Evrim Ağacı Logo Evrim Ağacı
Evrim Ağacı
Reklamı Kapat

Kanser Genetiği: Tümör Baskılayıcı p53 Geni ve Bu Gendeki Mutasyonlar, Kanseri Nasıl Etkiliyor?

Kanser Genetiği: Tümör Baskılayıcı p53 Geni ve Bu Gendeki Mutasyonlar, Kanseri Nasıl Etkiliyor? Wallpapers Craft
Tavsiye Makale
Reklamı Kapat

Bilim insanlarının yaptığı araştırmalar, mutasyona uğramış p53'ün, oksidatif strese karşı hayatta kalma yanlısı bir yanıt başlattığını , protein katlanmasını kolaylaştırdığını, göğüs ve akciğerin insan kanser hücre hatlarında proteazom aktivitesini artırdığını göstermiştir.

Bu yazı, Evrim Ağacı'na ait, özgün bir içeriktir. Konu akışı, anlatım ve detaylar, Evrim Ağacı yazarı/yazarları tarafından hazırlanmış ve/veya derlenmiştir. Bu içerik için kullanılan kaynaklar, yazının sonunda gösterilmiştir. Bu içerik, diğer tüm içeriklerimiz gibi, İçerik Kullanım İzinleri'ne tabidir.

İnsanlarda TP53 geninden (farelerde Trp53 geninden) üretilen p53 proteini, anti-kanser aktivitesi için çeşitli mekanizmalara sahiptir ve hem transkripsiyonel olarak bağımlı hem de transkripsiyonel olarak bağımsız mekanizmalarla hareket eder. Hücre döngüsü durmasına, hücresel yaşlanmaya, DNA onarımına, farklılaşmasına ve hücre ölümüne (apoptoz) yol açan çok çeşitli hücre sinyalleme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığı görülmüştür. p53, ayrıca tümör oluşumunu önlemek için DNA hasarı gibi çeşitli tümör gözetim işlevlerini de gerçekleştirdiği için "genomun koruyucusu" olarak da adlandırılır.[1], [2]

P53 geninin aracılık ettiği fonksiyonlar. Hücre döngüsü durmasına, hücresel yaşlanmaya, DNA onarımına, farklılaşmasına ve hücre ölümüne (apoptoz) yol açan çok çeşitli hücre sinyalleme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığı görülmüştür.
P53 geninin aracılık ettiği fonksiyonlar. Hücre döngüsü durmasına, hücresel yaşlanmaya, DNA onarımına, farklılaşmasına ve hücre ölümüne (apoptoz) yol açan çok çeşitli hücre sinyalleme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığı görülmüştür.
Science Direct

p53 Geni Nasıl Keşfedildi?

p53 geni (ya da resmi ismiyle TP53), ilk kez 1979'da Arnold Levine, David Lane ve William Old isimli üç bilim insanı tarafından, SV40 (Simian Virüsü 40) dönüştürülmüş fare hücrelerinde keşfedildi. Başlangıçta p53'ün kansere neden olan bir gen olan onkojenin ürünü olduğu varsayıldı, ancak 1980'lerin sonunda p53'ün tümör baskılayıcı etkiye sahip olduğu ve insan kanserinde sıklıkla mutasyona uğradığı bulundu.[1]

p53 Proteinin Yapısı Nasıldır?

p53 proteini, 393 amino asitten oluşan ve bir alanı transkripsiyon faktörlerini etkinleştiren dört birimden oluşan bir fosfoproteindir. Diğer alan, çekirdek alan olarak adlandırılan spesifik DNA dizilerini tanımaktan sorumludur. Diğer iki alan, proteinin tetramerizasyonundan (halka kapanmasından) sorumludur ve hasarlı DNA'yı (yanlış hizalanmış baz çiftleri veya tek sarmallı DNA gibi) tanır.

3 bölgeye (N-terminal bölgesi, Merkezi çekirdek bölgesi ve C-terminal bölgesi) sahip, beş alanlı 393 amino asitten oluşan p53 yapısının ayrıntılı temsili. (Dairelerdeki sayılar, p53 geninin fosforilasyon bölgesini temsil eder.)
3 bölgeye (N-terminal bölgesi, Merkezi çekirdek bölgesi ve C-terminal bölgesi) sahip, beş alanlı 393 amino asitten oluşan p53 yapısının ayrıntılı temsili. (Dairelerdeki sayılar, p53 geninin fosforilasyon bölgesini temsil eder.)
Science Direct

Arg175, Gly245, Arg248, Arg249, Arg273 ve Arg282'nin, merkezi çekirdek alanında çeşitli insan kanserlerinde bulunan mutasyon sıcak noktaları olduğu bulunmuştur.

Mutasyonlar ve Onkojenlerin Aktivasyonu

Kanser, vücuttaki hücrelerin kontrolsüz ve anormal büyümesidir. Mutasyonlar, hücrenin çoğalması nedeniyle tümör baskılayıcı genleri etkisiz hale getirerek kansere neden olan faktörlerden biridir ve sonuçta onkojenlerin aktivasyonuna yol açar.

Onkojenler, kontrolünü kaybetmiş protein kodlayan genlerdir ve aktive edildiğinde normal hücrelerin kontrolden çıkarak kanserli hale gelmesine neden olurlar. Tümör veya kanserli hücrelerde, mutasyona uğrarlar veya yüksek seviyelerde ifade edilirler.

Tümör baskılayıcı genlerin kaybı ve proto-onkojenden (mutasyonlar veya artmış gen ekspresyonu nedeniyle onkojene dönüşebilen, normal gen) onkojenlerin aktivasyonu, vücuttaki normal hücrelerin hayatta kalmasına ve çoğalmasına yol açan hücre döngüsünün bozulmasına yol açar. Mutasyonlar gibi faktörler, artmış protein ifadesi, kromozom anormalliği gibi gen çoğaltılması, kromozomal translokasyon ve proteinin artışı (mRNA stabilitesi), proto-onkogenden onkojen gelişimine katkıda bulunur.

İnsan Tümörlerinde En Sık Değişen Gen, p53 Proteinini Kodlayan TP53'tür!

İnsan genomundaki yaklaşık 22.000 genden TP53, karsinojenez (tümör oluşumu) sırasında en sık mutasyona uğramış olanıdır. TP53'ün tüm insan kanserlerinin yaklaşık %50'sinde mutasyona uğradığı düşünülmektedir.[2] Bununla birlikte, skuamöz hücreli akciğer kanseri veya küçük hücreli akciğer kanseri, üçlü meme kanseri, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri, skuamöz özofagus kanseri gibi belirli kanserlerin belirli alt tiplerinde TP53, vakaların en az %80'inde mutasyona uğramıştır. Buna karşılık TP53, erken evre lösemi, tiroid kanseri, retinoblastom, liposarkom, servikal kanser, renal berrak hücreli karsinom, testiküler germ hücre kanseri veya uveal melanomlar gibi malignitelerde nadiren mutasyona uğrar.[3]

TP53 mutasyonlarının birincil sonucu, kanser gelişimi sırasında hücreleri yaşlanma ve apoptoz gibi doğal tümör baskılayıcı yanıtlardan mahrum bırakarak temel bir avantajı temsil eden vahşi tip p53 fonksiyonlarının kaybıdır.[2]

Mutant p53: mutp53

p53 genindeki mutasyonlar, p53'ün tümör baskılayıcı fonksiyonlarını ortadan kaldırır. Bununla birlikte, birçok mutant p53 proteini, basitçe tümör baskılayıcı işlevlerini kaybetmemiş, aynı zamanda tümör hücrelerinin daha kötü huylu bir fenotipe ilerlemesine katkıda bulunan onkojenik özellikler kazanmıştır.[4]

Doğal tip p53'ün tümör baskılayıcı aktivitelerinin bir kısmı, hücrenin oksidatif ve metabolik stres dahil olmak üzere hafif stres koşullarına uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına yardımcı olma kabiliyetini içerir. Dikkat çekici bir şekilde, mutp53, doğal tipteki muadiline benzer şekilde tümör ile ilişkili stres koşullarına yanıt olarak tümör hücresinin hayatta kalmasını ve çoklu iç ve dış stres koşullarına (genotoksik, oksidatif ve proteotoksik stres, düşman tümör mikro ortamı) adaptasyonunu kolaylaştıran stres yanıt mekanizmalarını düzenler ve aktive eder.[2]

Mutp53'ü hedefleyen terapötik fırsatların ve kanser hücrelerinde koordine ettiği homeostatik mekanizmaların şematik bir görünümü.
Mutp53'ü hedefleyen terapötik fırsatların ve kanser hücrelerinde koordine ettiği homeostatik mekanizmaların şematik bir görünümü.
Nature

Kanser Tedavisi İçin p53'ü Hedefleme

Şu anda, kanser tedavisi için p53'ü (hem vahşi tip hem de mutant formlar) hedeflemek için çok sayıda strateji mevcuttur. Mutant TP53'e sahip tümörler için, en umut verici stratejilerden biri, mutant proteinin vahşi tip benzeri özelliklere sahip bir forma yeniden aktivasyonunu teşvik etmektir. Öte yandan, yabani tip geni tutan tümörler için, en yaygın olarak araştırılan yaklaşım, yabani tip proteinin bozunmasını bloke etmeyi ve böylece hücresel yarı ömrünü uzatmayı içerir.[3]

Mutant p53'ün Yeniden Aktivasyonu

Mutant p53, kanser tedavisi için hedef olarak birçok çekici özelliğe sahiptir. Örneğin mutant p53 kanser hücrelerinde birikirken, vahşi tip p53 normalde gerilmemiş normal hücrelerde düşük seviyelerde bulunur. Ancak mutant p53'ün hedeflenmesinin zor olduğu kanıtlanmıştır.

Kanser tedavisi için başarılı bir şekilde hedeflenen birkaç kanser sürücü onkoproteinin aksine, p53 enzimatik aktiviteden yoksundur ve bu nedenle düşük moleküler ağırlıklı katalitik inhibitörlerle bloke edilemez. Gerçekte, p53 geleneksel olarak “düzelmez” veya ilacı zor olarak kabul edilmiştir.

Mutant p53 ile kanser hücrelerinde p53 fonksiyonunun eski haline getirilmesinin tümör hücresi ölümünü indüklediği (başlattığı) gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tür ilaçların tanımlanması ve kullanımı, p53 işlevlerini geri yükleyebilecek veya yeniden etkinleştirebilecek araştırmalar için hala hazırlık aşamasındadır.[1]

Bu İçerik Size Ne Hissettirdi?
  • Muhteşem! 4
  • Tebrikler! 3
  • Bilim Budur! 2
  • Mmm... Çok sapyoseksüel! 2
  • Umut Verici! 2
  • Güldürdü 0
  • İnanılmaz 0
  • Merak Uyandırıcı! 0
  • Üzücü! 0
  • Grrr... *@$# 0
  • İğrenç! 0
  • Korkutucu! 0
Kaynaklar ve İleri Okuma

Evrim Ağacı'na her ay sadece 1 kahve ısmarlayarak destek olmak ister misiniz?

Şu iki siteden birini kullanarak şimdi destek olabilirsiniz:

kreosus.com/evrimagaci | patreon.com/evrimagaci

Çıktı Bilgisi: Bu sayfa, Evrim Ağacı yazdırma aracı kullanılarak 27/11/2020 18:09:57 tarihinde oluşturulmuştur. Evrim Ağacı'ndaki içeriklerin tamamı, birden fazla editör tarafından, durmaksızın elden geçirilmekte, güncellenmekte ve geliştirilmektedir. Dolayısıyla bu çıktının alındığı tarihten sonra yapılan güncellemeleri görmek ve bu içeriğin en güncel halini okumak için lütfen şu adrese gidiniz: https://evrimagaci.org/s/9561

İçerik Kullanım İzinleri: Evrim Ağacı'ndaki yazılı içerikler orijinallerine hiçbir şekilde dokunulmadığı müddetçe izin alınmaksızın paylaşılabilir, kopyalanabilir, yapıştırılabilir, çoğaltılabilir, basılabilir, dağıtılabilir, yayılabilir, alıntılanabilir. Ancak bu içeriklerin hiçbiri izin alınmaksızın değiştirilemez ve değiştirilmiş halleri Evrim Ağacı'na aitmiş gibi sunulamaz. Benzer şekilde, içeriklerin hiçbiri, söz konusu içeriğin açıkça belirtilmiş yazarlarından ve Evrim Ağacı'ndan başkasına aitmiş gibi sunulamaz. Bu sayfa izin alınmaksızın düzenlenemez, Evrim Ağacı logosu, yazar/editör bilgileri ve içeriğin diğer kısımları izin alınmaksızın değiştirilemez veya kaldırılamaz.

Reklamı Kapat
Güncel
Karma
Agora
Instagram
Enfeksiyon
Dna
Lhc (Büyük Hadron Çarpıştırıcısı)
Retrovirüs
Göz
Ara Tür
Yıldız
Biliş
Virüsler
Bakteri
Klinik Mikrobiyoloji
Teori
Göğüs
Element
Galaksi
Alkol
Karbonhidrat
Vaka
Köpekbalığı
Besin Değeri
Boyut
Cinsiyet
Besin
Şehir Hastanesi
Etik
Daha Fazla İçerik Göster
Daha Fazla İçerik Göster
Reklamı Kapat
Türkiye'deki bilimseverlerin buluşma noktasına hoşgeldiniz!

Göster

Şifrenizi mi unuttunuz? Lütfen e-posta adresinizi giriniz. E-posta adresinize şifrenizi sıfırlamak için bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Eğer aktivasyon kodunu almadıysanız lütfen e-posta adresinizi giriniz. Üyeliğinizi aktive etmek için e-posta adresinize bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Close
“Hayatının bir saatini bile boşa harcamaya cüret edebilen biri, hayatın değerini anlamamıştır.”
Charles Darwin
Geri Bildirim Gönder
Reklamsız Deneyim

Evrim Ağacı'nın çalışmalarına Kreosus, Patreon veya YouTube üzerinden maddi destekte bulunarak hem Türkiye'de bilim anlatıcılığının gelişmesine katkı sağlayabilirsiniz, hem de site ve uygulamamızı reklamsız olarak deneyimleyebilirsiniz. Reklamsız deneyim, Evrim Ağacı'nda çeşitli kısımlarda gösterilen Google reklamlarını ve destek çağrılarını görmediğiniz, daha temiz bir site deneyimi sunmaktadır.

Kreosus

Kreosus'ta her 10₺'lik destek, 1 aylık reklamsız deneyime karşılık geliyor. Bu sayede, tek seferlik destekçilerimiz de, aylık destekçilerimiz de toplam destekleriyle doğru orantılı bir süre boyunca reklamsız deneyim elde edebiliyorlar.

Kreosus destekçilerimizin reklamsız deneyimi, destek olmaya başladıkları anda devreye girmektedir ve ek bir işleme gerek yoktur.

Patreon

Patreon destekçilerimiz, destek miktarından bağımsız olarak, Evrim Ağacı'na destek oldukları süre boyunca reklamsız deneyime erişmeyi sürdürebiliyorlar.

Patreon destekçilerimizin Patreon ile ilişkili e-posta hesapları, Evrim Ağacı'ndaki üyelik e-postaları ile birebir aynı olmalıdır. Patreon destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi 24 saat alabilmektedir.

YouTube

YouTube destekçilerimizin hepsi otomatik olarak reklamsız deneyime şimdilik erişemiyorlar ve şu anda, YouTube üzerinden her destek seviyesine reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. YouTube Destek Sistemi üzerinde sunulan farklı seviyelerin açıklamalarını okuyarak, hangi ayrıcalıklara erişebileceğinizi öğrenebilirsiniz.

Eğer seçtiğiniz seviye reklamsız deneyim ayrıcalığı sunuyorsa, destek olduktan sonra YouTube tarafından gösterilecek olan bağlantıdaki formu doldurarak reklamsız deneyime erişebilirsiniz. YouTube destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi, formu doldurduktan sonra 24-72 saat alabilmektedir.

Diğer Platformlar

Bu 3 platform haricinde destek olan destekçilerimize ne yazık ki reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. Destekleriniz sayesinde sistemlerimizi geliştirmeyi sürdürüyoruz ve umuyoruz bu ayrıcalıkları zamanla genişletebileceğiz.

Giriş yapmayı unutmayın!

Reklamsız deneyim için, maddi desteğiniz ile ilişkilendirilmiş olan Evrim Ağacı hesabınıza üye girişi yapmanız gerekmektedir. Giriş yapmadığınız takdirde reklamları görmeye devam edeceksinizdir.

Destek Ol