Geliştirilmekte Olan SARS-CoV-2 Aşı Türleri Neler, Hangi Aşı Hangi Aşamada, Zamana Karşı Yürütülen Bu İnanılmaz Aşı Yarışı Nasıl Değerlendirilmeli?

Bu yazının hazırlandığı zaman itibariyle birkaç farklı platforma dayalı, 180'den fazla aşı adayı geliştirilme aşamasındadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ veya WHO), geliştirilmekte olan aşıların çoğunu içeren çevrimiçi bir liste tutmaktadır.

Platformlar; inaktive (etkisizleştirilmiş) veya canlı virüs aşıları, son zamanlarda lisanslı aşılarla sonuçlanan platformlar (rekombinant proteinler, vektörlü aşılar) ve lisanslı bir aşı için hiç kullanılmamış platformlar (RNA ve DNA aşıları) gibi "geleneksel" kategorilere ayrılabilir.

Farklı Aşı Türleri ve Güncel Durumları

İnaktif Aşılar

İnaktive aşılar, SARS-CoV-2'nin hücre kültüründe, genellikle kimyasal inaktivasyonun ardından Vero hücrelerinde (Afrika yeşil maymununun böbrek epitel hücresinde) yetiştirilmesi ile üretilir.

Nispeten kolay üretilebilirler, ancak verimleri hücre kültüründeki virüsün üretkenliği ve üretim tesislerinin biyogüvenlik seviyesi-3 (BSL3) gereklilikleri ile sınırlı olabilir. Çin'deki Sinovac Biotech Ltd. tarafından geliştirilen CoronaVac (başlangıçta PiCoVacc olarak adlandırıldı ) ve yine Çin'de ve Hindistan'da Bharat Biotech ve Kazakistan'daki Biyolojik Güvenlik Sorunları Araştırma Enstitüsü tarafından geliştirilen birkaç aday aşı, bu tür aşılara örnek verilebilir.

Bu aşılar genellikle kas içine zerk edilir (uygulanır) ve Alüminyum Sülfat veya diğer adjuvanlar (güçlendirici) ile güçlendirilebilir. Adjuvanlar, “kendileri immünojen olmayan ve antikor oluşturmayan ancak verildikleri antijenin immünojenitesini artıran, güçlendiren maddelerdir.”

Virüsün tamamı bağışıklık sistemine sunulduğundan, bağışıklık tepkilerinin sadece Spike (S) proteinini değil aynı zamanda matriksi, zarfı ve nükleoproteini de hedeflemesi muhtemeldir.

Çin'deki Faz III'te olan üç aşı adayı ve Hindistan, Kazakistan ve Çin'deki Faz I/II’de olan inaktive aşı adayları ile klinik denemelere geçilmiştir.

Canlı Zayıflatılmış (Atenüe) Aşılar

Canlı zayıflatılmış aşılar; sınırlı bir seviyede çoğalan, hiçbir hastalığa neden olmayan ancak doğal enfeksiyonun indüklediği bağışıklık yanıtına benzer bağışıklık tepkileri uyandıran genetik olarak zayıflatılmış virüs versiyonlarının oluşturulmasıyla üretilir.

Zayıflatma, virüsü olumsuz koşullara adapte ederek (örneğin: düşük sıcaklıkta büyüme, insana ait olmayan hücrelerde büyüme) veya rasyonel olarak değiştirerek (örneğin, kodon de-optimizasyonu veya doğuştan gelen/innate bağışıklık tanımasına karşı koymaktan sorumlu genleri silerek) başarılabilir.

Bu aşıların önemli bir avantajı, intranazal (burun içine) yoldan verilebilmeleri ve virüsün ana giriş portalı (giriş yeri) olan üst solunum yolunu koruyabilen mukozal immün tepkileri indükleyebilmeleridir.

Ek olarak aşı virüsü, aşı olan kişide kopyalandığından bağışıklık tepkisi muhtemelen hem yapısal hem de yapısal olmayan genleri antikorlar ve hücresel bağışıklık tepkileri ile hedefleyecektir.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

Elbette, güvenlik endişeleri ve geleneksel şekilde yapıldığında zaman alıcı olan ve ters genetik kullanıldığında teknik olarak zorlayıcı olan virüsü değiştirme ihtiyacı dahil olmak üzere bu aşıların dezavantajları da vardır.

Şu an, Codagenix ve Hindistan Serum Enstitüsü arasındaki işbirliğinde kodon de-optimizasyonu (protein ifadesinin başarısına katkıda bulunan kritik faktörlerden biri) ile zayıflatılan bir aşı da dahil olmak üzere yalnızca üç canlı zayıflatılmış aşı adayı, klinik öncesi geliştirme aşamasındadır.

Rekombinant Protein Aşıları

Rekombinant aşılar mikroorganizmanın tamamı yerine küçük bir parçasını içeren aşılardır. Rekombinant protein aşıları; rekombinant Spike proteini bazlı aşılar, rekombinant RBD aşıları ve virüs benzeri partikül (VLP) aşılarına ayrılabilir. Bu rekombinant proteinler; böcek hücreleri, memeli hücreleri, maya ve bitkiler dahil olmak üzere farklı ifade sistemlerinde ifade edilebilir. RBD bazlı aşılar da Escherichia coli (E. coli/Koli Basili) bünyesinde ifade edilebilir.

Birçok rekombinant protein aşısı şu anda klinik öncesi geliştirme aşamasındadır ve birkaç S (Spike) ve RBD aşısı klinik deneylere girmiştir. Bunlardan Novavax NHP (Naturel Health Products), Faz I verilerini raporlamıştır. Medicago tarafından üretilen bir VLP aşısı da klinik deneylere girmiştir. İnaktive aşılara benzer şekilde, bu adaylar tipik olarak enjekte edilir ve sağlam mukozal bağışıklık ile sonuçlanması beklenmez.

DNA Aşıları

DNA aşıları, büyük ölçüde bakterilerde üretilebilen plazmid DNA'ya dayanmaktadır. Tipik olarak bu plazmidler, memeli ekspresyon promotorlarını ve aktarım yoluyla aşılananlarda eksprese edilen S genini içerir.

Bu teknolojilerin büyük avantajı, plazmid DNA'nın yüksek stabilitesinin yanı sıra E. coli'de büyük ölçekli üretim olasılığıdır. Bununla birlikte, DNA aşıları genellikle düşük immünojenisite (bağışıklık sağlayıcılık) gösterir ve bunları verimli hale getirmek için dağıtım cihazları aracılığıyla aktarılmaları gerekir.

Elektroporatörler (Gen aktarımı tabancası) gibi bu tür aktarım cihazlarına olan ihtiyaç, kullanımlarını sınırlar. Dört farklı DNA aşısı şu anda Faz I / II klinik denemelerindedir.

RNA Aşıları

Son olarak, RNA aşıları nispeten yeni bir gelişmedir. DNA aşılarına benzer şekilde, antijenin kendisi yerine antijen için gerekli genetik bilgi aktarılır. Antijen daha sonra aşılanan kişinin hücrelerinde ifade edilir.

İki teknoloji mevcuttur: Ya mRNA (modifikasyonlu) ya da kendi kendini kopyalayan bir RNA kullanılır. RNA aşıları son yıllarda büyük umut vaat etmektedir ve birçoğu geliştirme aşamasındadır.

Bir dizi aşı adayının umut verici klinik öncesi sonuçları yayınlandı. Pfizer ve Moderna sahip oldukları faz III denemelerindeki aşılar ile şu an öncü durumda. Yine Curevac ve Arcturus Faz I/II denemelerindeler ve İmparatorluk Koleji ve Çin Kurtuluş Ordusu'ndan bir aday Faz I denemesindedir.

Teknolojinin avantajları, aşının tamamen in vitro (laboratuvar ortamında, yapay olarak) olarak üretilebilmesidir. Bununla birlikte, teknoloji yenidir ve büyük ölçekli üretim ile uzun vadeli depolama stabilitesi açısından hangi sorunlarla karşılaşılacağı belirsizdir (donmuş depolama gereklidir). Ek olarak, bu DNA aşı adayları güçlü mukozal bağışıklığı indükleme (tetikleme) olasılığı düşük olan enjekte edilen aşılardır.

Faz I/II Klinik Araştırmalarından Elde Edilen Sonuçlar

Zamana karşı yürütülen bu inanılmaz yarışta, 35 aşı şimdiye kadar klinik denemelere girdi ve 9'u şu anda Faz III denemelerinde bulunuyor.

Moderna / VRC aşısı ile ilk Faz I denemesi, SARS-CoV-2'nin ilk kez bildirilmesinden ancak 3 ay sonra Mart 2020'de başlayabildi. Burada bu bulgular, nötralize edici antikor yanıtları, mevcut olduğunda T hücre yanıtları ve güvenlik verileri üzerine odaklanarak tartışılacak.

Agora Bilim Pazarı

Değişim Kitabı

Hızla değişen bir dünyada nasıl yol alırız?
Neden daha az zamanımız var?
Neden bazı insanlar sadakatsiz?

Bu kitap, günlük yaşamımızdaki küçük ve önemsiz gibi görünen geçişlerden insanlık tarihindeki büyük ve neredeyse anlaşılmaz gelişmelere uzanan tüm değişimlerle ilgili. Çok satan Karar Kitabı’nın yazarları, tıpkı o kitapta olduğu gibi uzman tavsiyelerini ve çoğu zaman karmaşık teorileri basit şekilde işleyerek dünyamızdaki değişiklikleri anlamamıza yardımcı olacak elli basit ve etkili model sunuyor.

Bugün değişim, koronavirüs salgını nedeniyle tüm çevremizde, kişisel ve siyasi alanlardan ekonomi ve çevreye kadar her alanda daha hızlı gerçekleşiyor. Değişim Kitabı’nda finansal krizleri, biyoteknolojinin neden geleceğin endüstrisi olduğunu ve şehirlerin neden yeni uluslar olduğunu açıklayan modeller bulacaksınız. İster yeni bir araba satın alın, ister kime oy vereceğinize ya da hangi ülkenin aşısını olacağınıza karar verin, isterseniz de yatırım yapın; bu kitap karmaşık dünyanızı şaşırtıcı derecede basit şekilde açıklarken önyargılarınızı yeniden gözden geçirmenizi sağlayacaktır.

Devamını Göster

₺85.00

Satın Al Tüm Ürünler

• Dış Sitelerde Paylaş

Yine, nötralize edici antikor titreleri karşılaştırılırken, nötralize edici antikorları ölçmek için tahlillerin büyük ölçüde değiştiğine ve karşılaştırmaların bir tuz tanesi ile yapılması gerektiğine işaret etmek önemlidir.

SİNOVAC BİOTECH-CoronaVac

Sinovac Biotech, çok yakın zamanda, inaktive aşısı CoronaVac (NHP sonuçlarını açıklayan yazıda PiCoVacc adı kullanılmıştır) ile 18-59 yaş arası 600 sağlıklı yetişkinde gerçekleştirdiği randomize, çift kör plasebo kontrollü bir Faz II çalışmasının sonuçlarını (NCT04352608) bildirdi.

2 haftalık veya 4 haftalık prime-boost rejiminde alüminyum hidroksit ile adjuvanlanmış 3 ug veya 6 ug olmak üzere iki doz kullandılar. PBS, bir plasebo kontrolü olarak kullanıldı. İmmünojenisite okumaları arasında RBD enzim bağlantılı immünosorbent deneyleri (ELISA'lar) ve otantik SARS-CoV-2 ile nötralizasyon deneyleri (sitopatik etki (CPE) tabanlı) yer aldı.

Aşının güvenlik profili mükemmeldi ve her iki doz da plasebo ile karşılaştırılabildi. 3. Derece yan etkisi bildirilmemiştir. Genel olarak, bireylerin % 90'ından fazlası serokonversiyon (Enfeksiyon geçirildiğinin veya başarılı bir aşılamanın göstergesi olarak kanda özgül antikorların görülmesi) göstermiştir. Titreler yaşa göre sınıflandırılmıştır. 18-39 yaş aralığındakiler, yaşlı bireylere göre açıkça daha yüksek antikor tepkilerine sahipti, bu da yaşlılar için daha yüksek dozların veya farklı adjuvanların gerekli olabileceğini düşündürüyordu.

Bu aşı adayı şu anda yetişkinler ve yaşlılarda Faz III klinik deneylerinde değerlendirilmektedir (NCT04456595).

CanSino-AdV5 Tabanlı Aşı

CanSino, modifiye edilmemiş Spike proteinini eksprese eden, replike olmayan AdV5 bazlı bir aşı geliştirmektedir. Bu aday için şu anda halka açık hiçbir NHP verisi bulunmamaktadır. Bununla birlikte CanSino; randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz II denemesinin (NCT04341389) ardından Faz I klinik araştırma sonuçlarını ilk yayınlayan Çin merkezli bir biyofarmasötik şirketidir. Bu aşı şu anda Çin ordusunda kullanılmak üzere lisanslıdır.

Aşı, 18 yaş ve üstü, 508 sağlıklı yetişkinde iki doz, 5x109 virüs partikülü ve 1x1011 VP'de tek seferlik aşı olarak test edildi. Aşılamadan 28 gün sonra hem hücresel yanıtlar hem de nötralize edici antikor yanıtları değerlendirildi. Nötralizasyon tahlilleri, gerçek SARS-CoV-2 ile gerçekleştirildi, ancak tahlil prosedürü hakkında hiçbir ayrıntı verilmemiştir, T-hücresi yanıtları, periferal kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler) üzerinde örtüşen Spike peptidleri ile bir IFN-y enzim bağlantılı immünospot (ELISpot) tahlili ile değerlendirilmiştir. RBD'ye karşı antikor tepkileri de izlenmiştir.

Yaşlıların AdV5 bağışıklığına sahip olma olasılığının daha yüksek olduğu aşıya karşı düşük bağışıklık tepkilerinin ilişkili olduğu bulunmuştur. Güvenlik açısından, aşının, özellikle yüksek dozda, nispeten reaktojenik olduğu görüldü. Ateş, yorgunluk ve baş ağrısı yaygındı, enjeksiyon bölgesinde ağrı bireylerin% 50'sinde bildirildi. 3. Derece yan etkiler (çoğunlukla ateş), yüksek doz grubundaki bireylerin % 9'unda ve düşük doz grubundaki % 1'inde bildirilmiştir.

5x105 VP dozundaki bu aşı adayı şu anda Faz III klinik deneylerinde (NCT04526990, NCT04540419 vb.) değerlendirilmektedir.

AstraZeneca-ChAdOxnCoV-19

Oxford Üniversitesi, AstraZeneca ve Hindistan Serum Enstitüsü işbirliğinde, replike olmayan ChAdOx1 vektörü ile uzun süredir devam ettirilen deneylere dayanarak, Spike proteinin tam uzunlukta yabani tip versiyonunu ifade eden ChAdOxnCoV-19'u geliştirmektedir.

Yakın zamanda, 18-55 yaş arası 1077 katılımcıda (NCT04324606) Faz I/II tek kör randomize kontrol denemesinin ön sonuçlarını bildirdiler. Plasebo kontrol grubunda, güvenlik profilinin lisanslı bir aşı ile karşılaştırılmasına izin veren bir menenjit aşısı kullanıldı. Nötralize edici antikor tepkilerini belirlemek için, 35 kişilik bir alt grup analiz edildi. Az sayıda katılımcıda (% 4) SARS-CoV-2'ye karşı önceden var olan bağışıklık görülmüştür. En yaygın yan etkiler yorgunluk (>% 70) ve baş ağrısıydı (>% 60). Ateşli hissetmek veya yüksek ateşe sahip olmak nispeten yaygındı.

Genel olarak, ChAdOxnCoV-19, yan etkileri hafifletmek için parasetamol verilmiş olsun ya da olmasın, plasebo kolunda kullanılan lisanslı menenjit aşısından daha kötü bir güvenlik profiline sahipti.

Bu aşı adayı şu anda birkaç ülkede tek dozlu veya iki dozlu rejim olarak (ISRCTN89951424, NCT04516746) Faz III klinik denemelerinde değerlendirilmektedir.

Moderna-mRNA-1273

Moderna ve VRC, mRNA bazlı aşıları ile yakın zamanda bir Faz I açık etiketli doz artırma denemesinin ön verilerini bildirdi. Aday mRNA-1273 (NCT04283461) 18-55 yaş arası 45 sağlıklı birey üzerinde denendi.

mRNA-1273, LNP'ler aracılığıyla verilen ve iki stabilize edici mutasyonla tam uzunluktaki Spike proteinini ifade eden bir mRNA aşısıdır. Üç doz, 25 ug, 100 ug ve 250 ug veya RNA dahil olmak üzere 4 haftalık bir aralık ile bir prime-boost rejiminde değerlendirildi. Okumalar, tam uzunlukta S ELISA, psödovirüs ve virüs nötralizasyon deneylerinin yanı sıra, stimülasyon için bir S peptit havuzu kullanılarak hücre içi sitokin boyama (ICS) yoluyla farklı T-hücresi popülasyonlarının değerlendirilmesini içerir.

Katılımcıların % 50'sinden azı, başlangıçtan sonra psödotiplenmiş parçacıkları nötralize edebilen antikorları indükledi. Prime sonrası ateş saptanmazken 100 ve 250 ug dozlarının % 40 ve %67'sinde bulundu.

Bu aşı adayı şu anda yetişkinlerde ve yaşlı yetişkinlerde (NCT04470427) Faz III klinik deneylerinde 100 ug dozunda değerlendirilmektedir.

Novavax NVX-CoV2373

Novavax, randomize, gözlemci, kör, plasebo kontrollü Faz I denemesinin sonuçlarının birincil analizini yakın zamanda yayınladı. Novavax, polibazik bölünme bölgesi silinmiş ve böcek hücrelerinde ifade edilen ve membran ekstraksiyonu ile saflaştırılmış iki stabilize edici prolin mutasyonu ile tam uzunluktaki Spike proteininin rekombinant bir versiyonunu kullanıyor. Bu, Novavax tarafından "nanopartikül" olarak adlandırılan hidrofobik kuyrukları (Sanofi'nin FluBlok rekombinant HA bazlı aşısına benzer.) yoluyla Spike’ın rozet oluşumuna yol açar.

Antijen, saponin içeren adjuvan Matrix-M ile veya olmadan formüle edildi ve 3 haftalık aralıklı bir prime boost rejiminde 5 veya 25 ug'lik dozlarda verildi. Lokal reaktojenite ve sistemik olaylar, birinci dozdan sonra ikinci doza göre daha hafifti ve çoğunlukla adjuvan tarafından yönlendirildi. Halsizlik, yorgunluk ve baş ağrısı en sık görülen yan etkilerdi, ancak ateş nadirdi. İlk aşılamadan sonra iki katılımcıda ciddi olaylar (halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı) ve ikinci aşılamadan sonra sekiz kişide (enjeksiyon bölgesinde hassasiyet, kas ağrısı, bulantı/kusma, eklem ağrısı, halsizlik, yorgunluk ve baş ağrısı) görülmüştür.

Bu aday şimdi Faz II denemelerine (NCT04533399) geçti.

Klinik Deneylerin Özeti

Tolere edilebilirlik açısından, inaktive edilmiş aşılar ve rekombinant protein aşılarının nispeten iyi performans gösterdiği görülmektedir, ardından ikinci aşılamadan sonra artan reaktojenite gösteren mRNA aşıları, ardından AdV vektörlü aşılar gelmektedir.

Genel Bakış

Faz III denemelerinde halihazırda bulunan dokuz aşı adayı ve NHP'ler ile Faz I, II veya I/II denemelerindeki birçok adaydan gelen veriler ihtiyatlı bir şekilde olumlu olarak tanımlanabilir. Ancak geride pek çok bilinmeyen var.

Faz III araştırma sonuçlarının, aşıların daha büyük bir popülasyonda etkili ve güvenli olduğunu göstermesi gerekir. Şu anda, NHP verilerine ve yapılan küçük bir çalışmaya dayanarak nötralize edici antikorların, koruyucu bir ilişkisi olabileceği tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, bunun insanlarda gösterilmesi gerekir ve hücresel bağışıklık tepkileri dahil diğer faktörler de koruyucu bir rol oynayabilir.

Bir diğer önemli nokta, klinik çalışmalardaki mevcut tüm aşılar kas içinden uygulanır. Bu yol, alt solunum yolunu koruyan güçlü IgG tepkilerini indüklerken, doğal enfeksiyonun yaptığı gibi üst solunum yolunu koruyan salgısal IgA tepkilerini tetiklemez.

Ayrıca aşı bağışıklığının ne kadar süreceği bilinmemektedir. Şu anda, doğal enfeksiyondan sonra, antikorların zaman içinde şiddetli bir şekilde azalmadığı, ancak bazılarının neden olduğu "normal" bir bağışıklık tepkisine benzeyen bir durum görüyoruz. Aşının neden olduğu bağışıklık tepkilerinin, doğal enfeksiyonun neden olduğu bağışıklık tepkilerine göre daha uzun veya daha kısa ömürlü olup olmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, birçok aşı için birkaç yılda bir takviye dozları verilmektedir ve bu bağışıklığın daha uzun sürmesini sağlayacak, büyük bir olumsuz etkiye sahip olmayacaktır.

Diğer bir bilinmeyen ise, en riskli olan yaşlı bireylerin aşıya ne kadar iyi yanıt vereceğidir. Ayrıca, ruhsatlandırıldıktan sonra aşıların küresel olarak nasıl yaygınlaştırılacağı ve dağıtılacağı da net değildir.

Ülkeler içinde bile dağıtım ve sunum henüz net değildir! Pek çok ülkede yüksek risk gruplarını ve sağlık çalışanlarını aşılamak için ilk dozların kullanılması muhtemeldir, ancak bunun tartışılması ve oluşturulması gerekmektedir. Kişi başına iki aşıya ihtiyaç olduğu varsayıldığında, 16 milyar doz aşı üretilmelidir.

Pek çok aşı üreticisinin geliştirme aşamasında iyi adaylara sahip olduğunu ve aşı platformları ve üreticilerin coğrafi konumları açısından yüksek çeşitlilik olduğunu görmek cesaret vericidir çünkü tek bir firma, ihtiyaç duyulan aşı miktarını üretemeyecektir. Şırıngalar, cam şişeler vb. ihtiyaç duyulan bu yüksek doz sayısı önemsiz olmadığından bir darboğaz haline gelebilir.

Buradaki özel bir endişe, daha önce bir aşıyı lisanslamamış ve bunu pazar için büyük ölçekte üretmemiş olan aşı üreticileri (örn. Moderna veya Novavax) ya da pazar ölçeğine göre büyük ölçüde üretilmemiş platformlara dayalı aşı (mRNA, DNA) adaylarının varlığıdır. Bunlar, adayın öngörülemeyen zorluklarının ölçeğini büyütme, üretme, dağıtma, teknolojiler veya organizasyon yapılarıyla ilgili sınırlı deneyim nedeniyle ortaya çıkabileceğidir.

mRNA aşıları söz konusu olduğunda ise, dondurulmuş depolama ve dağıtım ihtiyacı halihazırda zorluklar yaratmaktadır, özellikle düşük gelirli ülkelerde normal soğuk zincirlerin bile sürdürülmesi zordur.