Alerji ve Evrim: Evrimsel Süreçte Alerjiler Neden Elenmedi?

Alerjilerin neden var oldukları ve neden giderek yaygınlaştıkları, immünologların (Ç.N. Bağışıklık sistemi uzmanları) kafasını karıştırmaya devam ediyor. Son zamanlardaki araştırmalar birçok ayrıntıyı ortaya çıkardı ve bu süreç içerisinde konunun etrafında kısaltmalardan oluşmuş aşılamayan bir engel büyüdü. Ancak yanıtlar başka bir yerde; ekolojide ve böceklerle, bağırsak kurtlarıyla ve yılanlarla etkileşimimizin evriminde yatıyor olabilir.

Yer fıstığı, polen ve penisilin çoğumuz için tamamen zararsızdır. Ancak nüfusun küçük ama giderek büyüyen bir kısmında bu ve başka maddeler, adaptif (Ç.N. Kendisini çevreye göre ayarlayan) bağışıklık sistemimizde, ciltte oluşan kızarıklıklardan ölümcül anafilaksiye (Ç.N. Ani başlayan, tehlikeli ve sistemik alerjik reaksiyon) kadar bir dizi sonuca yol açabilir. Bunları zaten biliyoruz. Ancak geniş kapsamdaki viral, bakteriyel ve farklı türden diğer tehditlere karşı oldukça dengeli tepkiler uygulayan yüksek derecede sofistike bir bağışıklık sistemi, neden zararsız bir maddeye karşı konak organizmayı öldürmeye çalışarak tepki verir? Ayrıca neden alerjiler ve diğer otoimmün hastalıklar geçtiğimiz yüzyıl boyunca dünyanın endüstrileşmiş bölgelerinde çok daha yaygın hale geldi?

İmmünologların geçtiğimiz onlarca yıl içinde bağışıklık sistemimizin işlevi biçimindeki birçok mekanik ayrıntıyı açığa çıkarmasına karşın bu iki büyük soru özünde hala yanıtlanamadı. Farklı türden alerjenler arasında ortak özelliklerin bariz eksikliği, basit ve mekanik bir etki – tepki zincirini tanımlamayı imkânsız kılmıştı.

Belçika’nın Brüj şehrinde düzenlenen “Tip 2 Bağışıklığın Çok Yönlü Rolleri” isimli Hücre Sempozyumunda çokça tartışılan umut ışıkları genelde bağışıklık sistemindeki dahili işlevlerin dışındaki bölgelerden geldi. Araştırmacılar, doğadaki hangi türden zorlukların bu dikkat çekici, ancak bazen de tehlikeli tepkiyi üretmiş olabileceğini kendilerine gittikçe daha çok soruyorlar. Bu alanda özellikle bağırsakların ve ciğerlerin endotelyası (Ç.N. Damarların iç tabakasını oluşturan zar) ve cilt gibi insan organizmasının dış dünya ile buluştuğu bölgeler (ara yüzeyler) araştırılıyor. Aynı zamanda bu ara yüzeylerde biz insanlarla etkileşime giren diğer türler inceleniyor. Bu alandaki ev tozu akarları ve arılar gibi olağan şüphelilerin dışında, bu düşünme silsilesi bağırsak solucanları ve zehirli yılanlar gibi daha şaşırtıcı türlere de uzanıyor.

Hijyen Hipotezi

Endüstrileşmiş dünyamızda alerjilerin ve bağışıklık sistemi hastalıklarının giderek artan yaygınlığıyla ilgili sıkça öne sürülen ancak henüz kanıtlanmamış bir hipotez, buna gerekçe olarak hijyendeki gelişmeleri gösterir. Bağışıklık sistemimiz çok çeşitli düşmanlarla savaşacak ve bu düşmanlar arasında ayrım yapmayı çocuklukta öğrenecek şekilde evrimleşmiştir. Neredeyse steril ortamlarda büyüyen çocukların olması gerekenden daha az olgun ve daha az eğitimli bağışıklık sistemlerine sahip olacağını varsaymak akla yatkındır. Ancak bu senaryoya göre hatalı işleyen süreçlerin tam olarak neler olduğu ve bu süreçlerin alerjilere nasıl neden oldukları hala açıklanmaya muhtaçtır.

Gelişmekte olan ülkelerde yaygın olan ancak endüstrileşmiş ülkelerde neredeyse hiç görülmeyen önemli bir tehdit ise küçük bağırsakları kolonileştiren kancalı kurt gibi asalak solucanlardır. Heligmosomoides polygyrus bakeri gibi benzer helmintlerin (Ç.N. Helmint: Konakta yaşayıp, ondan beslenen parazitler) bulaştıkları kemirgenlerle etkileşimleri üzerine yapılan yoğun araştırmalar, alerjide görülen hücresel ve moleküler süreçlerle çarpıcı benzerlikler ortaya çıkarmıştır. Kronik helmint enfeksiyonuna tepkiler, lgE ve lgG antikorlarını, doğal lenf hücrelerini ve tip 2 yardımcı T hücrelerini (Th2 hücreleri) içerir. Ancak helmintlerin, bağışıklık sisteminin işini yapmasını engellemek için düzenleyici T hücrelerini uyarmak gibi birçok yöntemi vardır. Bu yüzden helmint kaynaklı enfeksiyonlar, fareleri deneysel alerjilere karşı koruyabilir. Birleşik Krallık’taki Edinburgh Üniversitesinden Rick Maizels’in Hücre Sempozyumunda belirttiğine göre, enfeksiyona uğramış farelerden belirli düzenleyici bağışıklık sistemi hücrelerinin transfer edilmesi, bağırsak kurtları mevcut değilken de koruma sağlayabilmektedir (MucosalImmunol. 2014-7, 1068-1078). Hatta Maizels, bağırsak kurtlarında yakın zamanda keşfedilmiş bir protein molekülünün, alerjik tepkiye yol açan patikayı bloke ettiğini de göstermiştir.

Wikimedia Commons/CDC

Bu bulgular, insan hastaların alerji tedavisinde, onlara gerçek parazitler bulaştırmadan benzer parazit tepkilerinin uygulanmasına dair ümitlere yol açmaktadır. Maizels bu durumu şöyle açıklıyor:

Helmint parazitleri yaygın hastalıklara yol açsalar da, konağın bağışıklık sisteminin aktivitesini azaltmakta çok hünerlidirler. Eğer bu parazitlerin antialerjik etkilerini tekli moleküller halinde izole edebilirsek, zararlarına maruz kalmadan sadece sundukları faydalardan istifade edebiliriz.

İsviçre’nin Lozan şehrindeki École Polytechnique Fédérale Üniversitesinden Nicola Harris, yapılan sempozyumda, helmintlerin bu antialerjik etkisinde bağırsak bakterileri de rol oynadığı için durumun sanıldığından daha da çetrefilli olduğunu söyledi. Bağışıklık sisteminde solucanların yol açtığı değişikliklerin, içinde canlı solucanların yer almadığı dışkı nakli ile diğer hayvanlara da aktarılabilmesi dikkat çekicidir. Harris’in ekibinin tam olarak bulduğu şey, komensal (Ç.N. Birlikte yaşadığı canlıdan, ona zarar vermeden faydalanan) bakteriler tarafından salgılanan kısa zincirli yağ asitlerinin çok önemli bir görev üstlendiğidir.

Harris’in ulaştığı sonuç şöyle: Geleneksel bakış açısına göre hijyen hipotezi, alerjilerin giderek artmasının nedenini beslenme tarzı değişikliği olarak ele alan görüşe alternatif olarak görünür. Oysa bu iki farklı açıklama belki de sindirim sisteminde gerçekleşen, lifli gıdaların yoğun olduğu bir beslenme türünde daha çok ortaya çıkan ve bağışıklık sistemi, bağırsak solucanları ve komensal bakteriler arasında gelişen karmaşık etkileşimlerle birbirine bağlıdır.

Wikimedia Commons/Gilles San Martin

Toksinlerle Başa Çıkmak

Hijyen hipotezi alerjilerin neden giderek yaygınlaştığını açıklamayı hedeflerken toksin hipotezi alerjilerin daha en baştan neden evrimleştiğine ilişkin ipuçları sunar. 1991’de yayınlanan bir makalede Margie Profet alerjik tepkilerin çoğunun, bazen (yer fıstığı gibi) ya da her zaman (arı sokması gibi) zehirli maddeler içeren maddeler tarafından tetiklendiğini ileri sürmüştür. Bu görüşüne paralel olarak Profet, alerjilerde görünen karakteristik bağışıklık tepkisinin, doğal toksinlere karşı bir savunma mekanizması olarak evrimleştiğini savunur.

Profet, bu alana fizik ve siyaset felsefesi diplomalarıyla bir yabancı olarak geldiği için teorileri basında genişçe yer buldu fakat akademik camiada ilgi görmedi. Ancak 2008 yılına gelindiğinde araştırmacılar onlarca yılda toplanan epidemiyolojik verilerin, Profet’in teorisiyle uyuşacak şekilde, alerji mağdurlarının belirli kanser türlerine karşı daha güvende olduklarına işaret ettiğini bildirdiler.

Toksin hipotezine ilk deneysel onay ise 2013 yılında iki ABD’li gruptan, Stanford Üniversitesinden Stephen Galli’nin ve Yale Üniversitesinden Ruslan Medzhitov’un grubundan, birbirlerinden bağımsız olarak geldi. İki grup da, insanlarda alerji tetikleyecek miktardaki düşük doz arı zehrinin, fareleri, normalde onlar için ölümcül olabilecek düzeyde daha çok miktardaki zehre karşı koruduğunu gösterdi (Immunity, 2013-39, 963-975; 976-985).

Galli, Brüj’deki sempozyumda farelerdeki toksin tepkisiyle ilgili diğer çalışmalardan da bahsetti. Alerjik tepkideki lgE antikorları, mast hücreleri ve bazofiller de dahil bazı belirli bileşenlerin üstlendiği görevi açığa çıkarmayı amaçlayan deneylerde Galli’nin grubu, farelerin bağışıklık sistemi üzerinde Russell engereği zehrinin etkilerini inceledi. Galli, farelerde bu zehre karşı bağışıklık gelişmesi için, belirli bir yüksek afinite reseptöründe lgE antikorları ve lgE bağlama zincirlerinin gerektiğini göstermiştir. Bunun yanı sıra, bu reseptöre işaret eden ve aynı zamanda memelilerde doğal bağışıklık sisteminin bir parçası olan mast hücreleri de bu türden edinilmiş bağışıklığın oluşmasına katkıda bulunabilir. Bu konuda en olası açıklama, belirli bir zehre özel lgE antikorları tarafından reseptörleri aktive edilen mast hücrelerinin, zehirdeki protein birimlerini ayrıştırmaya yardımcı olacak proteazlar (Ç.N. Diğer proteinleri ayrıştıran bir enzim) salgıladığıdır.

Galli, yılanların avlarıyla ve kısmen avcı olan hayvanlarla birlikte yaklaşık 200 milyon yıldır evrim geçirdiğini, bu sürenin de görece yeni ortaya çıkan memelilerin, onların zehrine karşı savunma mekanizmaları geliştirmeleri için yeterli olduğunu belirtiyor. Bu durum, yılanları avlayan belirli memelilerde zehre karşı dikkate değer bir direnç oluşmasına yol açmıştır. Örneğin Afrika ve Güney Asya’daki bal porsukları (Mellivora capensis) yılan ve arı zehirlerine karşı yüksek düzeyde dirençlidir, Galli’ye göre bu direnç hem doğuştan gelen hem de adaptif mekanizmalardan unsurlar içerebilir.

Colleen Begg

Bu bulgular, tüm alerji düzeneğinin evrimsel açıklamasında toksin hipotezini güçlendirmektedir. Buna karşın hala iki temel soru açıklanmaya muhtaçtır: Bunlardan biri doğanın neden ve nasıl kullanışlı bir koruma moduyla anaflaksi riskini oluşturabilecek sensitizasyon (Ç.N. Antijen niteliğindeki maddelere karşı vücudun gösterdiği aşırı duyarlılık) arasında hemen geçiş yaptığı, diğeri ise bu sensitizasyonun nasıl önlenebileceğidir.

Havayla Taşınan Alerjenler

En yaygın alerjilerin birçoğu, polenler ya da ev tozu akarlarının (Dermatophagoides pteronyssinus) salgılarının solunmasıyla tetiklenir. Bunun yanı sıra havayla taşınan alerjenler astımı da tetikler. Solunum yollarının kronik iltihaplanması hastalığı olan astım, son yıllarda Batı dünyasında önemli ölçüde yaygınlaşmıştır. Astımın yaygınlaşmasının enfeksiyon hastalıklarının azalmasıyla paralel olmasına da, hijyen hipotezinin desteklenmesinde sıkça başvurulur.

Bu fenomeni açıklamak için yürütülen ve ev tozu akarlarının salgılarının kullanıldığı fare deneylerini içeren birçok araştırma şunu göstermiştir: Solunum yolları epitelinin, pasif bir bariyer olmaktan çok öte işlevleri vardır. Bu bölge solunan maddelere karşı savunmada ve alerjenlere karşı sensitizasyonda kritik bir öneme sahiptir. Belçika’daki Vlaams Biyoteknoloji Enstitüsünden Bart Lanbrecht ve Hamida Hammad konuyla ilgili literatürü gözden geçirerek, bu sensitizasyon sürecinin hem adaptif, hem de doğuştan gelen bağışıklık sistemini karmaşık ve etkileşimli şekilde içerdiğini belirtmişlerdir (J. Allergy Clin. Immunol, 2014, 134, 499-507).

Hammad, Hücre Sempozyumu’nda fareleri astımdan ve alerjiden korumak için çeşitli yaklaşımları test eden deneylerden bahsetti.

İmmünolojik olarak bağlantılı bir birim olan lipopolisakkariti ve belirli enterotoksinleri içeren çiftlik tozu, bağışıklık sisteminin erken dönem gelişiminde koruyucu çevresel bir faktör olarak tanımlanmıştır. Ancak bu etki sadece genetik eğilim de bu yöndeyse işlevseldir. Bu koruyucu etkiyi bloke edecek mutasyonların varlığı bilinmektedir.

Sempozyumu organize etmekte de görev alan Lambrecht’in burada bildirdiğine göre ev tozu akarlarından alınan ve Dermatophagoides pteronyssinus (Der-p1, Der-p2, vs.) sistematik adı altında sınıflandırılan saflaştırılmış alerjenlerin kullanıldığı belirli çalışmalar, sensitizasyonun mekanizmasıyla ilgili bilgi vermektedir. (Lambrecht, yaygın şekilde üzerinde çalışılan ev tozu akarlarının salgılarının değişkenliğinin, birbiriyle çelişen ve tekrarlanamayan sonuçlara yol açabileceği konusunda uyarmaktadır.) Dendritik hücrelerin ve bazofillerin bu süreç boyunca etkileri olduğu etraflıca ortaya konmuştur. Bu mekanizmaların ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasının, alerjenlere karşı sensitizasyonu önlemek için yeni yöntemler geliştirilmesine yardımcı olacağı düşünülmektedir.

Ev tozu akarları, örümcekler ve haşere gibi eklembacaklıların hepsi, anatomilerinin sert bölümleri için biyopolimer kitin üretir. Bu yüzden memelilerin savunma sisteminin kitinaz enzimi içermesi şaşırtıcı değildir. Şaşırtıcı olan ve açıklanması gereken husus ise, birçok kitinaz benzeri proteinin (CLP’ler) gen kopyalanmasından sonra kitinaz aktivitesini kaybetmesine karşın hâlâ adaptif bağışıklıkta ve alerjide etkili rol üstlenmesidir.

Bu proteinler helmint enfeksiyonunda ve astım gibi iltihaplı alerji hastalıklarında bolca bulunur. Ancak tam olarak nasıl bir rol üstlendikleri açığa çıkarılamamıştır. Aynı zamanda farelerde yaygın şekilde bulunan CLP’nin insanlarda bir ortologunun (Ç.N. Farklı türlerde, birbirine benzeyen genler) olmaması da medikal araştırmacıların konuya pek ilgi göstermemesine neden olmuştur.

Birleşik Krallık’taki Edinburgh Üniversitesinden Judith Allen, fare CLP’lerinin bir grup olarak aktivitesi ile ilgili güncel bazı çalışmalardan bahsetti. Bu çalışmalarda, ciğerleri istila eden iplik kurtlarını (Nippostrongylus brasiliensis) içeren bir model kullanılıyordu. Allen’in grubu, proteinlerin parazitleri öldürmeye yardımcı olan bir nötrofil tepkisini başlattığı; ancak bu süreç içinde aynı zamanda ciğerlerde akut hasar oluşmasına da katkıda bulunduğu sonucuna ulaştı (Nat. Immunol., 2014, 15, 1116-1127). Ciddi derecedeki kronik astımda nötrofiller ve insan CLP’leri önemli rol oynamaktadır. Yani bu bulgular da modern hastalığı parazitlere karşı savunma amaçlı evrimleşen mekanizmalarla ilişkilendirmektedir.

Wikimedia Commons

Karmaşık Güçlükler

Biz insanlarda –ve yılmaz temsilcilerimiz olan laboratuvar farelerinde- deri, ciğer ve bağırsak gibi bölgelerin ara yüzeylerinde çevre ile ne şekilde etkileşimde bulunduğumuz ve bu çevredeki kimi bileşenlere karşı nasıl bazen alerjik tepki gösterdiğimiz konusundaki araştırmalar neredeyse hep aynı sonuca ulaşmaktadır: Bu konu çok karmaşıktır.

Bu yazıda tartışılan fenomenler hem genetik hem çevresel faktörleri, hem doğuştan gelen hem adaptif bağışıklığı ve ayrıca bağışıklık hücrelerinin ve moleküllerin kafa karıştırıcı bir bolluğunu içerir. Evrim sürecimiz içinde memeli bağışıklık sisteminin tepkileri nematodlar, eklembacaklılar ve zehirli yılanlar gibi diğer türlerden organizmalarla olan etkileşimlerimizle biçimlenmiştir.

Bundan dolayı alerjilerle ilgili anlayışımızı geliştirmek için, immünolojiyi ekoloji ve toksikoloji gibi alanlarla ilişkilendiren disiplinler arası çalışmalar gereklidir. Aynı zamanda immünologlar, diğer -bölümlerden olan meslektaşlarıyla iletişimlerini geliştirebilmek için, kendi yayınlarında sıklıkla rastlanan ve artık adı çıkmış kısaltma bolluğundan kaçınmalıdır. Bu şekilde gelişebilecek bir iletişim ve ortaklaşa düşünme süreçleri, evrimin bize alerjik tepkiyi verirken aklından ne geçtiğini anlamamıza, buradan hareketle de bunu önlemek için ne yapabileceğimizi kestirmemize imkân sağlayabilir.