β‑Talasemi Tedavisinde Genetik Yaklaşımlar
Talasemi
Bu içerik tıp ve sağlık ile ilişkilidir. Sadece bilgi amaçlı olarak hazırlanmıştır. Bireysel bir tıbbi tavsiye olarak görülmemelidir. Evrim Ağacı'ndaki hiçbir içerik; profesyonel bir hekim tarafından verilen tıbbi tavsiyelerin, konulan bir teşhisin veya önerilen bir tedavinin yerini alacak biçimde kullanılmamalıdır.
Talasemi, α ve β‑globin genlerindeki kusurlardan kaynaklanan genetik bir hematolojik bozukluktur. Dünya çapında her yıl 300.000 ilâ 400.000 çocuk, hemoglobinopatili doğmaktadır.[1] Talasemi hastaları ve aileleri, yaşamları boyunca çeşitli ciddi klinik, sosyo-ekonomik ve psiko-sosyal zorluklarla karşı karşıya kalmaktadır.
Klinik uygulamada talasemili hastaların acılarını bir dereceye kadar en aza indirmek ve potansiyel olarak hastalığı iyileştirmek için farklı tedaviler mevcuttur. Ağırlıklı olarak, hastalar hemoglobin seviyelerini korumak için kan transfüzyonu tedavisi görürler. Çoklu transfüzyonlar nedeniyle vücutlarındaki demir seviyeleri oldukça yükselir. Aşırı demir yüklenmesi vücut organlarına zarar vererek kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon yetmezliği veya endokrin yetmezliği ile sonuçlanabilir ve bunların tümü maalesef yaygın olarak gözlenmektedir.[2] Tedavide kullanılan bazı ilaçlar, sonuçta vücuttaki fetal hemoglobin (HbF) düzeylerinin ve toplam hemoglobin düzeylerinin artmasıyla sonuçlanan γ‑gen ekspresyonunu artırmak için geliştirilmiştir. Bununla beraber, bu ilaçların etkinliği hastanın genetik yapısına bağlı olarak değişmektedir.[3]
Şu anda, allojenik hematopoietik Kök Hücre Nakli (HSCT), yüksek iyileştirici oranı ile pratik olarak mevcut tek seçenektir.[4] Kök hücre nakli için:[5]
- Çoğalmalarını durdurmak için kusurlu kök hücreleri yok etmek;
- İyi bir aşılama sağlamak için konağın bağışıklık sistemini baskılamak;
- Kök hücreleri normal genlerle aşılamak ve
- Doku reddi hastalığını (GVHD) önlemek gereklidir.
Bununla birlikte, HSCT'nin sonucu, transplantasyon yaşı, transplantasyon öncesi düzensiz demir şelasyon öyküsü, doku uyumluluğu ve kök hücre kaynağı gibi faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenmektedir.
Gen Tedavisi ve Genom Düzenleme
Genom düzenleme (gen tedavisi), talasemili hastaları tedavi etmek için kullanılabilecek yeni bir yaklaşımdır. Belirli DNA dizilerindeki mutasyonları düzeltmek ve diziyi normal (mutasyon bulunmayan) tip diziye dönüştürmek için çeşitli endonükleazları kullanır. Aynı zamanda gen tedavisi, kusurlu genlerdeki hataları düzeltmek için kullanılan canlı ilaç olarak adlandırılan viral vektör tabanlı bir tedavidir. Fakat sonuçta ortaya çıkan yüksek gen ekspresyonu, genotoksisite ile sonuçlanabilir.[6] Ek olarak, retroviral vektörler, anormal proliferasyon ve genotoksisite ile sonuçlanan proto-onkogenlerin içine veya yakınına entegre olabilir.[7] Bu da proto-onkogenlerin onkogenlere dönüşmesine sebep olarak kanser oluşumuna sebep olabilir.
Gen tedavisinin sınıflandırılması, gen aktarım aracının özelliklerine ve vektörün in vivo veya ex vivo olarak uygulanıp uygulanmadığına göre yapılır. In vivo gen tedavisi, genlerin doğrudan hematopoietik kök hücrelere (HSC'ler) verilmesini içerir. Ex vivo gen tedavisinde, hedef hücreler in vitro olarak genetik olarak değiştirilir ve daha sonra hastaya geri aktarılır. In vivo ve ex vivo gen tedavileri arasındaki en büyük farklardan biri vektör seçimidir. Bu yüzden vektör seçimi hastalığın tedavisinde oldukça önemli olan adımlardan biridir.
β‑talasemi gen tedavisinde fare modellerinde lentiviral vektörlerin kullanıldığı çalışmalarda hiçbir toksisite veya tümör üretimi rapor edilmemiştir.[8] Vektör seçiminde kullanılan viral vektörler ile hastanın genomu arasında herhangi bir etkileşim olup olmadığını ve bu etkileşimlerin etkilerini belirlemek için ek klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Umut verici bir yaklaşım olarak, talasemi için ilk başarılı gen tedavisi denemesi, fonksiyonel β‑globini kodlayan otolog CD34+ HSC'lerin transdüksiyonu yoluyla lentiviral vektörler kullanılarak gerçekleştirilmiştir ve hastanın sonraki 2 yıl boyunca transfüzyona ihtiyacı olmamıştır.[9]
Genomu gerekli bölgelerde düzenlemek için CRISPR/Cas9, çeşitli genetik mühendisliği programlarında kullanılan verimli ve doğru bir araçtır. CRISPR/Cas9'un aracılık ettiği genom düzenleme, minimum yan etkilerle normal β‑globin işlevini geri yükleme yeteneğine sahiptir.[10] CRISPR/Cas9 kullanılarak, artan HbF üretimi ile birlikte BCL11A'nın ifadesi aşağı regüle edilerek azaltılabilir.[11], [12] Ancak bu genom düzenleme araçları hâlâ in vitro deneme aşamasındadır.
CRISPR/Cas9, kesin transkripsiyonel düzenleme, genom modifikasyonu ve epigenetik düzenleme için kullanılabilir. CRISPR/Cas9 potansiyel olarak hedef dışı etkinlik sergileyebileceğinden ve kullanımıyla ilgili yasal ve etik hususlar olduğundan, bu konuda ek araştırmalar gereklidir.[13]
Sonuç
Talasemi için geleneksel tedavi, iki ucu keskin bir kılıç olmasına rağmen, düzenli kan naklinden oluşur; hastalığın klinik şiddetini geçici olarak iyileştirebilir ancak vücutta demir birikimine de neden olabilir. Hemoglobini artırmak için farmasötik ilaçlar kullanılabilir; bununla birlikte, uzun vadeli iyileştirici etkiler için hastanın kapsamlı genetik analizine ihtiyaç vardır.
Talasemi için ömür boyu tedavi, transplantasyon, gen tedavisi ve genom düzenleme ile mümkündür. Gelişmekte olan ülkelerde ilgi, kalıcı tedaviler için HSCT'ye doğru kaymaktadır. Bu yaklaşım hem bağışçıyı hem de alıcıyı riske atmaktadır. Bu nedenle, bilim insanları, vektör toksisitesi ve tümör oluşumu riski taşımasına rağmen, bir donöre ihtiyaç olmadığı için alternatif olarak gen tedavisine yönelmektedir.
Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.
Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.
Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.
CRISPR/Cas9 metodunun kullanılması, çeşitli insan genetik hastalıklarının tedavisi için uygun olduğunu kanıtlamaktadır. CRISPR/Cas9, kesin transkripsiyonel düzenleme, genom modifikasyonu ve epigenetik düzenleme için kullanılabilir. Ancak, CRISPR/Cas9 hedef dışı etkinlik gösterebilir ve kullanımına ilişkin yasal ve etik hususlar vardır. Bu yüzden ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.[3]
İçeriklerimizin bilimsel gerçekleri doğru bir şekilde yansıtması için en üst düzey çabayı gösteriyoruz. Gözünüze doğru gelmeyen bir şey varsa, mümkünse güvenilir kaynaklarınızla birlikte bize ulaşın!
Bu içeriğimizle ilgili bir sorunuz mu var? Buraya tıklayarak sorabilirsiniz.
Soru & Cevap Platformuna Git-
4
-
3
-
1
-
1
-
1
-
1
-
1
-
0
-
0
-
0
-
0
-
0
- ^ V. D. Sanctis. (2017). Β-Thalassemia Distribution In The Old World: A Historical Standpoint Of An Ancient Disease. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, sf: e2017018-e2017018. doi: 10.4084/mjhid.2017.018. | Arşiv Bağlantısı
- ^ T. D. Atmakusuma, et al. (2021). Correlation Of Serum Ferritin And Liver Iron Concentration With Transient Liver Elastography In Adult Thalassemia Intermedia Patients With Blood Transfusion. Journal of Blood Medicine, sf: 235-243. doi: 10.2147/JBM.S303703. | Arşiv Bağlantısı
- ^ a b F. Amjad, et al. (2020). Novel Genetic Therapeutic Approaches For Modulating The Severity Of Β‑Thalassemia (Review). Biomedical Reports, sf: 1-1. doi: 10.3892/br.2020.1355. | Arşiv Bağlantısı
- ^ M. Chandy. (2008). Stem Cell Transplantation In India. Bone Marrow Transplantation, sf: S81-S84. doi: 10.1038/bmt.2008.124. | Arşiv Bağlantısı
- ^ V. A. Jagannath, et al. (2016). Hematopoietic Stem Cell Transplantation For People With ß‐Thalassaemia Major. Cochrane Database of Systematic Reviews. doi: 10.1002/14651858.CD008708.pub4. | Arşiv Bağlantısı
- ^ S. Hacein-Bey-Abina, et al. (2003). Lmo2 -Associated Clonal T Cell Proliferation In Two Patients After Gene Therapy For Scid-X1. American Association for the Advancement of Science (AAAS), sf: 415-419. doi: 10.1126/science.1088547. | Arşiv Bağlantısı
- ^ L. Naldini. (2011). Ex Vivo Gene Transfer And Correction For Cell-Based Therapies. Nature Reviews Genetics, sf: 301-315. doi: 10.1038/nrg2985. | Arşiv Bağlantısı
- ^ M. R. Lidonnici, et al. (2018). Multiple Integrated Non-Clinical Studies Predict The Safety Of Lentivirus-Mediated Gene Therapy For Β-Thalassemia. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, sf: 9-28. doi: 10.1016/j.omtm.2018.09.001. | Arşiv Bağlantısı
- ^ M. Cavazzana-Calvo, et al. (2010). Transfusion Independence And Hmga2 Activation After Gene Therapy Of Human Β-Thalassaemia. Nature, sf: 318-322. doi: 10.1038/nature09328. | Arşiv Bağlantısı
- ^ L. Shariati, et al. (2018). Disruption Of Sox6 Gene Using Crispr/Cas9 Technology For Gamma‐Globin Reactivation: An Approach Towards Gene Therapy Of Β‐Thalassemia. Wiley, sf: 9357-9363. doi: 10.1002/jcb.27253. | Arşiv Bağlantısı
- ^ J. D. Grevet, et al. (2018). Domain-Focused Crispr Screen Identifies Hri As A Fetal Hemoglobin Regulator In Human Erythroid Cells. American Association for the Advancement of Science (AAAS), sf: 285-290. doi: 10.1126/science.aao0932. | Arşiv Bağlantısı
- ^ M. A. Khosravi, et al. (2019). Targeted Deletion Of Bcl11A Gene By Crispr-Cas9 System For Fetal Hemoglobin Reactivation: A Promising Approach For Gene Therapy Of Beta Thalassemia Disease. European Journal of Pharmacology, sf: 398-405. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.04.042. | Arşiv Bağlantısı
- ^ A. El-Beshlawy, et al. (2019). Recent Trends In Treatment Of Thalassemia. Blood Cells, Molecules, and Diseases, sf: 53-58. doi: 10.1016/j.bcmd.2019.01.006. | Arşiv Bağlantısı
Evrim Ağacı'na her ay sadece 1 kahve ısmarlayarak destek olmak ister misiniz?
Şu iki siteden birini kullanarak şimdi destek olabilirsiniz:
kreosus.com/evrimagaci | patreon.com/evrimagaci
Çıktı Bilgisi: Bu sayfa, Evrim Ağacı yazdırma aracı kullanılarak 21/12/2024 21:54:59 tarihinde oluşturulmuştur. Evrim Ağacı'ndaki içeriklerin tamamı, birden fazla editör tarafından, durmaksızın elden geçirilmekte, güncellenmekte ve geliştirilmektedir. Dolayısıyla bu çıktının alındığı tarihten sonra yapılan güncellemeleri görmek ve bu içeriğin en güncel halini okumak için lütfen şu adrese gidiniz: https://evrimagaci.org/s/12252
İçerik Kullanım İzinleri: Evrim Ağacı'ndaki yazılı içerikler orijinallerine hiçbir şekilde dokunulmadığı müddetçe izin alınmaksızın paylaşılabilir, kopyalanabilir, yapıştırılabilir, çoğaltılabilir, basılabilir, dağıtılabilir, yayılabilir, alıntılanabilir. Ancak bu içeriklerin hiçbiri izin alınmaksızın değiştirilemez ve değiştirilmiş halleri Evrim Ağacı'na aitmiş gibi sunulamaz. Benzer şekilde, içeriklerin hiçbiri, söz konusu içeriğin açıkça belirtilmiş yazarlarından ve Evrim Ağacı'ndan başkasına aitmiş gibi sunulamaz. Bu sayfa izin alınmaksızın düzenlenemez, Evrim Ağacı logosu, yazar/editör bilgileri ve içeriğin diğer kısımları izin alınmaksızın değiştirilemez veya kaldırılamaz.
