Countess of Pembroke’s Arcadia”, “Robinson Crusoe”, Dorothy Osborne’s “Letters”, Swift’s “Journal To Stella”, The “Sentimental Journey”, Lord Chesterfield’s Letters to His Son, Two Parsons, Dr. Burney’s Evening Party, Jack Mytton, De Quincey’s Autobiography, Four Figures, William Hazlitt, Geraldine and Jane, “Aurora Leigh”, The Niece of an Earl, George Gissing, The Novels of George Meredith, “I Am Christina Rossetti”, The Novels of Thomas Hardy, How Should One Read a Book?

Warning: Unlike most of the books in our store, this book is in English.
Uyarı: Agora Bilim Pazarı’ndaki diğer birçok kitabın aksine, bu kitap İngilizcedir.

Devamını Göster

₺180.00

Satın Al Tüm Ürünler

• Dış Sitelerde Paylaş

İntihar eğilimi

Genel olarak, 13'ü randomizasyon öncesinde olmak üzere 155 intihar eğilimi olayı meydana gelmiştir. Hastalarda intihar eğilimi için randomizasyon sonrası olasılık oranı 1.21 (%95 güven aralığı 0.84 ila 1.74) ve intihar eğilimi olaylarının sayısı için benzerdi (1.14, 0.80 ila 1.64). Yetişkinlerde intihar eğilimi için odds oranı 0,81 (0,51 ila 1,28) ve 0,77 (olaylar için 0,49 ila 1,21) ve çocuk ve ergenler için 2,39 (1,31 ila 4,33) ve 2,24 (olaylar için 1,24 ila 4,04) idi. Hileli merkezlerden gelen hastalarda hiçbir intihar vakası meydana gelmemiştir. Bkz. tablo 3⇓, şekil 3⇓.

İntiharlar

Biri duloksetin başlangıç aşamasında olmak üzere altı intihar bildirilmiştir. Randomizasyon sonrası beş intihar bildirilmiştir: ikisi çalışma ilacı grubunda, ikisi plasebo grubunda (odds oranı 0.58, %95 güven aralığı 0.07 ila 4.48) ve biri imipramin grubunda.

İntihar girişimleri

Kasıtlı kendine zarar verme (örneğin, bilek kesme), kasıtlı aşırı doz ve bariz hazırlık olayları (örneğin, bileğe veya boyuna bıçak dayama, ancak herhangi bir zarar vermeden önce durdurulma) dahil olmak üzere tüm intihar girişimlerini saydık. 73 olayın altısı (n=70 hasta) randomizasyondan önce gerçekleşmiştir (dördü duloksetin ve ikisi plasebo alan katılımcılarda). Olaylardan biri, randomizasyondan önce plasebo alan bir katılımcıda, başlangıç fazının sadece 14 gün sürmesi beklenmesine rağmen 29. günde meydana gelmiştir. Ayrıca, randomizasyondan önce duloksetin alan katılımcılardaki dört intihar girişiminden biri, yalnızca bireysel hasta listelerini içeren eklerin üzerinden geçilerek tespit edilmiştir. Bu "olası intihar girişimi" "hafif" olarak listelenmiş ve klinik çalışma raporunun başka bir yerinde belgelenmemiştir ve hasta öyküsü bulunmamaktadır. 67 randomizasyon sonrası olaydan beşi çalışmaların başlangıç veya tedavi sonrası aşamasında meydana gelmiştir (çalışma ilacı alan üç hastada ve plasebo alan iki hastada). Kalan 62 intihar girişiminden (59 hastada) 40'ı çalışma ilacı alan 39 hastada, 20'si plasebo alan 18 hastada ve ikisi imipramin alan iki hastada meydana gelmiştir. Bu olaylardan dördü sadece bireysel hasta listelerinde, diğer üçü ise sadece advers olay tablolarında belirtilmiştir (anlatı olmadığı için daha fazla bilgi mevcut değildir). Yirmi yedi olay duygusal değişkenlik veya kötüleşen depresyon olarak kodlanmıştır, ancak hasta anlatılarında veya bireysel hasta listelerinde bunlar açıkça intihar girişimleridir. Tersine, birkaç intihar düşüncesi vakası advers olay tablolarında intihar girişimi olarak adlandırılmıştır. Fluoksetin alan bir hastadaki bir intihar girişimi (parasetamol (asetaminofen) ile kasıtlı aşırı doz), anlatımın aksine advers olay tablolarında "karaciğer enzimlerinde yükselme" olarak tanımlanmıştır. İntiharlar ve intihar girişimleri arasında fark bulunmamıştır (olasılık oranı 1.05, %95 güven aralığı 0.63 ila 1.75). Yetişkinler için olasılık oranı 0,60 (0,29 ila 1,24) ve çocuklar ve ergenler için 1,85'tir (0,90 ila 3,83).

İntihar düşüncesi

Yetmiş beş katılımcı 76 intihar düşüncesi olayı yaşamıştır ve bunların altısı başlangıç aşamasındadır (dördü duloksetin ve ikisi plasebo almaktaydı). Duloksetin kullanıcılarındaki dört olaydan ikisi şiddetliydi ve hasta anlatıları vardı. Üçüncü bir olay hafifti ve sadece tedavide acil advers olay tablolarında kaydedilmişti. Dördüncü olay, hafif intihar düşünceleri, sadece bireysel hasta listelerini içeren ekte yer almıştır. Randomizasyon sonrası 70 olayın 41'i çalışma ilaçlarını alan katılımcılarda, 25'i plasebo alan katılımcılarda ve dördü imipramin alan katılımcılarda meydana gelmiştir. Altmış iki hasta çalışmaların randomize fazı sırasında 63 olay yaşamıştır (ilaçları alanlarda 34 olay, plasebo alan 24 katılımcıda 25 olay ve imipramin alan katılımcılarda dört olay). Bu olayların otuz ikisi tedavide ortaya çıkan advers olay tablolarında duygusal değişkenlik veya depresyonun kötüleşmesi olarak kodlanmıştır, ancak hasta anlatılarından veya bireysel hasta listelerinden bunların aslında düşünce olayları olduğu açıktır. Yedi olay denemelerin çıkış veya tedavi sonrası aşamalarında ve tümü çalışma ilacını alan katılımcılarda meydana gelmiştir.

Agresif davranış

Randomizasyon öncesinde duloksetin alan katılımcılarda üç ve plasebo alan katılımcılarda iki agresif davranış olayı meydana gelmiştir. Randomizasyon sonrasında çalışma ilaçlarını alan katılımcılarda 62, plasebo alan katılımcılarda 28 ve imipramin alan katılımcılarda dört olay meydana gelmiştir; bunların üçü paroksetin grubunda, ikisi ise plasebo grubunda tedavi öncesi veya sonrası aşamada meydana gelmiştir (tablo 4⇓). Agresif davranışlar ilaç grubunda plasebo grubuna kıyasla daha sık görülmüştür (olasılık oranı 1,93, %95 güven aralığı 1,26 ila 2,95). Yetişkinler için olasılık oranı 1,09 (0,55 ila 2,14) ve çocuklar ve ergenler için 2,79'dur (1,62 ila 4,81, Şekil 4⇓). Veriler 28 ve 34 numaralı çalışmalardan (her merkezin hileli verilere sahip olduğu pediatrik çalışmalar) çıkarıldığında, saldırganlıktaki artış devam etmiştir: tüm yaşlar 1,58 (1,00 ila 2,51) ve sadece çocuklar ve ergenler 2,19 (1,17 ila 4,11).

Ciddi olaylar için yalnızca hasta anlatıları mevcuttu ve bunlar arasında cinayet tehdidi, cinayet düşüncesi, saldırı, cinsel taciz ve okula silah götürme tehdidi (sertralin alan beş katılımcının tümü), mala zarar verme, ev eşyalarını yumruklama, agresif saldırı, sözlü taciz ve agresif tehditler (paroksetin alan beş katılımcının tümü) ve kavgacılık (fluoksetin) yer alıyordu. Ciddi olmayan olaylar için detaylar mevcut değildir, çünkü bunlar ya advers olay tablolarında listelenmiş ya da herhangi bir açıklama olmaksızın bireysel hasta listelerinin ekinde verilmiştir. Bu olaylar artan düşmanlık, saldırganlık, öfke veya kızgınlıktır.

Akatizi

Tamamı randomizasyon sonrası olmak üzere otuz akatizi olayı meydana gelmiştir (22'si çalışma ilacı alan katılımcılarda, altısı plasebo alan katılımcılarda ve ikisi klomipramin alan katılımcılarda); olaylardan ikisi, her ikisi de duloksetin alan katılımcılarda olmak üzere, başlangıç fazında gerçekleşmiştir (tablo 5⇓). Akatizi, çalışma ilacını alan katılımcılarda plasebo alanlara göre daha sık meydana gelmiştir (2,04, 0,93 ila 4,48), ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir: yetişkinler için 2,00 (0,79 ila 5,04) ve çocuklar ve ergenler için (2,15, 0,48 ila 9,65, şekil 5⇓). Bazı merkezlerin sahte verilere sahip olduğu 70 numaralı çalışmadan (yetişkinler) veriler çıkarılırsa, odds oranı 1,99 (0,90 ila 4,44) ve yetişkinler için 1,94 (0,75 ila 4,99,) olur.

Kullanılan kodlama sözlükleri nedeniyle bazı olaylar advers olay tablolarında akatizi olarak listelenmemiştir. Örneğin, hem kelimesi kelimesine hem de kodlanmış tercih edilen terimlere erişebildiğimiz üç sertralin çalışmasında, akatizi Dünya Sağlık Örgütü Advers İlaç Reaksiyonu Terminolojisi sözlüğüne göre "hiperkinezi" olarak kodlanmış gibi görünüyordu. Akatiziyi ancak, bazen bireysel hasta listelerinden veya hasta anlatılarından elde edilebilen kelimesi kelimesine terimlere erişimimiz varsa tanımlayabilirdik. Duloksetin ve fluoksetin denemelerinin çoğunda akatizi normal advers olay tablolarında da belirtilmiştir ve bu nedenle denemelerde akatizinin yanlış kodlandığı diğer ilaçlara kıyasla daha fazla olay olduğu görülmüştür - örneğin, paroksetin denemelerinde hiç akatizi vakası bildirilmemiştir. Bu tür ayrıntılı bilgilerin mevcut olmadığı çalışmalarda bu olaylar gözden kaçabilirdi. Bu nedenle, akatizi olay sayımız muhtemelen düşük bir tahmin olacaktır, çünkü olay sinirlilik, ajitasyon veya sinirlilik gibi diğer birçok aktivasyon terimi altında kodlanmış gibi görünmektedir.

Verilerimizin Eli Lilly'nin web sitesindeki özet çalışma raporlarıyla karşılaştırılması

Bu özet raporlarda advers olaylara ilişkin bilgiler sınırlıydı ve güvenilir değildi. Ciddi olayların sayısı her zaman belirtilmiş ancak vakalar her zaman açıklanmamış ve raporlar en yaygın advers olaylara odaklanmıştır. Tüm raporlar tedavide ortaya çıkan advers olayların tablolarını içermekteydi, ancak tüm hastalar için değil (tam verilerin tablolaştırıldığı 23 ve 26 numaralı denemeler hariç) ve çoğu durumda olaylar yalnızca hastaların en az %5'inde meydana gelmişse gösterilmekteydi. Dört çalışmanın (19-22 numaralı çalışmalar, hepsi duloksetin ile ilgili) çevrimiçi özet raporlarını bulamadık. Randomizasyon sonrası sekiz ölümün tamamı (altısı duloksetin alan katılımcılarda ve ikisi plasebo alan katılımcılarda) çevrimiçi özetlerde belirtilmiştir, ancak 7 numaralı denemede randomizasyon öncesi açık etiket aşamasında duloksetin alan bir katılımcıdaki bir intiharla ilgili bilgi eksiktir, çünkü bu aşamadan hiçbir veri çevrimiçi olarak mevcut değildir. Özetlerde 20 intihar girişiminden (14'ü duloksetin, üçü fluoksetin ve üçü plasebo alan katılımcılar) yalnızca ikisi (her ikisi de fluoksetin alan katılımcılar) belgelenmiş ve 14 intihar düşüncesi olayından (sekizi duloksetin, ikisi paroksetin, biri fluoksetin ve üçü plasebo alan katılımcılar) hiçbiri belirtilmemiştir. 25 saldırgan davranış olayından (beşi duloksetin, altısı fluoksetin ve 14'ü plasebo alan katılımcılar) yalnızca 10'u (fluoksetin alan üç katılımcı ve yedi plasebo alan katılımcı) çevrimiçi olarak bulunmuştur. 17 akatizi vakasından (10'u duloksetin, beşi fluoksetin ve ikisi plasebo) yalnızca üçü (fluoksetin alan tüm katılımcılar) özetlerde yer almıştır. Ancak, 26 numaralı çalışmada fluoksetin alan bir hastada görülen "karaciğer enzimlerinde yükselme" vakası kasıtlı doz aşımı olarak açıklığa kavuşturulmuştur.

Tartışma

Tıbbi müdahalelerin dengeli bir şekilde değerlendirilebilmesi, özellikle de nadir ancak ciddi olayların ortaya çıkışının aydınlatılabilmesi için zararlara ilişkin sistematik incelemelere ihtiyaç duyulmaktadır. Klinik çalışma raporları, yayınlanmış deneme raporlarından çok daha güvenilirdir ancak bunları kullanarak bile ciddi zararların gerçek sayısını ortaya çıkaramadık. Denemelerin hem tasarımında hem de klinik çalışma raporlarında raporlanmasında birçok eksiklik vardı ve bu nedenle rakamlarımızın düşük tahminler olması muhtemeldir. Eli Lilly'nin web sitesindeki özet raporlar daha önce şüphelendiğimizden daha da güvenilmezdi. Sadece mortalite (neredeyse) tam bilgiye sahipti.

Bu özet raporlarda advers olaylarla ilgili bilgiler sınırlıydı ve güvenilir değildi. Ciddi olayların sayısı her zaman belirtilmiş ancak vakalar her zaman açıklanmamış ve raporlar en yaygın advers olaylara odaklanmıştır. Tüm raporlar tedavide ortaya çıkan advers olayların tablolarını içermekteydi, ancak tüm hastalar için değil (tam verilerin tablolaştırıldığı 23 ve 26 numaralı denemeler hariç) ve çoğu durumda olaylar yalnızca hastaların en az %5'inde meydana gelmişse gösterilmekteydi. Dört çalışmanın (19-22 numaralı çalışmalar, hepsi duloksetin ile ilgili) çevrimiçi özet raporlarını bulamadık. Randomizasyon sonrası sekiz ölümün tamamı (altısı duloksetin alan katılımcılarda ve ikisi plasebo alan katılımcılarda) çevrimiçi özetlerde belirtilmiştir, ancak 7 numaralı denemede randomizasyon öncesi açık etiket aşamasında duloksetin alan bir katılımcıdaki bir intiharla ilgili bilgi eksiktir, çünkü bu aşamadan hiçbir veri çevrimiçi olarak mevcut değildir. Özetlerde 20 intihar girişiminden (14'ü duloksetin, üçü fluoksetin ve üçü plasebo alan katılımcılar) yalnızca ikisi (her ikisi de fluoksetin alan katılımcılar) belgelenmiş ve intihar düşüncesi olayından (sekizi duloksetin, ikisi paroksetin, biri fluoksetin ve üçü plasebo alan katılımcılar) hiçbiri belirtilmemiştir. saldırgan davranış olayından (beşi duloksetin, altısı fluoksetin ve 14'ü plasebo alan katılımcılar) yalnızca 10'u (fluoksetin alan üç katılımcı ve yedi plasebo alan katılımcı) çevrimiçi olarak bulunmuştur. 17 akatizi vakasından (10'u duloksetin, beşi fluoksetin ve ikisi plasebo) yalnızca üçü (fluoksetin alan tüm katılımcılar) özetlerde yer almıştır. Ancak, 26 numaralı çalışmada fluoksetin alan bir hastada görülen "karaciğer enzimlerinde yükselme" vakası kasıtlı doz aşımı olarak açıklığa kavuşturulmuştur.

Diğer çalışmalarla karşılaştırma

Genel olarak mortalite veya intihar eğilimi açısından anlamlı bir fark bulamadık, ancak verilerimiz çocuklarda ve ergenlerde intihar riskinin arttığını doğruladı. Bu riskleri yetişkinlerde netleştirmek istedik ve önceki analizlere benzer şekilde ilaçlarla ilişkili olarak anlamlı bir artış bulamadık. Ancak sonuçlarımız 2006 FDA meta-analizinin sonuçlarıyla kolayca karşılaştırılamaz, çünkü bizim 18 526 hastadan elde ettiğimiz veriler varken FDA yaklaşık 100 000 hastayı dahil etmiştir. FDA, bizim belirlediğimiz çalışmaların sınırlamalarını dikkate almamış ve kendi sınırlamalarından bazılarını (örneğin, sadece randomize aşama bittikten sonraki 24 saat içindeki olayları sayarak) ortaya koymuştur. Çalışmamızda randomizasyon sonrası tüm olayları saydık, ancak bunlar her zaman mevcut değildi. İlginç bir şekilde, bir FDA çalışanı 2001 yılında FDA verilerini kullanarak antidepresanlara randomize edilen 22 062 hastada 22 intihar vakası olduğunu gösteren bir makale yayınlamıştır. Bu rakam 10 000 nüfus başına 10'a denk gelmektedir, ancak beş yıl sonra yapılan büyük FDA meta-analizinde 52 960 hastada beş intihar vakası veya 10 000 nüfus başına 1 intihar vakası bildirilmiştir.

Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu'na (MHRA) sunulan veriler kullanılarak 40.000'den fazla hastayla yapılan bir incelemede de serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) kullanan yetişkinlerde intihar eğilimi riskinin artmadığı tespit edilmiş, ancak çalışmalarda bildirilen kendine zarar verme ve intihar düşüncelerinin intiharla karşılaştırıldığında göreceli sıklığının ölümcül olmayan son noktaların eksik kaydedildiğine işaret ettiği belirtilmiştir. 87.650 hastayı (her yaştan) kapsayan bir başka derleme, yetişkinlerdeki bulgularımızın aksine, intihar girişimi olasılığının iki katına çıktığını ve bunun istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bildirmiştir. Bizim çalışmamızda olduğu gibi, her iki inceleme de çalışmalarda ciddi sınırlamalar ve ciddi zararların eksik raporlandığına dair kanıtlar bulmuştur. Bu eksik raporlama, bağımsız araştırmacılar tarafından çocuk ve ergenlerde paroksetin 329 çalışmasının yakın zamanda yeniden yayınlanmasında da doğrulanmıştır. Bu çalışmanın bireysel hasta listelerini içeren eklerine erişemedik. Birçok intihar olayı yalnızca burada belgelenmiş ve daha da fazla intihar olayı yalnızca araştırmacıların GlaxoSmithKline ile uzun süren müzakerelerden sonra erişebildikleri vaka rapor formlarında ve daha sonra yalnızca tek ekranlı bir uzak masaüstü arayüzü aracılığıyla tanımlanmıştır, bu da araştırmacıların 77.000 sayfanın tamamını incelemesini imkansız hale getirmiştir.36 Saldırgan davranış riskinin antidepresan kullanımıyla (her yaşta) iki katına çıktığını bulduk, bu istatistiksel olarak anlamlı bir sonuçtu, ancak analizimizi yetişkinlerle sınırlandırdığımızda böyle bir etki yoktu. Bununla birlikte, çocuklar ve ergenler için riskin iki katına çıktığını tespit ettik ki bu da MHRA tarafından belirtilen düşmanlık insidansındaki artışla tutarlıdır.16 Akatizinin çok az rapor edildiğini tespit ettik. Akatizi, hem çocuk ve ergenlerde hem de yetişkinlerde ilaç alan katılımcılarda plasebo alanlara göre daha sık görülmüştür, ancak aradaki fark anlamlı değildir (tüm yaşlar, olasılık oranı 2,04, %95 güven aralığı 0,93 ila 4,48). Ayrıca, 10 yayınlanmış çalışma ve iki yayınlanmamış çalışmadan (EMA'dan elde edilen klinik çalışma raporları) elde edilen verileri içeren sağlıklı yetişkin gönüllülerde yapılan çalışmaların sistematik bir incelemesinde de benzer sonuçlar bulduk. Plasebo (n=226) ile karşılaştırıldığında, antidepresanlar (n=318) saldırganlık ve intihar eğilimi için aktivasyon veya diğer öncül olayların oranında artış ile ilişkilendirilmiştir (olasılık oranı 1.81, %95 güven aralığı 1.05 ila 3.12).

Çalışmalardaki ve klinik çalışma raporlarındaki sınırlamalar

Çalışmaların çoğunda (%86), hastalar yalnızca plasebo başlangıç döneminde iyileşme gösteremedikleri takdirde randomize edilmiştir. Büyük bir çalışmada, 533 hastanın duloksetin aldığı 12 haftalık bir açık etiket dönemi vardı ve ilacı tolere eden sadece 278 hasta (%52) randomize edildi. Bu durum, sonraki randomize faz üzerinde etkisi olan yanıta dayalı seçim yanlılığına yol açmaktadır. Duloksetin için bu açık etiket döneminde bir intihar (asılarak), dört intihar girişimi ve dört intihar düşüncesi olayı yaşanmıştır. Bir diğer sorun da yetersiz başlangıç dönemleridir. En az 36 çalışmada, sadece birkaç gün veya bir hafta süren yetersiz yıkama dönemleri olmuştur. İlave dokuz denemede ise başlangıç dönemi yoktu. Bir plasebo başlama dönemi belirtildiğinde bile buna her zaman uyulmamıştır - örneğin, bir venlafaksin denemesinde, çalışmadan önce ilaç alan 30 hastada yıkama dönemi yetersiz kalmıştır ve bir sertralin denemesinde "bazı hastaların önceden plasebo uygulanmadan çift kör tedaviye geçtiği" belirtilmiştir. Hastalar genellikle zaten benzer ilaçlarla tedavi gördüklerinden, bazıları plaseboya geçtiklerinde yoksunluk etkileri geliştirebilir ve bunlar yanlışlıkla advers olay olarak sayılabilir. Bu iyatrojenik zararlar önemli olabilir. Eli Lilly tarafından desteklenen büyük bir çalışmada, depresyonları düzeldikten 4-24 ay sonra 5-8 günlük bir süre boyunca hastalarda yoksunluk belirtileri kaydedilmiştir. Hastalar tarafından bilinmeyen aktif ilaç yerine plasebo verilmiş ve hastalar plaseboya geçirildiğinde, sertralin veya paroksetin alan hastaların yaklaşık üçte biri ajite olmuş, sinirlenmiş, ruh hallerinin kötüleştiğini bildirmiş ve Hamilton depresyon skorları en az 8 artmıştır. Çalışmaların çoğu tedavi sonrası olayları rapor etmemiştir. Daha önce belirtildiği gibi, FDA randomize fazın sona ermesinden sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen olayları dahil etmiştir. Yetişkinlerdeki sertralin denemeleri için (raporun tablo 30'u; bu özet verileri yeniden analiz ettik), intihar veya intihar girişimi riskinde artış olmamıştır (risk oranı 0.87, %95 güven aralığı 0.31 ila 2.48). Pfizer deneme verilerini analiz ettiğinde, sonuçlar sertralin için çok daha iyi görünüyordu (intihar veya intihar girişimi için verilerini yeniden analiz ettik); risk oranı 0.52 (0.17 ila 1,59). Ancak Pfizer, hastaların randomize faz sona erdikten sonra 30 gün boyunca takip edildiği ve daha sonra sertralinin yetişkinlerde intiharlara veya intihar girişimlerine karşı koruma sağlamadığı, aksine bunlara neden olduğu görülen ek bir analiz yayınlamıştır (verilerini yeniden analiz ettik, risk oranı 1,47, 0,77 ila 2,83), ancak bu bulgular anlamlı değildir. MHRA verilerini kullanan araştırmacılar, 24 saatten sonraki olaylar dahil edildiğinde, intihar veya kendine zarar verme riskinin sertralin ile iki katına çıktığını bulmuştur: verileri yeniden analiz ettik (risk oranı 2.14, 0.96 ila 4.75), ancak bulgu istatistiksel olarak anlamlı değildi (bkz. ek veri D).7 Bir başka sınırlama da farklı kodlama sözlüklerinin kullanılmasıydı; 32 çalışma (%46) hangisini kullandıklarını belirtmemiştir. Sertralin çalışmalarının on altısı Dünya Sağlık Örgütü Advers İlaç Reaksiyonu Terminolojisini kullanmıştır ve bu terminoloji akatizi veya intihar düşüncesinin kodlanmasına izin vermediğinden, bu tür olayların incelememizde düşük tahmin edilmesi muhtemeldir. Ayrıca, diğer çalışmalarda da belirtildiği gibi, kendi sözlüklerini (Advers İlaç Deneyimi Kodlama Sistemi, ADECS) kullanan paroksetin çalışmalarında tedavide ortaya çıkan advers olay tablolarında birçok intihar düşüncesi olayının "kötüleşen depresyon" veya "duygusal değişkenlik" olarak kodlandığını tespit ettik. Sadece bir çalışma klinik çalışma raporunda bu sorundan bahsetmiş ve "duygusal değişkenliğin aşırı dozların yanı sıra intihar düşüncesi/jestleri gibi olayları da kapsadığını" belirtmiştir. Paroksetin çalışmalarında herhangi bir akatizi olayı bulamadık, çünkü kelimesi kelimesine terimlere erişimimiz yoktu ve ADECS'in dayandığı Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms sözlüğünde tercih edilen terim akatizi olmasına rağmen olaylar diğer aktivasyon terimleri olarak kodlanmıştı. Çalışmaların çoğunda saldırganlık ve akatizi olaylarını gizleme eğiliminde olan küçük sakinleştiriciler ve uyku yardımcıları kullanılmıştır. Ayrıca, tüm çalışmaların üçte ikisi intihar riski taşıyan hastaları kapsam dışı bırakmıştır.

Bu derlemenin güçlü yönleri ve sınırlamaları

Bizimkinin, agresif davranış ve akatizi için klinik çalışma raporlarını kullanan randomize kontrollü çalışma verilerinin ilk kapsamlı derlemesi olduğuna ve çocuklarda ve ergenlerde agresyonun iki katına çıkmasına ilişkin bulgumuzun yeni olduğuna inanıyoruz. İncelememiz, sadece tasarımlarında değil, aynı zamanda klinik çalışma raporlarındaki raporlamalarında da, zararların ciddi şekilde eksik tahmin edilmesine yol açmış olabilecek sınırlamaları vurgulamıştır. İncelememizin ana sınırlamalarından biri, klinik çalışma raporlarının kalitesinin büyük ölçüde farklılık göstermesi ve özet raporlardan ekleri olan tam raporlara kadar değişmesiydi, bu da zararları tespit etme yeteneğimizi sınırladı. Çalışmamız ayrıca, klinik çalışma raporlarında antidepresanlardan kaynaklanan zararlar değerlendirilirken standart yanlılık riski değerlendirme aracının yetersiz olduğunu göstermiştir. Çalışmaların çoğu intihar riski olan hastaları hariç tutmuştur ve bu nedenle intihar eğilimi sayılarımız klinik uygulamada beklediğimizden düşük olabilir. Ayrıca vaka rapor formlarına erişimimiz yoktu ve kodlama sorunları nedeniyle kasıtlı olarak muhafazakar bir yaklaşım benimsedik ve akatiziyi tanımlamak için yalnızca bir terim kullandık.

Araştırma ve uygulama için sonuçlar ve çıkarımlar

Çalışmamızın, klinik çalışma raporlarını kullanmamıza rağmen, ciddi zararlar için gerçek riskin hala belirsiz olduğunu gösterdiğine inanıyoruz. Bu nadir olayların düşük insidansı ve çalışmaların zayıf tasarımı ve raporlanması, doğru etki tahminleri elde etmeyi zorlaştırmaktadır. FDA, antidepresanların genç yetişkinlerde (18 ila 24 yaş) de intihara neden olabileceğini bildirmiş ve antidepresanlarla tedavi edilen "her yaştan hastanın" "klinik kötüleşme, intihar eğilimi ve davranışlarda olağandışı değişiklikler" açısından izlenmesini tavsiye etmiştir." GlaxoSmithKline ayrıca doktorlara mektuplar göndererek genç yetişkinlerde artan zarar hakkında bilgi vermiş6 ve depresyonlu yetişkinler için "(her yaştan), paroksetin ile tedavi edilen hastalarda intihar davranışı sıklığının plaseboya kıyasla daha yüksek olduğunu kabul etmiştir: 11/3455 (%0.32), 1/1978 (%0,05). "43 Yakın zamanda İsveç'te yapılan bir kohort çalışması, antidepresan kullanan genç yetişkinlerde şiddet suçlarında artış olduğunu göstermiştir (tehlike oranı 1,43, %95 güven aralığı 1,19 ila 1,73). Bu nedenle, ciddi zararları daha fazla göründüğünden ve etkileri klinik olarak ilgili olanın altında göründüğünden, çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde antidepresanların minimum düzeyde kullanılmasını öneriyoruz. Egzersiz veya psikoterapi gibi alternatif tedavilerin bir miktar faydası olabilir ve değerlendirilebilir, ancak psikoterapi denemeleri de yayın yanlılığından muzdariptir. İlaçların yararları ve zararları hakkında daha doğru bir görüş oluşturmak için klinik çalışma raporlarındaki gizli bilgileri belirleme ihtiyacı, Görünmez ve Terk Edilmiş Denemeleri Geri Getirme (RIAT) girişimi ve deneme 329'un yakın zamanda gözden geçirilmiş versiyonu tarafından vurgulanmıştır. EMA'nın yeni sunulan tüm raporları kamuya açık hale getirmeye yönelik yeni politikası ile önümüzdeki yıllarda klinik çalışma raporlarından daha fazla verinin erişilebilir olması beklenmektedir. Klinik çalışma raporlarını kullanarak sistematik incelemeler yapmak oldukça yoğun emek gerektirebileceğinden, bireysel hasta listeleri ve vaka rapor formları da dahil olmak üzere tüm verilerin rutin olarak değerlendirilebilmesi için metin madenciliği için daha güvenilir otomatik yöntemlere ihtiyaç vardır.

Bu konuda halihazırda bilinenler

• Yayınlanan çalışma raporlarında zararlara ilişkin önemli bilgiler genellikle eksiktir
• Bu nedenle klinik çalışma raporları, ilaçların sistematik incelemeleri için tercih edilen kaynak olmalıdır
• Antidepresanlar çocuklarda ve ergenlerde intihar riskini artırabilir

Bu çalışma ne katıyor

• Çalışmalarda ve klinik çalışma raporlarında tespit ettiğimiz tüm sınırlamalara rağmen, antidepresanlarla saldırganlık olaylarında artış (yalnızca yetişkinlerde kayıp), çocuklarda ve ergenlerde hem intihar eğilimi hem de saldırganlığın iki katına çıktığını tespit ettik
• Klinik çalışma raporlarının farklı bölümlerinde ilgili zararların seçici olarak bildirilmesi, tam bilgi için hasta anlatılarının, bireysel hasta listelerini içeren tabloların (genellikle eklerde bulunur) ve vaka rapor formlarının gerekli olduğu anlamına geliyordu
• Eli Lilly'nin web sitesinde bulunan çalışmaların çevrimiçi özet raporları, zarar verilerini tanımlamak için kaynak belgeler olarak yetersizdir

Çeviri kaynağı:^[1]