Adenovirüs Spike Proteininde Yapılan Küçük Değişiklik ile, Güçlendirilmiş Bir Kanser Aşısı Üretmek Mümkün Olabilir!

Thomas Jefferson Üniversitesi’nde kanserin tekrarlanmasını önleyen bir aşı geliştiren bilim insanları; geliştirdikleri bu aşıyı daha da etkili hale getirecek bir bileşen eklediklerini belirttiler. Bu değişim; aşının, tümör bileşenlerine karşı bağışıklık oluşturmadan önce; bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesini daha az eğilimli hale getiriyor. Çalışma, Journal of ImmunoTherapy of Cancer dergisinde yayınlandı.^[1]

NCl tarafından belirlenmiş Sidney Kimmel Kanser Merkezi’nde farmakoloji ve deneysel tedavi bölümünde doktoralı yardımcı Doçent Adam Snook’a göre, bu klinik öncesi çalışmalar Faz 2 denemesinin önümüzdeki sonbahar hastalar üzerinde tam olarak denenmeye başlamasına olanak tanıyacak. Adam Snook şöyle anlatıyor:

Bulgularımız aşının etkisini yok eden farelerin aksine; güçlü bağışıklık tepkileri gösterdi ve bu öngörü kısa süre önce başladığımız insan denemelerinde daha da etkili olacağına dair ışık tutuyor.

Adenovirüs serotip 5 (Ad5), patojenlere ve tümör antijenlerine karşı üretilen aşılarda çokça kullanılan bir viral vektördür. Aynı zamanda Ad5 ile geçici enfeksiyonlar oluşur ve oluşan bu enfeksiyonlar, virüse özgü nötralize edici antikorlar (NAb) üretir. Bu NAbler, transgen gönderimini ve Ad5 bazlı aşılara maruz kalmasının ardından hedefe yönelik bağışıklığı sınırlar. 

Dahası, yaptığımız bu klinik deneyler, virüse özgü NAblerin, Ad5 tabanlı aşıların etki düzeyi üzerindeki sınırlandırmalarını gün yüzüne çıkardı. Bu bağlamda, kanserin kendi antijenlerini veya neoepitoplarını hedefleyen bu immünolojik yaklaşımlar üzerine ortaya çıkan odak noktası; istenen sonucu verecek aşı vektörlerine karşı henüz keşfedilememiş tedavi edici madde gereksiniminin altını çizmektedir. 

Deneyimizde, Ad5 kapsidinden elde edilen kimerik bir adenoviral vektörün (Ad5.F35) ve türüne az rastlanan adenovirüs (adenovirüs serotip 35 (Ad35)) lifinin, tümör ile ilişkili antijenine (guanil siklaz C (GUCY2C)) karşı bağışıklık tepkilerini indükleyebilme becerilerini değerlendirdik. 

Önceden beri varolan Ad5 bağışıklığının yokluğunda, GUCY2C'ye özgü T hücre yanıtları ve Ad5.F35 tarafından indüklenen antitümörün etkisi metastatik kolorektal kanserli bir fare modeli üzerinden karşılaştırıldı. Ayrıca çalışmalarımızda Ad5 gibi GUCY2C'yi ifade eden Ad5.F35 vektörünün güvende olduğunu ayrıca GUCY2C ekspresyonu olan veya olmayan dokuların da hiçbir toksitik üretmediğini gözlemledik. En önemlisi de bu kimerik vektör, Ad5 ile bağışıklık kazandırılmış farelerde ve doğal olarak Ad5'e maruz kalan kolorektal kanserli hasta farelerden toplanan serumlarda nötralizasyona direnç gösterdi.

Bu veriler bize, GUCY2C'yi veya diğer tümör ya da patojen antijenlerini hedefleyen Ad5.F35 bazlı aşıların, Ad5 bazlı aşılara (~%50) kıyasla; hastalar üzerinde yapacağımız denemelerde daha fazla (≥%90) anlamlı bağışıklık tepkisi alacağımızı göstermektedir.

Chimeric Ad5.F35 vector evades anti-adenovirus serotype 5 neutralization opposing GUCY2C-targeted antitumor immunity

Bir tümör antijeni veya dolaşım sistemindeki herhangi bir virüs gibi birçok aşı hedefi, bir "müzakereci", yani güvenilir bir bağışıklık arabulucusu aracılığı ile bağışıklık sistemine sokulur. Bu arabulucu, aşı bileşenlerini bağışıklık sistemine tanıtır ve kişiyi asıl tehditten (kanser veya hastalığa neden olan virüs) korurken bir yandan da bağışıklık için gereken güçlü bir bağışıklık reaksiyonunu tetikler. Bazı COVID-19 aday aşıları da dahil olmak üzere birçok aşı, genellikle bu aracı veya taşıyıcı olarak bir adenovirüs suşu kullanılarak oluşturulur. 

Adenovirüsün aşı geliştirmede yaygın bir tercih olmasındaki neden; her ikisi de kalıcı bağışıklık için önemli özellikler olan güvenlik profili ve iki yönlü güçlü bağışıklık reaksiyonlarına sahip olmasıdır. Ancak adenovirüsler aynı zamanda soğuk algınlığına da sebep olduğu için, birçok kişi virüse karşı mevcut antikorlara sahiptir ve adenovirüs bazlı aşı, bu virüsü harekete geçme şansı olmadan ortadan kaldırır. Snook'un laboratuvarından yapılan bu yeni araştırma, daha az yaygın bir adenovirüs suşunun tamamlayıcı bir bileşeninin eklenmesinin, aşıyı daha etkili hale getirebileceğini ve mevcut antikorlar tarafından yok edilmesini daha olanaksız hale getirebileceğini göstermektedir.

Araştırmacılar, klinik deney sürecinde yeniden başlatmayı tetikleyecek olan yeni bir taşıyıcı veya aracı kullanmak yerine, mevcut aşıyı adenovirüs 5 veya Ad5 adı verilen ve çok yaygın olarak kullanılan serotipe göre ayarladılar. Mevcut serotipe, hibrit bir aşı (Ad5.F35) oluşturmak için nadir bir adenovirüs serotipi olan Ad35'in spike proteinini eklediler. 

Snook ve meslektaşları ilk olarak Ad5.F35 kanser aşısının, kolorektal kanserli hayvan modellerinde mevcut Ad5 aşısına benzer bir bağışıklık tepkisi verdiğini gözlemledi. Ad5'e benzer şekilde F35 bileşeninin de eklendiği aşı, tümör olmayan dokuda hiçbir zararlı etki göstermedi. 

Araştırmacılar ayrıca Ad5.F35 aşısının, Ad5'e maruz kalan farelerin ürettiği antikorlar tarafından yok edilmeye dirençli olduğunu ve Ad5 antikorlarına sahip olan kolorektal kanserli fare serumlarının da aşıyı nötralize edemediğini ortaya çıkardılar. Snook şöyle diyor:

Bu verilere dayanarak, kanser hastalarının %90'ından fazlasının aşının yeni versiyonuna klinik olarak anlamlı bir bağışıklık tepkisi vermesi gerektiğini, ancak aşının ilk versiyonuna yalnızca %50‘si civarında bir oranda bu anlamlı tepkiyi vereceğini düşünüyoruz.

Faz II denemesi, birinci basamak tedavi ile tedavi edilmiş ve tedavisinde gerileme olan mide, pankreas, özofagus (yemek borusu) veya kolon kanserli 100 hastayı kayıtlara geçirmeyi hedeflemektedir. Kayıtlara geçecek bu 100 hasta, şuanda herhangi bir hastalık bulgusu olmaksızın; öncesinde cerrahi, kemo veya radyasyon tedavisi gibi standart birinci basamak tedavilerden birini ya da birkaçını geçirmiş olacak. Jefferson'da tıbbi onkoloji profesörü, SKCC'de araştırmacı ve denemenin klinik lideri olan Dr. Babar Bashir ise şöyle diyor:

Bu kanser aşısı vücudun, kanserin tekrar etmesini kesin olarak önlemesine yardımcı olmak için tasarlandı. Büyük bir sorun olan tümör sorununu ortadan kaldıracak gücü ne yazık ki yok ancak bu sorunun tekrar nüksetmesi, tüm bu kanserlerin her biri için oldukça büyük bir sorundur ve tekrarlama olasılığını aza indirmek, bir hastanın yaşam süresinde önemli gelişmelere yol açabilir.

Bu çalışma, Jefferson'daki Sidney Kimmel Kanser Merkezi'nde etkili kanser aşıları geliştirmek için oldukça büyük bir girişim olarak gerçekleştirilen, en son gelişmedir. Bulguların kliniğe hızlı bir şekilde ulaşmasını sağlayan ve Philadelphia'daki hastalarımıza en gelişmiş kanser bakımına erişim sağlayan laboratuvar ve klinik ekipleriyle çok gurur duyuyoruz.