Warburg Etkisi ve Kanserde Meydana Gelen Metabolik Değişimler

Dünya üzerinde birçok insanın hayatının sona ermesine neden olan kanser, genetik ve metabolik değişimleri içinde barındıran genetik bir hastalıktır. Her gün binlerce insan yeni kanser tanısı almaya ve binlerce insan da kanser nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Öyle ki 2012 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) dünya genelinde 14.1 milyon yeni kanser olgusu olduğunu ve kanser nedeniyle 8.2 milyon kişinin hayatını kaybettiğini açıklamıştır. Ayrıca artan nüfus nedeniyle WHO 2035 yılında 24 milyon yeni kanser olgusu ve kanser nedeniyle 14.6 milyon kişinin hayatını kaybedeceğini öngörmektedir.

İş bu derece ciddi iken verilmesi gereken önem de fazla olmalıdır. Bu verilen önem özellikle son 10 yıldır çok artış göstermektedir. Öyle ki bu yazımızın konusu olan Warburg Etkisi yıllar boyu ihmal edilmesine rağmen geçtiğimiz son 10 yılda çok önem kazanmıştır ve çeşitli tedavi yöntemleri gelişimine katkı sağlamıştır. Warburg etkisini daha iyi anlamak için önce biraz hücre enerji metabolizması hakkında bilgi sahibi olmamız gerekmektedir.

Normal Hücrelerde Enerji Metabolizması

Vücudumuzda hücrelerimizin işlerini yapabilmesi için gerekli olan enerji şekline ATP (Adenozin trifosfat) denir. ATP sağlıklı vücut hücrelerinde genelde oksidatif fosforilasyon (oksijenli solunum) dediğimiz karmaşık bir süreç içinde üretilir. Bu süreç glikoliz, sitrik asit döngüsü (Krebs Döngüsü) ve elektron taşıma sistemini içerir. Bu süreç sonunda yaklaşık 38 ATP üretilirken hücreye giren glikozun aktifleşmesi ve hücre dışına çıkmaması için 2 ATP harcanır. Bu sürecin sonunda üretilen ATP miktarı aklımızın bir köşesinde bulunsun fakat bizim bu yazıda ele alacağımız esas süreç glikoliz olacak.

Wikimedia Commons

Glikoliz enerji üretiminde özellikle karbonhidratlar için olmazsa olmaz bir basamaktır. Yukarıdaki görselde gördüğünüz süreç içinde oluşan son ürün olan Pirüvat oksijenin bulunduğu ortamda mitokondriye geçerek sitrik asit döngüsüne girer ve sonuçta 38 ATP üretilen karmaşık sürecin içerisine dahil olur. Oksijensiz ortamda ise Pirüvat indirgenerek laktik asit veya etil alkole dönüşür. Bu olaya fermantasyon denir.

Vücudumuzda fiziksel aktivite sırasında çizgili kas hücrelerimizde laktik asit fermantasyonu gerçekleşebilir. Fermantasyon oksidatif fosforilasyona göre çok verimsiz bir tepkimedir. Fermantasyon sonunda 4 ATP üretilirken 2 ATP glikozun aktivasyonu için harcanır. Net olarak 2 ATP kazanılır. İşte bu şekilde işleyen ve oksidatif fosforilasyona göre verimsiz olan bu sürecin hızlı bölünen hücrelerde, oksijenin ortamda bol bulunması durumunda bile tercih edilmesi durumuna Warburg etkisi denir. Hadi şimdi daha detaylı şekilde Warburg etkisini inceleyelim.

Warburg Etkisi

Otto Heinrich Warburg 8 Ekim 1883 tarihinde Almanya'nın Freiburg kentinde doğdu. 1911 yılında Heidelberg Üniversitesinden tıp doktoru unvanı ile mezun oldu. 1931 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp ödülünü solunum enzimlerinin doğasını ve etki biçimini keşfettiği için kazandı. Enerji üretimi ile çalışmalar yaparken özellikle kanser hücreleri üzerinde çalışmalar yapmıştır. Bu çalışmaları esnasında Warburg, kanser hücrelerinin aerobik (yani oksijenli ortamda) fermantasyon yaptığını gözlemledi. Bu olaya kendisi aerobik fermantasyon demiştir. Kendi çalışmalarından yaklaşık 40 yıl sonra, Efraim Racker bu olaya Warburg etkisi adını vermiştir.

ResearchGate

Az öncede belirttiğimiz gibi oksidatif fosforilasyona göre verimsiz bir sürecin neden kanser hücrelerinde tercih edildiğinin sorulması gerekmektedir ve Warburg da bu soruyu sormuştur. Kendisinin ortaya attığı hipotezde bunun sebebinin kanser hücrelerinde işlevleri bozulmuş (disfonksiyonel) mitokondrilerin olduğunu belirtmiştir. Ayrıca bu bozukluğun kanserin baskın sebebi olduğunu belirtmiştir. Evet yanlış okumadınız, Warburg kanserin ana sebebinin değişen metabolizma olduğunu düşünüyordu. Tabii ki şu anki gözlemlerimiz değişen metabolizmanın kanserin sebebi olmasından ziyade genetik değişimlerin bir sonucu olduğunu göstermekte.

Kanser başta da belirttiğimiz üzere metabolik ve genetik değişimleri içinde barındırır. Kanserin bu değişimlerini tıp camiası yoğun bir şekilde inceler ve onlardan yararlanmaya çalışır. Bir örnek vermek gerekirse değişen metabolizma sonucunda kullanılan glikozun artması nedeni ile kanser tanısının konulmasını sağlayan cihaz olan PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) kanser hücrelerinin glikoza olan ilgisini kullanarak görüntüleme sağlar. Biraz daha açacak olursak glikozun radyoaktif hali de denebilecek olan ¹⁸F-Florodeoksiglikoz (FDG) hastaya enjekte edilir ve glikozun yoğun kullanıldığı dokularda daha yüksek oranda tutulması sayesinde kanserin bulunduğu yeri ve yayılmasını gösterir. Yani buradan anladığımız kanser hücreleri glikozu yoğun bir biçimde kullanır. İşte bu kullanımı Warburg etkisinde bahsi geçtiği üzere aerobik fermantasyon şeklinde olur. Şimdi tekrar Warburg'un sorusuna dönersek kanser hücreleri gibi hızlı bölünen hücreler neden oksidatif fosforilasyona göre verimsiz olan aerobik glikolizi tercih eder?

Evet, aerobik glikoliz daha verimsiz olabilir ama glikoliz basamaklarından oluşan ara basamaklar ve glikoliz basamaklarındaki ara maddelerden hızlı bölünen hücrelerin ihtiyacı olan protein, lipit ve nükleik asitler gibi maddeler sentez edilir. Biliyoruz ki hücre bölünmesinde yeni oluşan iki yavru hücre için sadece DNA miktarı iki katına çıkmaz. Aynı zamanda hücrelerin ihtiyaç duyduğu organeller, proteinler ve daha birçok madde miktarında artış olur. Bu nedenle tüm hızlı bölünen hücreler aerobik glikolize ihtiyaç duyar.

Schoolbag

Bu ara maddelerden hücresel yapıtaşlarının sentezine bir örnek vermek gerekirse, DNA, RNA ve ATP gibi hücreler için olmazsa olmaz materyallerin sentezinde kullanılan nükleotitlerin glikolizin yan basamağı olan pentoz fosfat yolundan sentezlendiğini örnek olarak verebiliriz. Ayrıca pentoz fosfat yolu reaksiyonları sonucunda oluşan NADPH, özellikle yağ asitlerinin sentezinde önemli bir basamakta indirgeyici görev üstlenir. Bu örneklerden de anlaşılacağı üzere Warburg etkisi hızlı bölünen hücrelerde gerekli ve hücrelere avantaj sağlayan bir mekanizmadır.

Tabii ki Warburg etkisine dair düşünceler sadece gerekli yapıtaşlarının üretilmesi ile alakalı değildir. Mitokondriyal hasar, tümör hücrelerinin yetersiz oksijene karşı adaptasyonu da Warburg etkisinin kanser hücrelerinde tercih edilmesinin nedenlerinden olabileceği öngörülmektedir. Ayrıca programlı hücre ölümü de denebilen, hem hücre içi hem de hücre dışı sinyaller ile kontrol edilebilen apoptozis sürecinde mitokondri önemli bir işlev görür. Kanser hücreleri bilindiği üzere apoptozisten kaçmaya çalışır ve belki de bu nedenle kanser hücreleri mitokondri bağımlı apoptozis gerçekleşmemesi için mitokondrilerini devre dışı bırakmış olabilir.

Az önce belirttiğimiz gibi sadece kanser hücrelerinde değil aynı zamanda tüm hızlı bölünen hücrelerde Warburg Etkisi gözlenir. Fakat bu etki doku büyümesi sırasında belli bir safhada durur. Fakat kanser hücrelerinde bu etki süreklidir. Bunun sebebinin ise çeşitli onkojenlerin aktive olması ve tümör süpresör (baskılayıcı) genlerin ise inaktive olması ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. Bir örnek vermek gerekirse kanser patogenezinde en bilinen gen olan ve insan kanserlerinin %70'inde bozulmuş olan p53 geni normal işleyişe sahipken aşırı glikoz alımını, artmış lipogenezi ve NADPH sentezini inhibe ederek (baskılayarak) hızlı bölünmeleri engeller. Fakat bu gen kanser hücrelerinde mutasyona uğradığı zaman bu görevlerini yerine getiremez. Şimdi şu soru aklımıza gelebilir: Warburg etkisinin pratikte kullanılma ihtimali var mıdır?

Warburg Etkisi ve Tedavi Denemeleri

Kanser büyümesi için önemli olan Warburg etkisi temelinde glikolizi barındırdığı için yoğunlaşılan temel konu glikoliz olmuştur. Bazı ilaç firmaları ve bilim insanları çeşitli biyokimyasal maddeler ve analoglar deneyerek glikolizi inhibe etmeye veya glikoliz sonrası safha olan Krebs döngüsünün devam etmesi için çalışmaktadır.

Hakan Turan KİRİŞ

Bir örnek vermek gerekirse geliştirilmeye çalışılan bir tedavi yöntemi olan dikloroasetik asit (DCA), Pirüvat Dehidrojenaz Kinaz (PDK) enziminin inhibitörüdür (engelleyicisidir). PDK görevini yaptığı zaman pirüvat asetil-CoA dönüşümü olmamaktadır. Bu enzimin inhibisyonu (engellemenin) ile oluşan pirüvatın, laktik asit fermantasyonu yerine oksidatif fosforilasyon ile yakılması, laktik asit sentezinin engellenmesi ve oluşan ara maddelerin kullanılmadan verimsiz CO₂ ve suya dönüşümünün sağlanması yatar. Ayrıca DCA kullanılarak yapılan denemelerde hem vücut dışı hem de vücut içinde glikolizin azaldığı gözlemlenmiştir. Bu yöntem tek başına bir ilaç olarak kanserde denenmemiştir fakat başka kanser tedavilerine ek olarak denenmektedir. Sinir sistemine toksik etkisi olabileceğinden dikloroasetik asit verilen hastalarda kan değerleri kontrol edilmektedir.

Yukarıda da belirttiğimiz gibi Warburg etkisi sadece kansere has bir özellik değildir. Vücutta herhangi bir enfeksiyon durumunda da bağışıklık sistemi hücrelerimiz veya yara iyileşmesi sırasında hücrelerimiz hızlı bölünmelere başladığı zaman Warburg etkisinden yararlanır. Ama bu olay belli bir süre sonra kendiliğinden sona erer fakat kanserde Warburg etkisi devamlıdır.

Warburg etkisi sonucunda oluşan laktik asit de kanser ilerlemesinde çok önemlidir. Laktik asit bağımlı invazyon (bulunduğu yerden daha derinlere ilerleme olarak açıklayabiliriz) hipotezinde, laktik asit üretildikten sonra ortama salındığı için tümör ve çevresindeki dokunun (tümör mikro çevresi) pH derecesini düşürür. Bu da kanserin invazyonunu kolaylaştırır.

Yine son çalışmalara göre tümör kökenli laktik asit, makrofaj dediğimiz, dokularda yer alan ve yüksek fagositoz (vücuda giren mikroorganizmaları bir nevi yutma) yeteneği olan bağışıklık sistemi hücrelerinin bir alt sınıfı olan M2 makrofajlarının aktivasyonunu etkiler. M2 makrofajları yaralı dokunun kollajen lifleri ile dolmasını sağlayarak yara onarımını gerçekleştirir. Diğer yandan doku damarlanmasını da arttırır. Hal böyle olunca tümör invazyonu ve metastazı (tümörün doğduğu yerden ayrılıp başka bir yerde kanser dokusu oluşturması) daha kolay olmaktadır. Çünkü tümör hücreleri göç ederken kollajen vs gibi doku liflerine tutunur, ayrıca damarlar aracılığı ile de metastaza uğrar. Bu da kanser seyrini olumsuz etkiler.

Tabii ki kanser ve metabolizma deyince sadece Warburg etkisinden söz etmemek de gerekiyor. Yeni yapılan çalışmalarda keşfedilen ve onkometabolizma ismi verilen yeni bir görüş daha vardır. Bu görüşe göre mutasyona uğrayan genler sonucunda aktivitesi değişen enzimlerin oluşturduğu son ürünler çeşitli genlerin ifade edilmesini düzenleyen epigenetik mekanizmalara etki ederek kanser gelişimine sebep olabilir.

AACR (American Association for Cancer Research)

Bu mekanizmanın örneği ise yukarıda gördüğünüz fotoğraftaki Mutant İzositrat Dehidrojenaz (IDH) enzimidir. Normal enzim işleyişi ile alfa-ketoglutarat isimli bileşik oluşur. Bu durumda her şey olması gerektiği gibi işler fakat enzim mutasyonu sonucu oluşan D-2-hidroksiglutarat epigenetik mekanizmalar üzerine etkili olan TET protein ailesinin bir üyesi olan TET2 proteinin işlevini inhibe eder . Kaybolan TET2 aktivasyonu ise anormal DNA metilasyonuna (DNA'nın kimyasal değişimine) sebep olur ve belki de daha bulunamamış kanser genlerinin aktive olmasına ya da tümör baskılayıcı genlerin inaktive olmasına sebep olabilir.

İşte kanser gelişiminde ve ilerlemesinde görülen mekanizmalardan sadece birkaçını okudunuz. Tabii ki kanser bunlar ile sınırlı değil. Çok değişik süreçleri içinde barındıran ve binlerce yıldır süregelen bir hastalık ile karşı karşıyayız. Bu süreçte bize düşen görev araştırmaya ve okumaya devam etmektir.