Kuantum Seğirme: Mutasyonlar, Sandığımız Kadar Rastgele Olmayabilir!

Eğer milyarlarca harften oluşan bir yazıyı, bir kağıttan bir diğer kağıda kopyalayacak olsaydınız, muhtemelen birkaç harf hatası yapardınız. Dolayısıyla DNA'mızın, 3 milyar nükleotitten oluşan genomumuzu kopyalaması sırasında hatalar yapması sizi şaşırtmayacaktır. Ancak insanların kağıttan kağıda kopyalama yaparken yaptıkları hataların bahanesi, "can sıkıntısı" veya "yorgunluk" olacaktır. Peki ya hücrelerimizin bahanesi ne? Bilim insanları, DNA'nın neredeyse hiç hata yapmayacak şekilde özelleşmiş nükleotit kopyalama mekanizmasının neden arada sırada hatalar yaptığını bir türlü anlayamıyorlardı. Şimdi ise cevaba bir adım daha yakınlar.

Bilim insanları, DNA'nın spiral (heliks) şekli içinde, mutasyonların rastgele bir şekilde meydana gelmesini tetikleyen, "yapısal bir zamanlayıcı (saat)" benzeri bir yapı buldular. Bu yapı nedeniyle, saniyenin 1000'de 1'i kadar kısa bir süreliğine şekil (yapı) değiştirebiliyorlar. Bu olduğunda, DNA kopyalama mekanizması da nükleotiti hatalı bir şekilde okuyor. Dolayısıyla kopyalama sırasında hata oluşuyor. Bu tip hatalar, her ne kadar tek bir nükleotit düzeyinde nadiren yaşansa da, evrimin sürmesini sağlayan ve kanser gibi sıkıntılı hastalıkların baş göstermesine neden olan hatalar. Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya ve Kimya Profesörü olan Hashim M. Al-Hashimi, şöyle söylüyor:

Rastgele meydana gelen mutasyonların oranlarını arttırmak veya azaltmak, bir organizmanın evrimleşme yeteneğini veya bir hastalığa olan yatkınlığını dikkate değer miktarda değiştirebilmektedir. İlginç olan soru şu: Bir organizmanın mutasyon sıklığını belirleyen nedir? İşte bu soruyu sorduktan sonra, genetik hataları arttıran spesifik koşulları ve çevresel faktörleri tespit edip, anlamaya başlayabiliriz.

Bir hücre her bölündüğünde, bünyesindeki DNA da kopyalanmalıdır. Bu sayede bölünme sonrasında oluşan her bir hücre, aynı DNA setine sahip olabilir. Polimeraz adı verilen moleküler makinalar, doğru nükleotit bazlarının şekillerini (Adenin'e karşı Timin; Guanin'e karşı Sitozin) tanıyarak, doğru eşleştirmeleri yaparlar. Böylece kopyalanma sırasında üretilen yeni çifte sarmal DNA'ya doğru bazları eklerler; hatalı olanları ise elerler. Bu moleküler makinalar, yaptıkları işte her ne kadar iyi olsalar da, zaman zaman hata yapabilmektedirler. Bu hata oranı, ortalamada her 10.000 baz kopyalanmasında 1 defadır. Yani içinde 3 milyar nükleotit olan bir hücrenin kopyalanması sırasında, yaklaşık 300.000 farklı hata oluşmasını bekleriz. Eğer bu hatalar düzeltilmeyecek olursa, genom içinde "mutasyon" adı verilen değişimler olarak kalırlar.

1953 yılında yazdıkları ve DNA'nın ikonik çifte sarmal yapısını ilk defa açıklayarak bilimde çığır açan makalelerinde Watson ve Crick, DNA bazlarının şekillerini değiştirerek hatalara neden olabileceklerini ve sanki doğruymuş gibi düzeltilmeden kalabileceklerini ileri sürmüşlerdi. Birkaç sene önce, Al-Hashimi ve arkadaşları, NMR Gevşetim Dağıtımı (İng: "NMR Relaxation Dispersion") denen karmaşık bir yöntem kullanarak, nükleotitlerin şekil değiştirmesine neden olan ve "kuantum seğirmesi" (İng: "quantum jitter") denen bu olayı tespit etmeyi başardılar. Bu seğirme olayı, aşırı hızlı yaşanmaktadır.

2015 yılında yayınladıkları o makalelerinde Al-Hashimi ve arkadaşları, Guanin ve Timin bazlarının yüzeylerindeki atomları sallayarak, bir yapboz parçaları gibi birbirlerine oturabildiklerini tespit ettiler (normalde G ile T'nin birleşmemesi gerektiğini hatırlayınız). Araştırmacılar aynı zamanda bu hatalı uyuşmaların farklı şekillerde olabileceğini de gösterdiler. Bu farklı formlara "totomerik" ve "aniyonik" formlar deniyor. Ancak bunlardan tam olarak hangilerinin kopyalama hataları ile ilgili olduğu bir türlü tespit edilememişti.

Yeni araştırmalarındaysa, Al-Hashimi'nin lisansüstü öğrencileri Isaac Kimsey ve Eric Szymanski, bir önceki yöntemlerinin gelişmiş bir versiyonunu kullanarak, bu şekil değiştiren bazların arasındaki ilişkiyi ve DNA kopyalayıcı polimerazların hatalarını daha yakından incelediler. Tıpkı bir önceki araştırmada olduğu gibi, G ve T bazlarının birbirine uyabildiğini gözlemlediler. Dahası, bu şekil değiştirme olaylarının, polimerazların hata yapma oranlarıyla uyuştuğunu da göstermeyi başardılar.

Ohio Eyalet Üniversitesi'nden iş arkadaşlarıyla birlikte elde ettikleri NMR verilerini kullanarak, kopyalama hataları sırasında atomların yaptığı neredeyse görünmez hareketlerini tespit etmek amacıyla kullanılan "kinetik model" denen bir yöntemi uyguladılar. Bu sayede, her ne kadar her alternatif atomik durum hatalara farklı miktarlarda katkı sağlamış olsa da, totomerik formların normal şartlar altında, aniyonik formların ise mutajenler (mutasyona sebep olan faktörler) ve çevresel baskı altında hatalı eşleşmelerin ana nedeni olduğunu ortaya koydular. Ohio Eyalet Üniversitesi Kimya ve Biyokimya Profesörü Zucai Suo, şöyle diyor:

DNA polimerazlarının DNA kopyalanması sırasında hata yaptığını zaten biliyorduk; ancak bu hatanın nasıl yapıldığını bilmiyorduk. Araştırmamız, bu hataların nasıl yapıldığını nihayet mekanik olarak açıklamayı başardı.

Güney Kaliforniya Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Kimya Profesörü Myron Goodman ise şöyle söylüyor:

Bu çalışma, Watson ve Crick tarafından 1953'te ileri sürülen, mutasyonların kökenlerine dair süreçlerin kimyasal kökenlerine ikna edici miktarda ışık tutmayı başarıyor. Her ne kadar bunu ispatlamak 65 yıl kadar almış olsa da, araştırma bilimsel açıdan çok önemli. Ayrıca, Watson ve Crick'e karşı iddiaya girmenin ne kadar aptalca olduğunu bir kez daha gösteriyor.

Al-Hashimi şöyle diyor:

Her ne kadar DNA, ders kitaplarında her zaman sabit bir şekilde çifte sarmal olarak gösterilse de, kimi zaman, çok kısa bir süreliğine başka şekillere dönüşebildiğini de gösterdik. Kimileri bu alternatif durumların önemini sorguluyor olsa da, giderek artan sayıda araştırma, bunların biyolojik süreçler ve hastalıkların ardında yatan önemli nedenlerden olabileceğini gösteriyor. Bu olayı gözlemenin zorluğu düşünülecek olursa, biyolojimize dikte eden ve henüz farkında bile olmadığımız daha kaç farklı özellik olduğunu düşünmek kaçınılmaz oluyor.

Ekip tarafından bulunan ilginç sonuçlardan bir diğeri de, hangi bazların şekil değiştirdiği ve bunların sıklığının, DNA dizisine bağlı olarak değiştiğinin keşfi oldu. Deneylerinden birinde, Ohio State biyokimyagerleri Zucai Suo ve Walter Zahurancik, polimerazların kaç defa DNA'ya hatalı bilgi eklediğini saydılar. Bu hataların düzenli dağılmadığını tespit ettiler. Bazı dizilerde hata yapma oranı, diğerlerinden yüksekti. Örneğin G ve C sayısı daha yüksek olan bölgelerde, kuantum seğirme olayı, dolayısıyla da mutasyonlar, A ve T bazlarınca zengin olan kısımlara göre daha yüksekti.

Kuantum seğirme olayı, sadece kopyalanma sırasındaki hatalardan değil, aynı zamanda transkripsiyon, translasyon ve DNA tamiri gibi süreçler sırasında oluşan hatalardan da sorumlu olabilir. Bu nedenle araştırmacılar, bu alternatif durumların DNA'mızdaki bilgi akışını tam olarak nasıl etkilediğini daha da araştırmaya devam edecekler.