Hayalet Kalpler: Kök Hücreleri Kullanarak Sıfırdan Kalp Üretmek Mümkün Olabilir mi?

Küçük boyutlarda bir insan kalbi, Doris'in Texas Kalp Enstitüsündeki (THI) laboratuvarında, labirent-vari koridorlarındaki kilitli kapılardan birinin ardında, bir biyoreaktörde asılı duruyor. Bu; renksiz, kan ve hücrelerden arındırılmış bir kalp. Kalpten geriye kalan tek şey, hücre dışı matrisin bozulmadan kalmış doğal hücre iskeleti.

THI'daki Rejeneratif Tıp Araştırmaları yöneticisi olan Taylor, şimdiye kadar yüzden fazla “hayalet kalp” yarattı. Hâlâ da yüz milyonlarca kök hücreyle doldurulmuş kalpleri, yapay akciğerlere ve bir kan pompasına bağlayarak, onların büyümelerini izliyor. Taylor, bilim insanlarının bir gün bu tekniği kalp nakli için insanların kendi kök hücrelerinden kişiye özel organlar yaratmakta kullanacağına inanıyor. Bu da kısa sürede kardiyovasküler cerrahide devrim niteliğinde bir gelişmeye yol açacak. Nakil organ arayışlarının ve vücudun organları reddetmesini önleyici ilaçların kalkmasına sebep olacak.

Ancak bir fikri geleceğe taşımak, yol boyunca karşılaşılacak tüm problemlere çözüm bulmak anlamına geliyor. Taylor, çalışma hakkında şöyle diyor:

On yıl önce, ‘hayalet kalpler’ fikrini ilk keşfettiğimizde, kök hücre biyolojisinin, bu süreçleri sihirli bir şekilde yürütecek kadar geliştiğini sanıyordum. Oysa sadece kalbin içine nakil edilecek kök hücreleri oluşturacak sistemleri keşfetmek bile 10 yılımızı aldı.

Science Friday

Günümüzde, Taylor ve ekibi, 1 haftada milyarlarca insan kökenli pluripotent kök hücreden oluşan kardiyomiyositler (kalp kası hücreleri) üretebilecek tekniğe sahipler. Bu teknik ilk kez Taylor ve ekibi tarafından kullanılıyor.

İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC’ler), iPSC’ler henüz farklılaşma yani özelleşme süreci başlamamış, embriyonik kök hücreleri taklit etmek için genetik olarak yeniden programlanmış yetişkin hücrelerdir. Diğer bir deyişle iPSC’ler yeni ve sağlıklı organlar üretmek için gerekli olan, yepyeni bir başlangıç fırsatı sunar.

Her kalp için milyarlarca hücre üretmek, Taylor ve ekibinin karşılaştığı çok sayıda engelden sadece biriydi. Ayrıca Taylor ve ekibi, aletleri sterilize etmek ve kök hücreler olgunlaştıkça kalpleri temiz ve sağlıklı tutabilmek için kendi metotlarını geliştirmek zorunda kalmıştı. Bunun üstesinden geldiler; fakat kaynak yetersizliğinden dolayı, kalpleri en fazla 60 gün saklayabiliyorlardı. Her bir özel biyoreaktörün kurulumu, günümüzde hâlâ oldukça pahalıdır. Bu nedenle Taylor ve ekibi yeni bir tanesine başlamak için eski çalışmalarını durdurmak zorunda kalıyorlardı.

Bu süreçte Taylor, insanınkine yakın boyutlarda bir kalbi başarıyla üretmeye son derece yakın olduklarını söylemişti. Aynı zamanda bu hedef doğrultusunda edindikleri bilgiler, onları birçok tıbbi zorluğun eşiğine getirdi.

Houstonia

Konum, Konum, Konum!

Aynı kök hücreleri atriyum veya ventriküle koyduğumuzda farklı hücrelere dönüştüklerini fark ettik. Buradan yola çıkarak matrisin farklılaşmayı ve olgunlaşmayı sağlayan ipuçlarına sahip olduğunu düşündük. Oldukça ilginç bir gözlemle karşılaştık. İnsan kalbinde farklı kalp yetmezliklerinin yapı iskelesi de farklıydı. Böylece birdenbire önceden bildiğimiz şeyleri ilginç bir seviyede yeniden öğrenmeye başladık. Kök hücrelerin çevrelerine göre tepki verip çevrelerindekine dönüşme özelliği de bunlardan bir tanesiydi.

Taylor hücre tedavisinin hasarlı kalplerin onarımında mütevazı sonuçlar vermesinin nedenlerinden birinin kök hücrelerin sağlıksız organlara yerleştirilmesinden kaynaklandığını düşünüyordu. Taylor, şöyle diyor:

Olgunlaşmamış kök veya öncü hücreleri alıp yara çiziklerine koyuyorduk. Ve sihirli bir şekilde çoğalıp sağlıklı bir kalp haline geliyordu.

Peki ya kök hücreleri kalbe koyup, olgunlaşmalarına izin vermeden önce matrise koyarsak?

Taylor’ın laboratuvarı bilinen hücre terapi tekniklerinden daha başarılı olabilecek kalp yaması üzerinde çalışıyor. Şu an 2 metodun peşinden koşuyorlar. İlki, hücrelerden arınmış sağlıklı bir kalpten parça alıp yama olarak kalbin yüzeyine dikmek; diğeri ise hayalet kalplerden birini öğütüp kalbin yaralı ve hasar görmüş bölgesine enjekte edilen bir jelde kullanılacak pudraya dönüştürmek.

Bu tamamen, molekülleri doğru ortamlara koymak ve onların işlerini yapmalarına izin vermekle ilgilidir. Ben bunu hücre terapisinde emlak yaklaşımı olarak adlandırıyorum. Konum, konum, konum!

Bir Adım Daha İleri

Ekibin keşifleri için potansiyel uygulamalar uçsuz bucaksızdır. Kalp yetmezliği olan insanların sağlıklı olanlara göre farklı matrise sahip oldukları fark edildikten sonra Taylor, hayvanların kalplerindeki matrisleri karşılaştırmaya karar verdi. Taylor ve ekibi genç hayvanlarda dişilerin kalp, karaciğer ve böbrek matrislerinin erkeklere göre daha yoğun olduğunu gördü.

Taylor şaşkındı. Bu neden kaynaklanıyordu?

Aklıma kadınların hamile kaldıklarında kan hacimlerinin arttığı gelmişti ve bunun üzerine düşünmeye başladım. Eğer kalbinizin bu kan hacmine karşı pompalaması gerekiyorsa kanı çok daha sert bir şekilde pompalaması gerekir. Ayrıca yaşlı dişi ya da erkeklere baktığımızda erkekler hayatlarının ilerleyen dönemlerinde matris yoğunluğu açısından dişilere yetişiyorlardı.

Taylor bir adım daha ileri gitti. Çok fazla sayıda kadının, korunmuş enjeksiyon fraksiyonu sistolik disfonksiyon olarak adlandırılan kalp kasının normal bir şekilde kasıldığı ancak ventriküllerin olması gerektiği gibi gevşemediği bir kalp yetmezliğinden dolayı acı çektiğinin farkına vardı. Kalp kasında bu sertlikten sorumlu bir protein olduğu ortaya çıktı.

Yakın zamanda Taylor ve ekibi hücre dışı matrisin, o proteie ne kadar sahip olduğumuzu belirlediğini fark etti. Bu kalp yetmezliği tipi kadınlarda erkeklere oranla 3 kat fazla görülüyordu ve bunun nedeninin matris farklılığı olduğunu düşündüler. Ertesi yıl klinik çalışmalarda denemeyi umdukları, bu durumu tersine çevireceğini düşündükleri bir tedavi geliştirdiler. Bu tip kalp yetmezliği için o zamanlar bir tedavi seçeneği yoktu.

Taylor, tüm bu nedenlerden dolayı matrisi incelediklerinden ve hücrelerin davranışlarını kontrol eden, temelde yatan yapısal bir fark bulduklarından bahsediyor. Taylor’ın laboratuvarı, yaşam tarzının bir kişinin kök hücrelerinin sağlığını etkileyebileceğini de öne sürüyor.

Sigara kullanımı, diyabet, hipertansiyon; tüm bunlar kemik iliğinizin yapısını etkiler ve oradaki hücreleri değiştirir. Enflamatuar hücreleri arttırır ve pozitif hücreleri azaltır. Biz bunu kanıtlamayı başardık. Kalp yetmezliklerinin başlangıç evreleri ve kök hücresi kayıpları kesinlikle birbirini yansıtmaktadır. Ayrıca yaşlanma ve yaşlanmayla birlikte gelen birçok hastalık endojenlerin onarılamaması ve kök hücre yetersizliğinden kaynaklanmaktadır.

Taylor bu dersleri kendi yaşamına da uyguladı.

Egzersiz yapmanın vücudunuzdaki kök hücrelerin sayısını arttırdığını gösteren bir çalışmada yer almıştım. Bunun yanında Kaliforniya’da meslektaşlarımla akupunktur tedavisi odaklı bir çalışma da yürütmüştük. Az kadınla yürütülen bir çalışmaydı ancak sahte akupunktur tedavisi alanlara göre gerçek akupunktur tedavisi alanlarda dolaşımdaki progenitör hücre sayısı artmıştı. Dolayısıyla tüm bu saydığımız faktörler stresi azaltır daha doğrusu dolaşım hücrelerinin sayısını arttırır.

Texas Medical Center

Eve Koşarak Git!

Muhaliflere rağmen Taylor, her zaman bir organı sıfırdan yaratabileceğine inandı. Taylor doğanın akışına güvenir ve önceden var olan hücresel mekanizmaların insanlar tarafından tasarlananlardan çok daha üstün olduğunu düşünürdü.

Taylor’ın en çok gurur duyduğu şeylerden biri de laboratuvarındaki olgun kalp kaslarının dış tarafına doğru şişmanlamasıydı. Bu noktadan sonra artık bir organ yaratmak sadece para ve zaman meselesi gibi geliyordu.

Taylor’a göre bunu defalarca yapmak her seferinde sizi biraz daha geliştirir. Ama bu oldukça pahalı bir süreçtir. Şu anda küçük, pediyatrik boyutlu bir insan kalbi yaratmak, 7 bin ile 8 bin dolar arasında tutmaktadır.

Taylor, araştırmasının teknik olarak "hipotez odaklı" olmadığı için Ulusal Sağlık Enstitüleri fonlarının olağan türleri için uygun olmadığını düşündü. Doğru finansmanla, tekniğin hızla preklinik aşamaya geçebileceğini düşünüyordu. Hala THI’ya, yüksek riskli araştırmalarını desteklediği için minnet duyduğunu şu sözlerle anlatıyor:

Burada kalp hastalığı için çözümler üretmeye çalışmanın 50 yıllık bir geçmişi var ve bu noktaya ulaşmamızı sağlayan şey de bu.

Science Friday

Taylor, çalışmalarının üstel bir büyüme eğrisi üzerinde olduğunu ve kendisi ve ekibinin bu noktada bir deneyden çok, bir süreç içerisinde olduklarını söyledi.

Araştırmak için iyi bir bilimsel problem, ancak böyle bir bilimsel konumda istikrarı korumak oldukça zor. Böylesine karışık bir meydan okuma işimizi oldukça zorlaştırdı.

Biyolojik bir cihaz üretmek, mekanik bir cihaz üretmekten oldukça farklıdır. Biyoloji değişkendir ancak mekanik bir cihazı bir kere inşa ettikten sora aynı yöntemle her zaman inşa edebilirsiniz. Eğer biyolojik bir kalp üretiyorsanız bilimsel açıdan geçerli olabilmesi için, kabul edilebilir bir değişkenlik dışında, aynı şekilde üretilebileceğinizi kanıtlamanız gerekir. Nasıl biyolojik bir kalp üretebileceğimizi anlamanın yanında, daha önce kimsenin ölçmediği şekilde nasıl ölçebileceğinizi de anlamanız gerekir. Bu iş tamamen çevrenizdeki her şeyi yeniden üretmekle ilgilidir. Çünkü daha önce ihtiyacınız olan ölçüm araçlarının hiçbiri bulunmamıştır.

Sonuç olarak Taylor, insanları ve kalplerini olabildiğince sağlıklı tutmaya çalışıyor.

Bilime yaklaşımım eve koşarak gitmek. İşe yararsa harika, yaramazsa yol boyunca öğrendiğiniz her şey yeni kapılar açacak.