Kanser Genetiği: Tümör Baskılayıcı p53 Geni ve Bu Gendeki Mutasyonlar, Kanseri Nasıl Etkiliyor?
Wallpapers Craft
İnsanlarda TP53 geninden (farelerde Trp53 geninden) üretilen p53 proteini, anti-kanser aktivitesi için çeşitli mekanizmalara sahiptir ve hem transkripsiyonel olarak bağımlı hem de transkripsiyonel olarak bağımsız mekanizmalarla hareket eder. Hücre döngüsü durmasına, hücresel yaşlanmaya, DNA onarımına, farklılaşmasına ve hücre ölümüne (apoptoz) yol açan çok çeşitli hücre sinyalleme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığı görülmüştür. p53, ayrıca tümör oluşumunu önlemek için DNA hasarı gibi çeşitli tümör gözetim işlevlerini de gerçekleştirdiği için "genomun koruyucusu" olarak da adlandırılır.[1]
p53 Geni Nedir?
40 yıllık araştırmalar, p53 tümör baskılayıcısının son derece hassas bir stres girdisi toplayıcısı olarak hareket etme, çeşitli etkili yollardan oluşan karmaşık bir çerçeveyi koordine etme konusundaki benzersiz yeteneği ile tümör ilerlemesine büyük bir engel sağladığını ortaya koymuştur.[2]
p53 Geni Nasıl Keşfedildi?
p53 geni (ya da resmi ismiyle TP53), ilk kez 1979'da Arnold Levine, David Lane ve William Old isimli üç bilim insanı tarafından, SV40 (Simian Virüsü 40) dönüştürülmüş fare hücrelerinde keşfedildi. Başlangıçta p53'ün kansere neden olan bir gen olan onkojenin ürünü olduğu varsayıldı, ancak 1980'lerin sonunda p53'ün tümör baskılayıcı etkiye sahip olduğu ve insan kanserinde sıklıkla mutasyona uğradığı bulundu.[1]
p53 Proteinin Yapısı Nasıldır?
p53 proteini, 393 amino asitten oluşan ve bir alanı transkripsiyon faktörlerini etkinleştiren dört birimden oluşan bir fosfoproteindir. Diğer alan, çekirdek alan olarak adlandırılan spesifik DNA dizilerini tanımaktan sorumludur. Diğer iki alan, proteinin tetramerizasyonundan (halka kapanmasından) sorumludur ve hasarlı DNA'yı (yanlış hizalanmış baz çiftleri veya tek sarmallı DNA gibi) tanır.
Arg175, Gly245, Arg248, Arg249, Arg273 ve Arg282'nin, merkezi çekirdek alanında çeşitli insan kanserlerinde bulunan mutasyon sıcak noktaları olduğu bulunmuştur.
Mutasyonlar ve Onkojenlerin Aktivasyonu
Kanser, vücuttaki hücrelerin kontrolsüz ve anormal büyümesidir. Mutasyonlar, hücrenin çoğalması nedeniyle tümör baskılayıcı genleri etkisiz hale getirerek kansere neden olan faktörlerden biridir ve sonuçta onkojenlerin aktivasyonuna yol açar.
Onkojenler, kontrolünü kaybetmiş protein kodlayan genlerdir ve aktive edildiğinde normal hücrelerin kontrolden çıkarak kanserli hale gelmesine neden olurlar. Tümör veya kanserli hücrelerde, mutasyona uğrarlar veya yüksek seviyelerde ifade edilirler.
Tümör baskılayıcı genlerin kaybı ve proto-onkojenden (mutasyonlar veya artmış gen ekspresyonu nedeniyle onkojene dönüşebilen, normal gen) onkojenlerin aktivasyonu, vücuttaki normal hücrelerin hayatta kalmasına ve çoğalmasına yol açan hücre döngüsünün bozulmasına yol açar. Mutasyonlar gibi faktörler, artmış protein ifadesi, kromozom anormalliği gibi gen çoğaltılması, kromozomal translokasyon ve proteinin artışı (mRNA stabilitesi), proto-onkogenden onkojen gelişimine katkıda bulunur.
İnsan Tümörlerinde En Sık Değişen Gen, p53 Proteinini Kodlayan TP53'tür!
İnsan genomundaki yaklaşık 22.000 genden TP53, karsinojenez (tümör oluşumu) sırasında en sık mutasyona uğramış olanıdır. TP53'ün tüm insan kanserlerinin yaklaşık %50'sinde mutasyona uğradığı düşünülmektedir.[2] Bununla birlikte, skuamöz hücreli akciğer kanseri veya küçük hücreli akciğer kanseri, üçlü meme kanseri, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri, skuamöz özofagus kanseri gibi belirli kanserlerin belirli alt tiplerinde TP53, vakaların en az %80'inde mutasyona uğramıştır. Buna karşılık TP53, erken evre lösemi, tiroid kanseri, retinoblastom, liposarkom, servikal kanser, renal berrak hücreli karsinom, testiküler germ hücre kanseri veya uveal melanomlar gibi malignitelerde nadiren mutasyona uğrar.[3]
TP53 mutasyonlarının birincil sonucu, kanser gelişimi sırasında hücreleri yaşlanma ve apoptoz gibi doğal tümör baskılayıcı yanıtlardan mahrum bırakarak temel bir avantajı temsil eden vahşi tip p53 fonksiyonlarının kaybıdır.[2]
Mutant p53: mutp53
p53 genindeki mutasyonlar, p53'ün tümör baskılayıcı fonksiyonlarını ortadan kaldırır. Bununla birlikte, birçok mutant p53 proteini, basitçe tümör baskılayıcı işlevlerini kaybetmemiş, aynı zamanda tümör hücrelerinin daha kötü huylu bir fenotipe ilerlemesine katkıda bulunan onkojenik özellikler kazanmıştır.[4]
Doğal tip p53'ün tümör baskılayıcı aktivitelerinin bir kısmı, hücrenin oksidatif ve metabolik stres dahil olmak üzere hafif stres koşullarına uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına yardımcı olma kabiliyetini içerir. Dikkat çekici bir şekilde, mutp53, doğal tipteki muadiline benzer şekilde tümör ile ilişkili stres koşullarına yanıt olarak tümör hücresinin hayatta kalmasını ve çoklu iç ve dış stres koşullarına (genotoksik, oksidatif ve proteotoksik stres, düşman tümör mikro ortamı) adaptasyonunu kolaylaştıran stres yanıt mekanizmalarını düzenler ve aktive eder.[2]
Kanser Tedavisi İçin p53'ü Hedefleme
Şu anda, kanser tedavisi için p53'ü (hem vahşi tip hem de mutant formlar) hedeflemek için çok sayıda strateji mevcuttur. Mutant TP53'e sahip tümörler için, en umut verici stratejilerden biri, mutant proteinin vahşi tip benzeri özelliklere sahip bir forma yeniden aktivasyonunu teşvik etmektir. Öte yandan, yabani tip geni tutan tümörler için, en yaygın olarak araştırılan yaklaşım, yabani tip proteinin bozunmasını bloke etmeyi ve böylece hücresel yarı ömrünü uzatmayı içerir.[3]
Mutant p53'ün Yeniden Aktivasyonu
Mutant p53, kanser tedavisi için hedef olarak birçok çekici özelliğe sahiptir. Örneğin mutant p53 kanser hücrelerinde birikirken, vahşi tip p53 normalde gerilmemiş normal hücrelerde düşük seviyelerde bulunur. Ancak mutant p53'ün hedeflenmesinin zor olduğu kanıtlanmıştır.
Kanser tedavisi için başarılı bir şekilde hedeflenen birkaç kanser sürücü onkoproteinin aksine, p53 enzimatik aktiviteden yoksundur ve bu nedenle düşük moleküler ağırlıklı katalitik inhibitörlerle bloke edilemez. Gerçekte, p53 geleneksel olarak “düzelmez” veya ilacı zor olarak kabul edilmiştir.
Mutant p53 ile kanser hücrelerinde p53 fonksiyonunun eski haline getirilmesinin tümör hücresi ölümünü indüklediği (başlattığı) gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tür ilaçların tanımlanması ve kullanımı, p53 işlevlerini geri yükleyebilecek veya yeniden etkinleştirebilecek araştırmalar için hala hazırlık aşamasındadır.[1]
İçeriklerimizin bilimsel gerçekleri doğru bir şekilde yansıtması için en üst düzey çabayı gösteriyoruz. Gözünüze doğru gelmeyen bir şey varsa, mümkünse güvenilir kaynaklarınızla birlikte bize ulaşın!
Bu içeriğimizle ilgili bir sorunuz mu var? Buraya tıklayarak sorabilirsiniz.
Soru & Cevap Platformuna Git-
7
-
7
-
3
-
3
-
2
-
0
-
0
-
0
-
0
-
0
-
0
-
0
- ^ a b c A. Gupta, et al. (2019). Reactivation Of P53 Gene By Mdm2 Inhibitors: A Novel Therapy For Cancer Treatment. Biomedicine & Pharmacotherapy, sf: 484-492. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.155. | Arşiv Bağlantısı
- ^ a b c d F. Mantovani, et al. (2019). Mutant P53 As A Guardian Of The Cancer Cell. Cell Death & Differentiation, sf: 199-212. doi: 10.1038/s41418-018-0246-9. | Arşiv Bağlantısı
- ^ a b M. J. Duffy, et al. (2020). Targeting P53 For The Treatment Of Cancer. Seminars in Cancer Biology. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.07.005. | Arşiv Bağlantısı
- ^ W. Deppert. Binding Of Mar‐Dna Elements By Mutant P53: Possible Implications For Its Oncogenic Functions. (1 Ağustos 1996). Alındığı Yer: Wiley Online Library | Arşiv Bağlantısı
Evrim Ağacı'na her ay sadece 1 kahve ısmarlayarak destek olmak ister misiniz?
Şu iki siteden birini kullanarak şimdi destek olabilirsiniz:
kreosus.com/evrimagaci | patreon.com/evrimagaci
Çıktı Bilgisi: Bu sayfa, Evrim Ağacı yazdırma aracı kullanılarak 25/04/2024 07:05:17 tarihinde oluşturulmuştur. Evrim Ağacı'ndaki içeriklerin tamamı, birden fazla editör tarafından, durmaksızın elden geçirilmekte, güncellenmekte ve geliştirilmektedir. Dolayısıyla bu çıktının alındığı tarihten sonra yapılan güncellemeleri görmek ve bu içeriğin en güncel halini okumak için lütfen şu adrese gidiniz: https://evrimagaci.org/s/9561
İçerik Kullanım İzinleri: Evrim Ağacı'ndaki yazılı içerikler orijinallerine hiçbir şekilde dokunulmadığı müddetçe izin alınmaksızın paylaşılabilir, kopyalanabilir, yapıştırılabilir, çoğaltılabilir, basılabilir, dağıtılabilir, yayılabilir, alıntılanabilir. Ancak bu içeriklerin hiçbiri izin alınmaksızın değiştirilemez ve değiştirilmiş halleri Evrim Ağacı'na aitmiş gibi sunulamaz. Benzer şekilde, içeriklerin hiçbiri, söz konusu içeriğin açıkça belirtilmiş yazarlarından ve Evrim Ağacı'ndan başkasına aitmiş gibi sunulamaz. Bu sayfa izin alınmaksızın düzenlenemez, Evrim Ağacı logosu, yazar/editör bilgileri ve içeriğin diğer kısımları izin alınmaksızın değiştirilemez veya kaldırılamaz.
