Virüsler: Düşmanımın Düşmanı Dostumdur!

Söz konusu kanser olduğunda enfeksiyonlar iki tarafı keskin kılıç gibidir. Bir açıdan bakılacak olursa, enfeksiyonlar bizim düşmanımızdır. İnsan papillomavirüsü gibi bazı virüslerin tümör gelişimine yol açabilecek pre-malign (habis öncesi) lezyonlar yarattıkları bilinen bir gerçek. Virüsler ve bakteriler gibi patojenlerin yol açtığı kronik iltihapların da kanser oluşumuyla bağı olduğu başka bir gerçek. 

Ancak kanser ve enfeksiyonlar arasındaki ilişkinin başka bir yüzü daha var. Enfeksiyonlar tümör gelişimini durdurabilir. Kansere karşı olan savaşımızda patojenlerin müttefikimiz olabilme potansiyelleri melanom hastalarında üçüncü fazdaki klinik bir deneyin sonuçlarını gördükten sonra onaylandı. Bu çalışmada hastaların tedaviye olan yanıtları, tümörlere genetiği değiştirilmiş bir virüs enjekte edildikten sonra hatrısayılır derecede gelişti. Aslında bu halka yeterince duyurulmamış olsa da, patojenleri kansere karşı bir silah olarak kullanma fikri yeni değil ve başlangıç tarihi bir asırdan öncesine dayanıyor.

İyileşmeden Önce Daha da Hastalanmak

1891 yılında, cerrah William B. Coley kansere karşı alternatif tedaviler aramaya başlamıştı. Genç bir hastasını sağ kolundaki bir sarkoma (kas dokusu tümörü) kaybettikten sonra yıkılan Coley daha iyi bir yol bulmaya karar verdi. Eski tıbbi kayıtlara bakarak daha önce streptokok bakterisinin sebep olduğu yılancık hastalığını geçirmiş kişilerde kanserin gerilediğini gördü. Öğrendiği bu yeni bakış açısı ile heyecanlanan Coley ilk tedavisini tümöre direkt olarak streptokok kültürü enjekte ederek 1891 senesinde gerçekleştirdi. Hastanın takiben ateşi fırlasa ve ölümün eşiğinden dönse de hayatta kaldı ve bakteri saldırısı bittikten sonra tümörü tamamen ortadan kayboldu. Bu hasta sekiz yıl boyunca hiçbir sorun olmadan yaşadıktan sonra kanserin nüks etmesi sebebiyle hayatını kaybetti.

Akabinde Coley sarkom hastalarından bazılarını, her ne kadar tedavinin öldürücü olma riski olsa da, bu yöntemle tedavi etmeye çalıştı. Daha sonra tekniğinin güvenliğini geliştirmek için streptokoklarla ısıya dayanıksız bir bakteri tipi olan serratia bakterilerini birleştirerek bu karışımı denedi. Bu bakterilerin bölünerek çoğalma ve yılancık hastalığına sebep olma gibi bir özellikleri yoktu, ancak gene de vücudun bağışıklık tepkisini uyandırabiliyor ve lokal iltihap gerçekleştirebiliyorlardı. Anladığımız üzere, bu yerel iltihap ve akabinde bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine intikal etmesi bu tedavinin başarısındaki anahtar ögelerdi. Bu yöntem Coley’in toksinleri adı verilen ve günümüzde ilk başarılı immunoterapi olan tedavi yönteminin bir örneği olarak tarihe geçmiştir.

Bakteriyel Anti-Kanser Tedavisi

Mesane kanseri de bakterilerin kansere karşı başarılı olarak kullanıldığı bir örnektir. Mesane kanseri teşhis edilmiş hastaların %70 kadarının kasları işgal etmemiş bir tümörü vardır, bu da tümörün mesane içinde rahatça erişilebilir durumda olduğu manasına gelir. Bu durumlarda basit bir ameliyatla tümörün tamamı alınabilir. Ancak maalesef bu kanserin nüks oranı oldukça yüksek olup, risk kategorisine göre %30 ile %75 arasında değişmektedir.

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) formülünün mesane içine enjekte edilerek koruyucu bir etki sağlamasına dair ilk makale 1976 yılında basıldı. BCG’nin en bilinen kullanımı verem aşısı şeklindedir. BCG aşısı, uzun bir süre in-vitro (yapay ortamda) kültürde bekletilmiş ve zayıflatılmış büyükbaş cinsi bakterilerden yapılmaktadır. Genel olarak sağlıklı hayvan ve insanlarda verem yaratma ihtimali olmasa da, aşı halen canlı bakterileri barındırmaktadır. Bu bakteriler büyütülebilir ve mesane içine enjekte edilebilir.

Bu yöntem tedaviden sonraki üç yıl içinde kanser nüksü riskini kemoterapi ilaçlarına kıyasla iki kat azaltmıştır. Ancak gene de canlı patojenleri kullanmanın çeşitli yan etkileri vardır, mesane tahrişi ve grip tarzı belirtiler bunların arasındadır.

Arama Kurtarma Ekibi Olarak Virüsler

Ancak kansere karşı kullanılabilen tek mikroorganizma bakteri değildir. Bazı virüslerin onkolitik özellikleri vardır (yani özellikle gidip kanser hücrelerine bulaşır ve öldürür) dahası, virüsler laboratuvar ortamında sıfırdan geliştirilebilir, böylece genetik modifikasyona da müsaittirler.

Virüsler fazlasıyla evrimleşmiş tipte bulaşıcı ajanlardır. Bir hücreye girdiklerinde kendi genetik bilgilerini virüsün içine aktarırlar veya söz konusu uçuk virüsü ise hücrenin DNA’sını patlatır. Hücre bu genetik bilgiyi kendisininmiş gibi kullanır ve kodlanan viral proteinleri üretmeye başlar. Bu sayede hücre habersizce daha fazla ve daha fazla viral partikül üretir, ta ki patlayana kadar. Bu yeni yapılan virüsler de kurtularak komşu hücrelere saldırırlar.

Şanslıyız ki hücrelerimizin virüsün stoplazmaya girişini “hissetme” ve proteinlerin üretimini durdurarak veya intihar ederek bu süreci durdurma özellikleri vardır. Bu sıkıca denetlenen fonksiyonun adı “programlı hücre ölümü” olup virüsün daha fazla yayılmasını engeller.

Kanserle alakalı olan ilginç nokta ise bu habis hücreler pek çok genetik mutasyonun ardından hem virüslere karşı kendilerini koruyabilme hem de programlı hücre ölümü gerçekleştirebilme özelliklerini yitirirler. Hatta işin en başında habis olmalarının sebebi ölememeleridir. Yani özellikle tümör hücrelerini hedeflerken sağlıklı hücreleri es geçen virüsleri kullanmak mantıklı bir yöntem olabilir.

Son yapılan üçüncü fazdaki bir klinik deneyde, genetiği değiştirilmiş bir herpes simplex virüsü (HSV) olan talimogene laharparepvec (T-VEC) kullanıldı. Normal HSV iyi evrimleşmiş ve hücrelerimizin viral sensörlerinden saklanmayı becerebilen bir virüstür. Ancak bu terapötik HSV genetik olarak “aptallaştırılmış” olduğu için sağlıklı hücreler tarafından kontrol altına alınabilirken tümör hücrelerini istila edebilmekte. Virüsün çoğalma özelliği ise elinden alınmamış olduğu için küçük bir doz virüs bile tüm tümör hücreleri yok olana kadar kendini kopyalamaya devam edebilir. Dahası, tümör hücrelerinde GM-CSF faktörünü açığa çıkartarak bağışıklık sistemi hücrelerini tümör bölgesine çekebilmek gibi bir özelliği mevcut. T-VEC’in etkisi bu şekilde katmerlenmiş oluyor, hem tümör hücrelerini direkt olarak yok ederken bağışıklık hücrelerini de bu savaş alanına çekerek işi bitirmelerini sağlıyor.

Daha önceki örneklerle kıyaslandığında bu tedavi genel olarak daha güvenli, tedavi yüzünden ölen kimse yok ve çok az hasta rahatsızık yüzünden tedaviyi kesmiş durumda (%4). Dahası, bu tedavinin başarısı emsalsiz durumda, hastaların %16.3’ü en az altı boyunca remisyona (hastalığın izinin görülmediği “çekilme” dönemi) girerken bu oran kontrol tedavisinde %2.1’de. Daha hafif şiddette melanomu olan hastalar ve ilk olarak bu tedaviyi almak isteyen hastalarda etkiler daha da yüksek durumda. 

Bu veriler kansere karşı immunoterapinin etkisini zenginleştirmek için mikrobik enfeksiyonların potansiyelini göstermekte ve onkoloji alanında yeni tedavilerin geliştirilmesi için yolu açmaktadır.