Zebra Balığı Alzheimer ile Nasıl Savaşıyor? Bu Savaş, Bize Ne Öğretebilir?

Birçok insanın korkulu rüyası olan Alzheimer, dünya üzerinde 40 milyonu aşkın insanda görülen amansız bir hastalıktır. 2050 yılında Alzheimer hastalarının 150 milyona yükselmesi beklenirken maalesef henüz tedavisi bulunmayan bu hastalıkla ilgili yapılan çalışmalar da doğal olarak hız kazanıyor.

Hastalığın varlığı 1907 yılından beri biliniyor. 1980’lerden itibaren de Alzheimer’a yol açtığı düşünülen moleküler etkenler keşfedilmeye başlandı. Örneğin sinir hücrelerinin ölmesine yol açan amiloid proteini, hücrelerin şekillerini kaybetmelerini sağlayan TAU proteini, bu hastalığa yatkınlığı sağlayan apoE4 geni ve bağışıklık sisteminin etkisini bozan Trem2 mutasyonu gibi birçok faktörün Alzheimer’da etkili olduğunu artık biliyoruz.

Fakat yine de yüzlerce klinik deneme ve ilaç geliştirme çalışması başarısızlıkla sonuçlanıyor. Halihazırda üzerine 600’den fazla klinik deneme yapılan Alzheimer için klasik yollar başarılı olamadığından, farklı ve denenmemiş bilimsel metotlar ve bilgi üretim sistemleri geliştirmek her gün bir öncekinden daha fazla önem taşıyor.

needpix.com

Alman Nörodejeneratif Hastalıklar Merkezi (DZNE)’de bulunan ve yedi farklı ülkeden araştırmacılardan oluşan araştırma grubumuz da Alzheimer konusuna farklı bir yerden bakan laboratuvarlardan birisi. Alışılmadık bir model ile çalışıyoruz: zebra balığı. Bu balığın oldukça yüksek derecede doku yenileme kapasitesi var. Herhangi bir dokusu zedelendiğinde yerine yenisini yapabiliyor. Bunu yaparken de kök hücre denen özelleşmiş hücreleri kullanarak gerekli dokuyu yeniden yaratıyor.

Yıllar içindeki çalışmalarımızda balık beyninin kendisini yenileyebildiğini ve bu özelliğini Alzheimer durumunda da sinir sistemi kök hücrelerini etkin hale getirerek gösterdiğini açığa çıkartmıştık. Bu önemli bir bilgi çünkü Alzheimer durumunda beynimizde sinir hücrelerimiz ortadan kalkıyor ve yerine yenileri gelmiyor. Bu süreç uzun yıllar devam ettikçe hastalığın artık önlenemez aşamalarına geliyoruz.

Peki eğer beynimizi yenileyebilseydik ne olurdu? Ya da biz beynimizi neden yenileyemiyoruz? İşte bu iki sorunun yanıtını bulmak için zebra balığı eşsiz bir fırsat sunuyor. Eğer balık beyninin kendisini nasıl yenilediğini bulabilirsek, belki insan sinir hücrelerini de yenilemenin yollarını bulabiliriz diye düşünüyoruz. Alzheimer alanına başka bir yerden, evrimsel bir pencereden bakıyoruz.

GoodFreePhotos

Balık beyni Alzheimer durumunda kendini yenileyebiliyordu ancak bunun mekanizmalarını bilmiyorduk. Bu hafta PLoS Biology dergisinde yayımlanan ve araştırma grubumuzun üyesi Prabesh Bhattarai’nin birinci yazarı olduğu çalışmamızda bu bilinmezliği biraz aydınlattık. Sonuçlarımıza göre, Alzheimer patolojisini yaratan amiloid molekülü, balık beyninde karmaşık bir hücresel etkileşiminin sonucunda, çeşitli moleküler programları değiştirerek yeni sinir hücresi üretimini sağlıyor. Yetişkin balığın beyninde oluşturduğumuz Alzheimer patolojisinden sonra her bir beyin hücresinin içinde aktif olan genleri bulduğumuz bir te hücre dizilemesi (İng: "single cell sequencing") çalışması yaptık. Yapay zeka ve moleküler teknikleri birleştirerek, hangi hücrelerin birbirleriyle etkileştiğini inceledik. Bu etkileşimlerden hangilerinin Alzheimer durumunda değiştiğini ve bu değişimin de yeni hücre yapımıyla ilişkili olup olmadığını araştırdık. Elde ettiğimiz sonuçlar oldukça ilginç.

Sinir hücrelerinin birbirleriyle iletişim için kullandığı birçok madde var ve bu maddeler nörotransmitter olarak adlandırılır. Bunlardan bir tanesi mutluluk hormonu olarak da bilinen serotonin. Bu maddeyi üreten sinirlere ise serotonerjik hücreler deniyor. Alzheimer durumunda balık beyninde sinirlerin serotonin üretimini durdurduğunu gördük. Bunun da Alzheimer patolojisine tepki olarak ortaya çıkan bir bağışıklık sistemi maddesinin (Interleukin-4 adlı proteinin) etkinliği sonucunda gerçekleştiğini keşfettik. Interleukin-4, serotonerjik hücrelerde bu maddeyi üreten enzimleri baskılayarak ortamdaki serotonin seviyesini düşürüyor. Sağlıklı balık beyinlerinde, serotoninin başka bir hücre tipini doğrudan etkilediğini gözlemledik.

Bu hücrelerin yüzeyinde serotonin için almaçlar bulunuyor ve hücreler özel bazı moleküler mekanizmaları başlatıyorlar. Balık beyninde, serotonin azaldığında, BDNF denen bir proteinin arttığını ve salgılandığını gördük. Bu protein, sinir hücrelerinin gelişmesi ve ortama adapte olması için gereken çok önemli bir madde. Ancak sinir hücresi üretilmesi için gerektiği daha önce gösterilmemişti. Çalışmalarımız sonucunda balık beynindeki kök hücrelerin BDNF molekülü ile etkin hale geldiğini ve yeni sinir hücresi yapmaya başladıklarını bulduk. Balık beynine serotonin enjekte ettiğimizde ise sinir hücresi yapımının azaldığını gözlemledik. Yani Alzheimer durumunda serotonin seviyesinin düşmesi ve BDNF seviyesinin artması yeni sinir hücresi üretimini tetiklemekteydi.

Bir sonraki sorumuz elbette memeli beyinlerinde bu mekanizmanın olup olmadığıydı. Fare beyinlerindeki Alzheimer modelini incelediğimizde BDNF’nin memeli beyinlerinde kök hücre çoğalmasına yol açmadığı, yeni sinir hücresi üretimine yardımcı olmadığını bulduk. Daha önceki başka yayınlarda da bunu destekleyen sonuçlar mevcuttu ve bu bize şunu söyledi: Evrimsel olarak serotonin ve BDNF zebra balığında sinir sistemi yenilenmesine yol açarken memelilerde bunu gerçekleştiremiyor. Bu belki de evrimsel olarak yaşanan değişimlerin, moleküler düzeyde sinir hücreleri ve kök hücrelerin etkileşim mekanizmalarını değiştirdiği ve bu değişimin de bir şekilde rejeneratif kapasitenin azalmasına yol açtığı anlamına gelebilir.

Alzheimer durumunda ise kendini yenileyemeyen bir beyin yaratan evrimsel süreçler, belki de hastalığın bu denli çözülemez olmasını da beraberinde getirmiştir. Evrimsel sürecin neden böyle işlediği ve belli müdahalelerle insan beyninin de sinir hücresi üretip üretemeyeceği sorularının yanıtları şu anda gizemini korusa da ileride hem bizim hem de diğer araştırma gruplarının çalışmalarıyla bu soruları yanıtlayabileceğimizi düşünüyoruz.

Sonuç olarak, zebra balığı bize öğretebilir! Alzheimer tedavisi için bulunamayan çözüm, belki de hiç beklemediğimiz bir canlıdan, zebra balığından bize gelecek. Beynimizi yenilemenin yollarını bize öğretme şansı olan bu küçük omurgalı canlı, büyük bir araştırma alanı açmış durumda. Zamanla bu canlının gizemleri ve bize sağlayacağı tıbbi bilgiler hızla ortaya çıkacak.

Not: Laboratuvarımızı web sitelerimizden (KızılLab ve DZNE) ve sosyal medyadan (Twitter ve Facebook) takip edebilirsiniz.