İlaçları Kullanarak Kanserle Seçici Olarak Savaşabilir miyiz?

Nature’da yayınlanan bir makalede araştırmacılar, sağlıklı hücrelere zarar vermekten kaçınan ve kanser hücrelerini hedef alan bir ilaç elde ettiklerini duyurdular.

Puromisin (İng: "promycin") adındaki toksik ajanı, ajana asetile lizin ekleyerek deaktif hala getirdiler. Boc-KAc-Puro adında ki ilaç, kanser hücrelerinin ürettiği enzimlerle karşılaşıncaya kadar inaktif halde bulunmaktadır. Kanser hücrelerinde bolca bulunan histon deasetilaz enzimi (HDACs) ile proteaz katepsin (CTSL), ilacı aktive eden enzimlerdir. İlacı aktive etmek için HDACs lizin yapılarını deasetile yapmaktadır. Hemen ardından CTSL, lizinin puromisinden ayrılmasını sağlamaktadır. Böylece ilaç çevresinde ki hücreleri onların protein sentez mekanizmasını sekteye uğratarak öldürmektedir. John Hopkins Tıp Fakültesi’nde görev alan Seulki Lee şöyle diyor:

Kanser hücrelerinde yüksek derecede aktif olan bu enzimleri hedef alarak üretilen bu kanser ilacının çok zekice bir yol olduğunu söylemek mümkün.

Diğer İlaçlardan Farkı Ne? 

Çokça tümör hedefli ön-ilaç (İng: "prodrug") geliştirilmektedir. HDACs’in kullanıldığı ve toksisitenin gerçekleştiği bu 2 adımı içeren ilacın ise bu alanda bir ilk olduğu belirtilmektedir. Nobuhide Ueki, eğer sadece HDACs kullanacak olursanız ilacın aktive olmayacağını söylüyor. Bu 2 basamak, kanser olmayan hücrelere toksin salgılanmasını büyük ölçüde de azaltmaktadır.

İlaç, kanser hücrelerindeki çok önemli 2 enzimle karşılaştıktan hemen sonra aktivite ve toksisite gösterdiği için, bu sistemin tek enzime odaklı ilaçlara nazaran daha yüksek spesifite (yani kanser hücrelerine daha odaklı bir hareket) gösterdiği ve bu nedenden dolayı daha başarılı olduğu söylenmektedir.

Araştırmacılar Boc-KAc-Puro’nun kanser hücrelerini in vitro ortamda öldürdüğünü ve farelerde tümör büyümesini engellediğini göstermişlerdir. Aynı anda kanser olmayan hücrelerin hem in vitro hem de farelerde oldukça az oranlarda etkilendiği gösterilmiştir.

Önemi Nedir? 

Kanser araştırmaları için üretilen ilaçların hedefi, genellikle kanser hücrelerini öldürmek ve sağlıklı hücrelerden olabildiğince kaçınmaktır. Ama çoğu kanser hücreleri normal hücrelerle aynı enzimleri salgılamakla birlikte, aynı zamanda hücresel mekanizmaları da aynı olabilmektedir. Bu nedenle kanser hücrelerini öldürmek için üretilen ilaçların normal hücrelerede saldırabildiği gözlenmiştir.

Çoğu çalışma, kanser hücrelerinde yüksek seviyelerde eksprese (ifade) olan ve proteaz aracılığı ile aktive olan ön-ilaçlar üretilmesi üzerinedir. İlaveten araştırmacılar, HDACs’yı inhibe ederek tümörlerin büyümesini yavaşlatmaya çalışmaktadırlar. HDAC inhibitörleri aynı zamanda normal hücrelerdeki enzimlerin çalışmasını da engelleyebilmektedir. Ueki ve arkadaşlarının yaptığı, ilaç normal hücrelerden daha çok kaçınan ve kanser hücrelerini daha çok hedef alan bir ilaç olabilirdi. Ueki şöyle diyor:

Biz, puromisin kullanarak sadece bir tanesini kanıtladık.

Boc-KAc-Puro’nun özellikle pankreatik, servikal ve karaciğer kanser hücrelerini in vitro ortamda hedef aldığı gözlenmiştir.

İhtiyaçların Geliştirilmesi

Ueki, bu ilacın klinikte kullanılmasından önce çok daha fazla deneysel çalışmalar yapılması gerektiğinin altını çiziyor. Şöyle diyor:

Ayrıca daha fazla kanser hücrelerini hedef alınmasını sağlamaya çalışmalıyız. Dahası, bu tedavinin kanser olan hayvan çalışmalarında da daha fazla doğrulanması gerekmektedir.

Stanford Üniversitesi'nden Matthew Bogyo, bu çalışma üzerine şöyle diyor:

Boc-KAc-Puro’nun puromisine nasıl dönüştüğünü ve nasıl kanser hücrelerine spesifik olmayı başardığını henüz bilemiyoruz.

Özellikle; CTSL’nin puromisinden lizini nasıl ayırdığına dair yeterli kanıt yoktur. Çalışmaların işaretleyici problar ile lizin veya asetile lizinin modifiye olduğunu ve kanser hücrelerini hedef aldığını görüntülemişlerdir. Kanser hücrelerini hedef aldıklarında problar ışık vermektedir. Ama CTSL inhibitörlerinin yokluğunda daha az aktivite göstermektedirler. Probların aynı zamanda kanser olmayan hücrelerde daha az aktif olduğu gösterilmiştir. CTSL’nin rolünü daha iyi anlayabilmek için CTSL’nin "knock-down" yöntemi ile daha iyi anlaşılabileceğine parantez açmıştır 

Makale dışında bir şeyler söylecek olur isek; daha önce bulunan kanser ilaçları günümüzde kullanılmaktadır. Ama bu ilaçların temel sorunlarından bir tanesi, makalede de yer alan sadece kanser hücrelerini değil, aynı zaman da normal hücrelere de saldırmasıdır. İlaveten, ölmeyen kanser hücrelerinin daha güçlenebileceği ya da kanser hücrelerini tamamen yok etsek dahi normal olan hücrelerin bu sefer kanserleşmeye girebileceği ihtimaldir. Normal hücreler kanser hücrelerine dönüşmese bile belirli bir derece hasara uğrayabileceği ve kanserin daha sonra yeniden nüksedebileceği de ortadır.

Bu kadar olumsuzluklara rağmen, bu makalede olduğu gibi kanser ilaçları üzerine yapılan her çalışma bizlere yeni bilgiler sunmaktadır. Bir sonraki aşama eminiz ki çok daha etkili olacaktır ve bir şekilde daha uygulanabilir ilaçlar üretilecektir.