Rothmund-Thomson Sendromu Nedir? Semptomları Bebeklik Döneminde Başlayan Bu Sendromu Tedavi Etmek Mümkün mü?

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Rothmund-Thomson Sendromu (RTS), vücudun birçok bölümünü etkileyebilen nadir bir genetik bozukluktur. Bozukluk, belirgin cilt anormallikleri, seyrek saç, kirpikler ve/veya kaşlar, kısa boy, iskelet ve diş anormallikleri ve artan kanser riski, özellikle kemik kanseri (osteosarkom) ile karakterizedir.

Hastalar tipik olarak bebeklik döneminde Rothmund-Thomson Sendromu belirtileri göstermeye başlar ve ortaya çıkan ilk özellik, yanaklarda başlayan ve daha sonra vücudun diğer bölgelerine yayılan bir döküntüdür. Döküntü yavaş yavaş kronikleşir ve ömür boyu devam eder.

Rothmund-Thomson Sendromu ayrıca seyrek saç, kaş ve kirpik; yavaş büyüme ve küçük boy; diş ve tırnakların anormallikleri ve bebeklik döneminde kronik ishal ve kusma gibi gastrointestinal problemler ile karakterizedir. Etkilenen bazı çocuklar, göz merceğinde bir bulanıklık (katarakt) geliştirir ve bu nedenle görüş yetenekleri kısıtlanır. Bu bozukluğu olan birçok insan, eksik veya bozuk kemikler, kaynaşmış kemikler ve düşük kemik mineral yoğunluğu (osteopeni veya osteoporoz) dahil olmak üzere iskelet anormalliklerine sahiptir. Bu anormalliklerden bazıları, önkol ve başparmaklardaki kemiklerin gelişimini etkiler ve radyal ışın malformasyonları olarak bilinir.

Rothmund-Thomson Sendromu olan kişilerde, başta osteosarkom adı verilen bir kemik kanseri türü olmak üzere, genel olarak kanser geliştirme riski yüksektir. Bu kemik tümörleri çoğunlukla çocukluk veya ergenlik döneminde gelişir. Bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom dahil olmak üzere çeşitli cilt kanseri türleri de bu bozukluğu olan kişilerde daha yaygındır. Yayınlanmış literatürdeki takip verileri sınırlı olsa da, kansere bağlı ölümün olmadığı durumlarda yaşam süresinin genellikle normal olduğu tahmin edilir.

Rothmund-Thomson Sendromu, otozomal resesif kalıtılır. Vakaların üçte ikisindeki gen kusuru, RECQL4 adı verilen bir gendeki mutasyondan. kaynaklanmaktadır. Hastaların diğer üçte biri için ilgili gen(ler) henüz tanımlanmamıştır.

Rothmund-Thomson Sendromu'nun çeşitli belirti ve semptomları, Baller-Gerold Sendromu ve RAPADILINO Sendromu gibi diğer bozuklukların özellikleriyle örtüşmektedir. Bu sendromlar da radyal ışın kusurları, iskelet anormallikleri ve yavaş büyüme ile karakterizedir. Bu koşulların tümüne aynı gendeki mutasyonlar neden olabilir. Bu benzerliklere dayanarak, araştırmacılar Rothmund-Thomson Sendromu, Baller-Gerold Sendromu ve RAPADILINO Sendromu'nun ayrı bozukluklar mı yoksa örtüşen belirti ve semptomlara sahip tek bir sendromun parçası mı olduğunu araştırmaktadırlar.

Belirti ve Bulgular

Semptomlar genellikle erken bebeklik döneminde ortaya çıkar. Semptomların aralığı ve şiddeti kişiden kişiye varyasyonlar çerçevesinde değişebilir. Rothmund-Thomson Sendromu tipik olarak deri döküntüsü, seyrek saç, deforme kemikler, göz lenslerinde anormal bulanıklık (genç katarakt), kısa boy ve diğer fiziksel anormallikler ile karakterizedir, ancak çoğu Rothmund-Thomson Sendromu hastasında ektodermal bölüm etkilendiğinden klinik Rothmund-Thomson Sendromu şüphesi genellikle dermatolog tarafından gündeme getirilir. Büyüme gecikmesi ve bunun sonucunda ortaya çıkan boy kısalığı, konjenital (doğuştan gelen) iskelet kusurları ve vakaların çoğunun röntgenlerinde görüntülenen anomaliler Rothmund-Thomson Sendromu'nun ikinci ana klinik belirtisidir. Kansere yatkınlık, hastalığın gelişiminde merkezi bir işarettir. Zeka (bilişsel yetenek) genellikle normaldir, ancak incelenen 202 hastanın altısında zeka geriliği ve birkaç vakada da gecikmiş konuşma gelişimi bildirilmiştir.^{[1], [2]}

OJRD

Deri ve Saç Bulguları

Yaklaşık üç ila altı ay arasında, Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bebeklerde tipik olarak yanaklarda yamalar veya iltihaplı plaklar olarak görülebilen ve hatta egzamaya benzeyebilen kızarıklık (eritem) gelişir. Kızarıklığa şişlik (ödem) eşlik edebilir. Birkaç vakada görüldüğü üzere kızarıklık yaşamın erken döneminde ortaya çıkabilir. Döküntü tipik olarak kollara ve bacaklara yayılabilir. Gövde ve karın genellikle korunur (Şekil-1D, E).

Zamanla inflamasyon gerileme eğilimi gösterebilir ve etkilenen bölgelerin derisi, telenjiektazlar (belirgin, küçük, örümcek benzeri kan damarları) ile karakterize, poikiloderma olarak bilinen daha kronik bir döküntü modeline dönüşebilir (Şekil-1B, C, D). Bazı hastalarda cildin güneşe maruz kalmasına karşı hassasiyeti (fotosensitivite) bildirilmiştir ve döküntü, güneşe daha fazla maruz kalan bölgeleri etkileme eğilimindedir. Bununla birlikte, döküntünün her zaman güneşe maruz kalan alanlarla (örneğin kalçalar) sınırlı olmadığını belirtmek önemlidir. Bazı durumlarda, etkilenen kişiler, güneşe maruz kalmayla ilgili olabilecek veya olmayabilecek ciltte bir kabarma (bül) öyküsü bildirirler. Hastalar geç çocukluk çağına ulaştıkça kabarma azalma eğilimindedir. Yetişkinlikte daha belirgin olma eğilimi gösteren Rothmund-Thomson Sendromu'nun diğer cilt belirtilerinden biri, avuç içi ve ayak tabanları, dizler ve bazen parmaklar veya ayak parmakları gibi belirli alanların kalınlaştığı ve aşırı büyüdüğü, sert, siğil benzeri (verrüköz) bir doku geliştirdiği hiperkeratoz adı verilen bir durumdur. Şiddetli vakalarda, belirli alanların büyük, verröz aşırı büyümesi, önemli rahatsızlığa veya faaliyetlerin kısıtlanmasına neden olabilir. Ek olarak, Rothmund-Thomson Sendromu sahibi hastalarda seyrek saç derisi vardır ve bazılarında tam kellik (alopesi) olabilir (Şekil-1A, B, D).^[3] Çoğu durumda kaşlar, kirpikler ve vücut kılları da seyrek olabilir veya olmayabilir. Bazı hastalarda tırnaklar bozuk (distrofik) ve/veya alışılmadık şekilde küçük (hipoplastik) olabilir.

Göz Bulguları

Yaklaşık iki ila yedi yaş arasında, Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bazı çocuklarda her iki göz lensinde ani bulanıklık da (bilateral jüvenil katarakt) gelişebilir. Bu tip kataraktlar tipik olarak, başka bir şekilde açık olan bir lensin geniş veya dar bir alanında görünen opak, yarı katı, beyaz noktalardır. Bu tip kataraktların gelişmesi, haftalar içinde ciddi görme bozukluğuna veya görme kaybına neden olabilir ve acil cerrahi endikasyonu olabilir. Diğer oküler anormallikler arasında ekzoftalmi, korneal atrofi/fibrozis, konjenital bilateral glokom, retinal atrofi/koloboma, şaşılık, fotofobi ve mavi sklera yer alır.^[4] İris disgenezisi iki durumda bildirilmiştir.^{[5], [6], [7]}

Büyüme ve Gelişme Belirtileri

Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bireylerin büyük bir yüzdesi, doğumdan önce ve sonra anormal derecede yavaş büyüme (doğum öncesi ve doğum sonrası büyüme geriliği) gösterebilir ve bu da hafif ila orta derecede kısa boylara yol açar. Bu kısa boy tipi gelişim için simetriktir ve hastalarda üst-alt vücut orantılı olarak gelişir.

Kemik ve Diş Bulguları

Hastaların büyük bir yüzdesinde kemik anormallikleri vardır.^{[8], [1]}En belirgin anormalliklerden biri, küçük, deforme veya eksik başparmak veya kısaltılmış önkol olarak kendini gösteren anormaliktir. Vücuttaki diğer kemikler, özellikle kollar, eller ve bacaklardakiler de anormal şekillenebilir, kısalabilir veya kaynaşabilir. Bu kemik bulgularının bir kısmı sadece röntgende görülebilir. Bazı hastalarda ayrıca belirgin bir alın (ön çıkıntı) veya çökük bir burun köprüsü (semer burun) dahil olmak üzere kraniyofasiyal bölgede karakteristik anormallikler olabilir. Hastalarda ayrıca ciddi kırıklara yol açabilecek azalmış kemik yoğunluğu (osteopeni veya osteoporoz) olabilir. Rothmund-Thomson Sendromu hastalarında dişler küçük ve şekli bozuk olabilir.

Gastrointestinal ve Beslenme Sorunları

Rothmund-Thomson Sendromu sahibi birçok bebek ve küçük çocuk, genellikle laktoz intoleransına atfedilen spesifik olmayan kusma ve ishal dahil gastrointestinal rahatsızlıklar yaşar. Bazı hastalar besin alımını sürdürmek için besleme tüplerine ihtiyaç duyar. Bununla birlikte, hemen hemen tüm durumlarda, bu sorunlar daha sonraki çocukluk döneminde çözülür.^[9]

Nörobilişsel Gelişim

Nörobilişsel dönüm noktaları ve zeka genellikle normaldir. 202 hastanın altısında zeka geriliği bildirilmiş; gecikmiş konuşma birkaç vakada tespit edilmiştir.^{[1], [2]}

Kanser

Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bireylerin kanser, özellikle osteosarkom ve melanom dışı cilt kanserleri (skuamöz ve bazal hücreli karsinomlar) geliştirme riski yüksektir. Bunlar Rothmund-Thomson Sendromu'nda en sık karşılaşılan kanserler olmakla birlikte, baş ve boyun bölgesinde skuamöz hücreli karsinom ve lösemi gibi hematolojik maligniteler gelişen birkaç hasta bildirilmiştir.

Doğurganlık

Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bazı bireyler, gonadların yetersiz aktivitesi ile karakterize bir durum olan hipogonadizm gösterebilir (kadınlarda yumurtalıklar veya erkeklerde testisler). Sonuç olarak, etkilenen kadınlar düzensiz adet kanaması yaşayabilirken, etkilenen erkeklerin ve kadınların cinsel gelişimi gecikmiş olabilir. Hipogonadizmden etkilenen bireylerde doğurganlık azalabilir; ancak bazı hastaların (hem erkek hem de kadın) çocukları olmuştur.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Rothmund-Thompson Sendromu, otozomal resesif bir paternle kalıtılan genetik bir hastalıktır. Rothmund-Thomson Sendromu sahibi bireylerin yaklaşık 2/3'ünün RECQL4 geninde anormallik (mutasyon) olduğu bulunmuştur. Bu gen, işlevi tam olarak anlaşılamayan ancak vücuttaki hücrelerdeki genetik materyal olan DNA'nın replikasyonu ve onarımında görev alan bir proteinin üretilmesinden sorumludur. Etkilenen bireylerin yaklaşık 1/3'ü bu gende saptanabilir mutasyonlara sahip olmadığından, henüz keşfedilmemiş diğer genler de muhtemelen Rothmund-Thomson Sendromu ile ilişkilidir.

Research Gate

Otozomal resesif genetik bozukluklar, bir birey, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere, aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi bir normal gen ve bir anormal (mutasyona uğramış) gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olur, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin her ikisinin de mutasyona uğramış geni etkilenen bir çocuğa geçirme riski her hamilelikte %25'tir. Her gebelikte anne ve baba gibi taşıyıcı çocuk sahibi olma riski %50'dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı %25'tir. Erkekler ve kadınlar için risk aynıdır. Yakın akraba (akraba) olan ebeveynlerin, akraba olmayan ebeveynlere göre aynı anormal geni taşıma şansları daha yüksektir, bu da hastalığa sahip çocuk sahibi olma riskini artırır.

Teşhis Yöntemleri

Semptomların nispeten spesifik olmayan doğası nedeniyle, klinik tanı kriterleri arasında “kesin” ya da "olası" Rothmund-Thomson Sendromutanısı koyacak bir puanlama sistemi mevcut değildir. Rothmund-Thomson Sendromu, çocuklukta başlayan bir sendromdur ve klinik tanı şu anda poikilodermanın başlangıç ​​zamanı, yayılması ve görünümüne dayanmaktadır. Döküntü mevcutsa, ancak Rothmund-Thomson Sendromu ile ilişkili atipik ve diğer fiziksel özellikler de mevcutsa, Rothmund-Thomson Sendromu teşhisinden şüphelenilebilir. Osteojenik sarkomlu tüm hastalarda, özellikle cilt değişiklikleri ile ilişkiliyse, Rothmund-Thomson Sendromu tanısı düşünülmelidir.^[10] RECQL4 testi ayrıca dermatolojik anormallikler veya kromozomal instabiliteli DNA onarım bozuklukları grubuna ait olmaları nedeniyle genellikle ayırıcı tanıda düşünülen sendromlarla klinik belirtileri paylaşan Rothmund-Thomson Sendromu vakalarında da önerilir.

Tanıyı doğrulamak için RECQL4 geni için moleküler genetik testler mevcuttur, ancak Rothmund-Thomson Sendromu vakalarının üçte birinde bu test negatif olabilir. Bu nedenle, negatif bir test Rothmund-Thomson Sendromu tanısını dışlamaz, ancak pozitif bir test doğrulayıcıdır.

Agora Bilim Pazarı

Phantasmagoria and Other Poems (Lewis Caroll)

“Phantasmagoria” is a poem written by Lewis Carroll and first published in 1869 as the opening poem of a collection of verse by Carroll entitled Phantasmagoria and Other Poems.

It is Lewis Carroll’s longest poem. “Phantasmagoria” is a narrative discussion written in seven cantos between a ghost (a Phantom) and a man named Tibbets. Carroll portrays the ghost as not so different from human beings:although ghosts may jibber and jangle their chains, they, like us, simply have a job to do and that job is to haunt. Just as in our society, in ghost society there is a hierarchy, and ghosts are answerable to the King (who must be addressed as “Your Royal Whiteness”) if they disregard the “Maxims of Behaviour”.

Warning: Unlike most of the books in our store, this book is in English.
Uyarı: Agora Bilim Pazarı’ndaki diğer birçok kitabın aksine, bu kitap İngilizcedir.

Devamını Göster

₺90.00

Satın Al Tüm Ürünler

• Dış Sitelerde Paylaş

Ayırıcı Tanı

Rothmund-Thomson Sendromu tanısı zor olabilir. Bazı vakalar, ancak kanser geliştikten sonra (özellikle de osteosarkom) tespit edilmiştir.^[11] Genç bir hastada osteosarkom başlangıcı, retinoblastom, Li-Fraumeni, Werner ve Rothmund-Thomson Sendromu gibi kanser yatkınlık sendromu şüphesini artırmalıdır. Kanser yokluğunda, özellikle diğer klinik belirtiler eksik olduğunda, ayırıcı tanı dermatolojik muayene ile başlar ve eğer kronik bir evre saptanmışsa, çocukluk çağı poikilodermasının aşağıdaki nedenleri dikkate alınmalıdır.^{[12], [13], [14]}

• Gottron sendromu (Acrogeria), esas olarak ekstremitelerin distallerini etkileyen ve doğumdan kısa bir süre sonra kendini gösteren, poikiloderma ve lipoatrofi ile karakterize bir erken cilt yaşlanması sendromudur. Cilt kurur, incelir, şeffaflaşır ve kırışır, kolayca morarır ve telenjiektazi sergiler. Saç ve gözler normaldir. Birkaç hastada küçük boy bildirilmiştir.
• Rapadlinio sendromu, anormal cilt pigmentasyonu (poikiloderma değil), kısa boyut, kemiğin radyal ışın kusurları, anormal damak, diz kapaklarının olmaması veya az gelişmiş olması ve gastrointestinal anormallikler ile karakterize otozomal resesif genetik bir durumdur. Bu hastalarda osteosarkomların yanı sıra lenfoma da gelişmeye eğilimlidir.
• Baller-Gerold sendromu, kısa boyut, radyal ışın kusurları ve kafatası kemiklerinin erken kapanması (kraniyosinostoz) dahil olmak üzere diğer kemik anormallikleri ile karakterizedir

CDC

• Kalıtsal sklerozan poikiloderma, başlıca belirtileri, bükülme alanlarında ve ekstansör yüzeylerde ve avuç içi ve ayak tabanlarında sklerodermatöz plaklarda vurgu ile çocuklukta ortaya çıkan genelleştirilmiş bir poikilodermadır.
• Diskeratoz konjenita, (DC) genetik ve klinik olarak heterojen bir hastalıktır. Hastalar, anormal cilt pigmentasyonu, tırnak distrofisi, seyrek saç, diş ve kemik anormallikleri ve kısa boy dahil olmak üzere Rothmund-Thomson Sendromu ile örtüşen özelliklere sahiptir. Ayrıca oral lökoplaki, pulmoner fibrozis ve diğer bulgulara sahip olabilirler ve kanser (lösemi, baş boyun ve anogenital kanserler) ve kemik iliği yetmezliği (aplastik anemi, miyelodisplastik sendrom) geliştirme riskleri yüksektir. DC'ye telomer bakımında yer alan genlerdeki birçok farklı mutasyon neden olur.
• Kindler sendromu, poikilodermanın genellikle 2-3 yaşlarında ortaya çıktığı, kalıtsal bir büllöz poikiloderma sendromudur. Genellikle erken bebeklik döneminde başlayan kronik travmaya bağlı kabarma ve ışığa duyarlılık gelişir. Gerçekten de hastalar tipik olarak doğumda var olan veya yaşamın ilk birkaç gününde gelişen ve başlangıcı sıklıkla epidermolizis büllozaya benzeyen akral büller gösterirler. Erken bebeklik döneminde travmaya bağlı kabarma ve ışığa duyarlılık, yaşla birlikte yüz ve boyunda daha belirgin olan ve güneşe maruz kalan ve güneşe maruz kalmayan cildi içeren poikilodermaya yer vererek iyileşirken, cilt atrofisi yaygındır. Ek özellikler arasında yemek borusu, anüs ve üretra darlığı, parmak ağları, ektropion ve oral mukozanın kronik iltihabı, diş anormallikleri ve anhidroz bulunur. Bu belirtilerden birkaçı Rothmund-Thomson Sendromu hastalarında da bulunabilir.
• Xeroderma pigmentosum, klinik belirtileri UV'ye maruz kalan cilt/doku ile sınırlı olan, hızlandırılmış bir foto-yaşlanma sendromudur Erken bebeklik döneminden itibaren, minimum güneşe maruz kaldıktan sonra kabarma veya kalıcı eritem ile birlikte şiddetli güneş yanığı ile karakterize akut güneş hassasiyeti, hastaların %50'sini etkiler. Tüm bireylerde güneşe maruz kalan ciltte çok sayıda çil benzeri hiperpigmente makül görülür ve tipik olarak, iki yaşından önce bir çocuğun yüzünde mevcut olduğunda, hastalığın ayırt edici özelliğidir. Bu anormallikler geç çocukluk döneminde poikilodermatöz değişikliklere dönüşür ve kutanöz cilt kanseri riskini 1000 kattan fazla arttırır. Oftalmolojik anormallikler kutanöz bulgular kadar sıktır ve genellikle gözün UV'ye maruz kalan kısmı, konjonktiva, kornea ve kapaklar ile sınırlıdır.

Health Jade

• Nötropenili poikiloderma (PN, Navajo poikiloderma), ilk olarak Navajo bireylerinde tanımlanmış, ancak şimdi diğer etnik kökenlerde de tanımlanmıştır. Bu hastalarda ayrıca poikiloderma vardır, ancak PN sahibi bireylerde döküntünün başlangıcı ve yayılma şekli Rothmund-Thomson Sendromu'nda görülenden farklıdır. PN sahibi bireylerde klinik olarak anlamlı nötropeni (düşük beyaz kan sayımı) vardır ve tekrarlayan akciğer enfeksiyonları gelişebilir. Ayrıca anormal derecede kalınlaşmış tırnakları vardır. Radyal ışın kusurları ve saç anormallikleri genellikle görülmez.^{[15], [16], [17]}

  Rothmund-Thomson Sendromu hastalarında osteosarkom tedavisine yanıt üzerine bir çalışma, bu hastaların, bir kromozomal kararsızlık bozukluğundan etkilenseler bile, tıpkı ataxia-telanjiektazi, Fanconi anemisi ve xeroderma pigmentosum hastalarında olduğu gibi, genotoksik ajanlara karşı aynı düzeyde duyarlılık göstermediğini göstermiştir. Bu nedenle başlangıçta geleneksel dozlarla tedavi edilmelidirler. Ancak, Rothmund-Thomson Sendromu hastalarında artmış doksorubisin duyarlılığı ve mukozit şeklindeki yan etkilerin izlenmesi için çok dikkatli klinik gözlem gereklidir.^[11]

  Müddet Tahminleri (Prognoz)

  Bazı klinik belirtiler erken yaşlanmayı düşündürse de, yeni gelişen hastalığın zamanında teşhis edilip tedavi edilmesi şartıyla hastaların yaşam süreleri değişmez.

  Tüm Reklamları Kapat

  Osteosarkom lezyonlarının standart kemoterapiye histolojik yanıtı ve OS varlığında klinik sonuç, Rothmund-Thomson Sendromu ve Rothmund-Thomson Sendromu olmayan hastalarda benzerdir ve beş yıllık sağkalım oranı %60-70'dir.

  Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

  Rothmund-Thomson Sendromu çok nadir görülen bir sendromdur ve prevalansı hakkında güvenilir veriler mevcut değildir. Bugüne kadar tıp literatürüne yaklaşık 300 hasta kaydedilmiştir.^{[1], [12]} Ortak ve benzersiz gelişimsel kusurları olan hastaları bir araya getiren oldukça değişken klinik spektrum nedeniyle, atipik/sınırda klinik prezentasyon sergileyen hastalar gözden kaçabilir.^[10] Otozomal çekinik geçişle uyumlu olarak, hastaların çoğu izole vakalar olarak görünmektedir, ancak çoğunlukla akraba ailelerden veya küçük yakın topluluklardan birkaç kardeş bildirilmiştir.^{[18], [19], [20], [21], [8], [1], [12], [12], [10], [22], [23], [5], [23], [24], [25], [26], [27]}

  Rothmund-Thomson Sendromu'nun bir cinsiyeti diğerine tercih edip etmediği belirsizdir.^[28] Rothmund-Thomson Sendromu tüm etnik gruplarda tanımlanmıştır; belirli bir popülasyonda herhangi bir kurucu etki saptanmamıştır, ancak tanımlanmış popülasyonlar içinde belirli mutasyonlar mevcut olabilir.

  Halihazırda Rothmund-Thomson Sendromu iki tipe ayrılmıştır: RECQL4 genindeki mutasyonlarla ilişkili olmayan ve iki taraflı jüvenil kataraktların orijinal Rothmund fenotipini içerebilen Tip I Rothmund-Thomson Sendromu; ve RECQL4 genindeki mutasyonlar, kemik anormallikleri ve artmış osteosarkom riski ile ilişkili Tip II Rothmund-Thomson Sendromu.

  Tüm Reklamları Kapat

  Önlem Yöntemleri

  Moleküler tanı şu anda Rothmund-Thomson Sendromuhastalarının bir alt grubuna yeterli genetik danışmanlık için bir temel sağlayabilecek ve özellikle RTS II'nin moleküler bir testle doğrulandığı vakalar için kanser sürveyansı için bir öneri sağlayabilecek tek araçtır.

  Rothmund-Thomson Sendromu, otozomal resesif geçişli bir genetik hastalıktır. Bu nedenle, ebeveynleri ve kardeşleri ile birlikte, tutarlı bir Rothmund-Thomson Sendromu teşhisi konan hastalar, sendromla ilişkili belirtilerin erken tanımlanmasını ve tedavisini sağlamak için genetik danışmanlığa yönlendirilmelidir. Kanser sürveyansı için özel dikkat gereklidir. Soy ağacının oluşturulması, ebeveyn akrabalığının (üçüncü kuzenler veya daha yakınları) ve etkilenebilecek veya bir RECQL4 mutasyonunun taşıyıcısı olma riski altında olabilecek aile üyelerinin tanımlanmasına olanak tanır.

  Tüm çekinik koşullarda olduğu gibi, probandın her iki ebeveyni de hastalığa neden olan bir mutasyon için zorunlu heterozigotlardır. Kardeşlerin etkilenme olasılığı %25, asemptomatik taşıyıcı olma olasılığı %50 ve taşıyıcı olmama olasılığı %25'tir. RECQL4 mutasyonunun heterozigot taşıyıcıları asemptomatiktir.

  Etimoloji

  Sendrom ilk olarak 1868'de August von Rothmund tarafından tanımlanmış olup, daha ayrıntılı açıklamalar 1936'da Matthew Sydney Thomson tarafından yayınlanmıştır. Sendrom ayrıca şu isimlerle de anılır:

  Tüm Reklamları Kapat
  • Konjenital Poikiloderma (Poikiloderma Congenitale)
  • Poikiloderma Atrofikanlar ve Katarakt (Poikiloderma Atrophicans and Cataract)
  • Rothmund-Thomson Poikiloderması (Poikiloderma of Rothmund-Thomson)
  • RTS

  Diğer Başlıklar

  Hastalığın Kısa Tarihi

  Rothmund-Thomson Sendromu (poikiloderma congenital) ilk olarak 1868'de Bavyera köyünde 10 çocukta poikiloderma, büyüme geriliği ve hızla ilerleyen erken dönem katarakt olduğunu gözlemleyen Alman oftalmolog Auguste Rothmund tarafından tanımlandı. Ardından, 1936'da İngiliz dermatolog Sydnyey Thomson, poikiloderma ve büyüme geriliğine ek olarak iskelet kusurları da sergileyen ancak katarakt olmayan üç çocuğu içeren vakaları için de "poikiloderma congenital" terimini kullandı. Daha sonra, 1957'de William Taylor benzer bozukluklara sahip bir grup hastayı tanımlamak için Rothmund ve Thomson'ın raporlarını inceledikten sonra iki bozukluğun aslında aynı olduğunu öne sürerek, "Rothmund-Thomson Sendromu" adını verdi.

  1999'da insan helikaz geni RECQL4'te homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonlarla Rothmund-Thomson Sendromu vakalarının bir alt kümesinin ilişkilendirilmesinin ardından, klinik ve moleküler analize dayalı olarak iki Rothmund-Thomson Sendromu formu ortaya çıkmıştır: poikiloderma, ektodermal displazi ve jüvenil katarakt ile karakterize, RECQL4 mutasyon taraması negatif olan Tip 1 ve poikiloderma, konjenital kemik defektleri ve zararlı RECQL4 mutasyonlarına bağlı artmış osteosarkom riski olan Tip 2.^{[21], [8]} RTS I ve II'nin örtüşen klinik belirtilere sahip farklı sendromları mı yoksa aynı yolda hareket eden genleri içeren kesişen nozolojik varlıkları mı temsil ettiği henüz değerlendirilmemiştir.

  Sitogenetik Çalışmalar ve Kromozomal Kararsızlık

  RecQ helikaz mutant hücrelerinin kromozomal kararsızlığının, replikasyon ve onarım fonksiyonlarındaki birincil kusurların ikincil bir tezahürü olduğu kaydedilmiştir.^[29] Bu hücresel fenotipin klinik tanıya yararlı bir yardımcı olup olmayacağını belirlemedeki zorluklar şunlardan kaynaklanmaktadır:

  1. Rothmund-Thomson Sendromu hastalarında RECQL4 moleküler testi kullanıma sunulmadan önce kromozomal kararsızlığın tanımlanması ve bu vakalarda gözlenen RECQL4'ün neden olduğu fenomenin Rothmund-Thomson Sendromu ile ilişkisini belirsiz hale getirmek,
  2. Uygulanan prosedürdeki değişkenlik,
  3. Lenfositleri, fibroblastları ve lenfoblastoid hücre dizilerini içeren test için kullanılan hücrelerdeki değişkenlik.

  Standartlaştırılmış bir yöntemin olmaması, çelişkili literatür verilerini açıklamaktadır ve teşhis amaçlı herhangi bir standart kılavuz çizmeyi engeller. Yine de birkaç noktaya dikkat çekilebilir. Yöntemden ve hedef hücreden bağımsız olarak, kromozomal kararsızlık, bulunduğu her yerde ayırt edici görünür ve esas olarak mozaik anöploidiler ve izokromozomlarla temsil edilir.^[30] Artmış spontan kromozomal instabilite yokluğunda bile trizomi 8 ve/veya 7 ve/veya 2'nin in vivo mozaisizmi için birçok kanıt bulunmuştur.^{[24], [3], [31], [32], [33], [2]}

  Tüm Reklamları Kapat

  Yapısal kromozomal anormallikler arasında, izokromozomlar (esas olarak trizomik olduğu tespit edilen aynı kromozomlardan, yani 8, 7 ve 2) sıklıkla gözlenmiştir ve bu sendrom için oldukça karakteristik görünmektedir. Fare embriyonik fibroblastları, genel bir anöploid fenotip ve erken santromer ayrılmasında önemli bir artış sergileyen bu kromozomal kararsızlık modelini doğruladı.^[34] Bu son işaret, kardeş kromatitlerin doğru şekilde ayrılmadığını gösterir.^[35] Bu, N-ucu kural yolunda RECQL4'ün davranışını yansıtabilir.^[36] Test edilen Rothmund-Thomson Sendromu vakalarından alınan lenfositlerde kırılma sıklığı genellikle normal iken, birkaç istisna dışında cilt fibroblastlarında çoklu spontan kırılmalar gözlemlenmiştir^{[24], [2], [37], [38], [31], [39], [1], [40], [37]}

  İn vivo (canlı ortamda) olarak, kromozomal kararsızlık, özellikle RECQL4 mutasyonlarının etkisine duyarlı olan kanser kök/progenitör hücrelerinin neoplastik dönüşümünü tetikleyebilir. Bu, Rothmund-Thomson Sendromu hastaları tarafından en sık gelişen tümörlere yol açan mezenkimal bölmenin hücreleri için doğru olabilir. Organizma düzeyinde, kromozomal instabilite, çoklu kusurlu RECQL4 fonksiyonları tarafından hazırlanan ve muhtemelen iki RECQL4 mutasyonunun doğası ve kombinasyonu tarafından modüle edilen bir epifenomendir. Ancak somatik düzeyde, (RECQL4 nokta mutasyonu ile birlikte) güçlü bir tümörijenezi tetikleyicisidir.

  Diğer RECQ helikaz kusurlarının kromozomal kararsızlık özellikleriyle karşılaştırıldığında, Rothmund-Thomson Sendromu'nun Bloom sendromuyla görünüşte hiçbir örtüşmesi yoktur.^{[25], [41], [42]}

  Rothmund-Thomson Sendromu hücrelerinde Bloom hücrelerinin karakteristik işareti olan kardeş kromatid değişimlerinde (SCE'ler) herhangi bir artış kaydedilmemiştir. Rothmund-Thomson Sendromu, birkaç klinik özellik ve mezenkimal tümörlere artan yatkınlık açısından Werner sendromuna benzer. Bununla birlikte, kromozomal yeniden düzenlemelerin spektrumu, “alacalı translokasyon mozaisizmi”nin telomer erozyonu ve kromozom uç füzyonları dahil olmak üzere çoklu yollarla arttırıldığı Werner hücrelerine göre Rothmund-Thomson Sendromu'nda daha kısıtlı görünmektedir.^[43] Öte yandan, sayısal CIN, Rothmund-Thomson Sendromu için tipiktir ve mozaik alacalı anöploidi sendromunda olduğu gibi, mitotik iğ kontrol noktasında bir başarısızlığı gösterir.^[44]