Kırılgan X Sendromu Tedavisinde Kullanılabilecek İki Kat Güçlü Bir İlaç Keşfedildi!

Birçok nörolojik bozuklukta olduğu gibi, kırılgan X sendromu hakkında da anlamadığımız çok şey var. Ancak bir süre hastalığı araştırdıktan sonra, Lynne Maquat'ın ekibi iki önemli gerçeği keşfetti.^[1] Birincisi hücre büyümesi ve hayatta kalması için önemli olan AKT enzimiydi. İkincisi ise "NMD" olarak bilinen bir kalite kontrol yolağıydı.^[2]

Ekip, Molecular Cell dergisinde, bu iki kilit oyuncu arasındaki etkileşimleri detaylandıran ve kırılgan X sendromu için gelecekteki tedavilerin yaratılmasına yardımcı olabilecek karmaşık bir moleküler dansı vurgulayan yeni bir çalışma yayınladı.^[3]

İzlenecek İki Yol Var!

AKT, hücre sinyalizasyonu için bir odak noktası görevi görür ve protein sentezi, hücre büyümesi ve çoğalma gibi kritik süreçlerle ilgili hücreler arasındaki iletişimi kolaylaştırır. AKT, kanser, diyabet, kalp hastalığı ve kırılgan X gibi nörolojik bozukluk durumlarında, hücreler stres altındayken çok fazla ya da çok az sinyal gönderebilir.

Hücrelerimiz, hücresel işlevi geliştiren ve sağlığı destekleyen doğru kararları verebilmek için NMD'yi bir tür moleküler kılavuz olarak kullanır. Örneğin NMD, hastalığa neden olabilecek kusurlu genetik talimatlar içeren mRNA'ları belirleyip ortadan kaldırarak gen ekspresyonunu destekler. Ek olarak, hücrelerimizin çevrelerindeki ve gelişim evrelerindeki değişikliklere ve dış uyaranlara daha hızlı adapte olmalarını sağlar.^[4]

Yardımcı araştırma yazarları Hana Cho, Ph.D. ve Elizabeth Abshire, Ph.D., AKT ve NMD'nin kırılgan X bağlamında nasıl etkileşime girdiğini keşfettiler:^[5]

• Sağlıklı beyin gelişimi için gerekli olan FMRP proteini, ekibin ilk nöral kök hücrelerinde mevcut değildi. Bu proteinin üretilememesi, kırılgan X sendromuna neden oldu.
• AKT, NMD'nin gerçekleşmesi için gerekli olan aşırı hıza ulaştığında molekülün aktive olduğunu gösterdi.
• Son olarak, AKT yükseldiğinde NMD aşırı aktifti.

Çifte Risk!

Bu keşifleri bir adım daha ileri götüren ekip, frajil X sendromunu taklit eden nöral kök hücrelere AKT'yi inhibe eden Afuresertib adlı bir ilaç verdi. Ek olarak, şu anda bir dizi kanser türü için faz 1 ve faz 2 klinik denemelerinde incelendi. Kırılgan X hücrelerinde AKT'yi bloke etmenin, NMD'yi ve aktivitesini azalttığı keşfedildi. AKT inhibe edildiğinde ise, hücreler daha normal ve hastalığa neden olan hücrelerden farklı olarak davrandı. Maquat laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Abshire şunları söylüyor:

Kırılgan X sendromuna katkıda bulunan iki anahtar yolu normalleştirmek, heyecan verici bir gelişmedir. Ayrıca ön klinik testlerden geçmiş ve hastalarda güvenli olduğu kanıtlanmış bir ilacın kullanılması, bizi tamamen yeni bir molekülle sıfırdan başlamanın bir adım önüne koyuyor.

AKT ve NMD, sayısız hücresel süreci etkileyen ve düzenleyen önemli yollar olduğundan, etkileşimleri hakkında hala bilmediğimiz çok şey var, ancak bu çalışma bizi doğru yönde gitmemize olanak sağlıyor.

Araştırmacılar, hücrelerde keşfettiklerinin canlı bir organizmada da olup olmadığını öğrenmek için, daha sonra Afuresertib gibi ilaçları, kırılgan X'in bir fare modelinde test edecekler.

Hastalığın Mekanizmasının Araştırılması!

İnsülin, AKT'nin uyarılmasına veya harekete geçmesine neden oluyor. Bu çalışma ise hücre dışı sinyallemenin ekson bağlantı kompleksi işaretinin kimliğini nasıl değiştirdiğini gösteren ilk çalışmadır. Ekson bağlantı kompleksi, Rochester Üniversitesi'nde RNA Biyolojisi Merkezi'nin kurucu direktörü olan Lynne E. Maquat, Ph.D. tarafından tespit edildiği gibi, belirli koşullar karşılandığında NMD'yi destekliyor.^[6] AKT, Cho ve Abshire tarafından gösterildiği gibi, ekson bağlantı kompleksi olarak bilinen protein grubunun beklenmedik bir üyesidir. Bu, normal gen ekspresyonu için de önemlidir.

İlgili çalışmanın yazarı ve Rochester Üniversitesi Tıp ve Diş Hekimliği Okulu'nda J. Lowell Orbison Bağışlı Kürsüsü ve Biyokimya ve Biyofizik Profesörü olan Maquat şunları söylüyor:^[7]

AKT sinyalinin NMD'yi ve gen ekspresyonunu değiştirdiği yeni bir mekanizmayı açıklayarak, hastalık mekanizması hakkında daha kapsamlı bir anlayışa sahibiz. Bu çok önemli sinyal yolu hakkında ne kadar çok şey öğrenirsek, hiperaktivitesini engellemek için potansiyel hedefleri o kadar çok düşünebiliriz.

Bu, ilaç tasarlarken kırılgan X ve kanser gibi hastalıklarda düzensiz yolları anlama yeteneğimize yeni bir boyut katıyor.

Araştırmacılar ayrıca, kırılgan X sendromunda ve bir dizi kanserde aşırı aktif olan NMD'yi inhibe eden potansiyel ilaçlar için yeni bir tarama aracı da ortaya koymuş oluyor.