''MikroRNA: Hücrelerin Gizli Düzenleyicileri ve Genetik Kodun Sessiz Kahramanları''

Genetikte, mikroRNA (miRNA) yaklaşık 21-23 nükleotit uzunluğunda tek iplikli RNA molekülüdür. Gen ifadesinin düzenlenmesinde rol oynar. miRNA'lar kodlanmazlar. Yani DNA'dan transkripsiyonu yapılır ancak proteine çevirisi yapılmayan genler tarafından kodlanırlar. İlk olarak miRNA'lar Pri-miRNA olarak adlandırılan primer transkriptler işlenerek, önce pre-miRNA adlı kısa sap-ilmik yapılarına, sonra da fonksiyonel miRNA'ya dönüşürler. Olgun miRNA moleküller bir veya dha çok mesajcı RNA dediğimiz mRNA ile kısmi tamamlayıcıdır ve başlıca işlevleri gen ifadesini aşağı ayarlamaktır. 1993'te Lee ve çalışma arkadaşları ile Victor Ambros laboratuvarında keşfedilmiştir.^[1]

Victor Ambros ve Gary Ruvkun, 1980'lerin sonlarında 2002 Nobel Ödülü sahibi Robert Horvitz'in laboratuvarında yaptıkları doktora sonrası çalışmalarında Caenorhabditis elegans adlı model organizma üstünde çalıştı. C. elegans, bir yuvarlak soluncan türüdür; boyutu ve karmaşık canlılarda da bulunsn sinir ve kas hücreleri gibi özelleşmiş pek çok hücre tipine sahiptir. Bu sebepten dolayı da çok hücreli canlılarda dokuların nasıl gelişip olgunlaştıklarını araştırmak için çok uygun bir model organizmadır. C. elegans'ın gelişimleri sırasında genetik programlarının etkinleşme zamanlamasında bozukluk sergileyen lin-4 ve lin-14 adlı iki mutant C. elegans soyunu incelenmekteydi. Daha önce lin-4 geninin lin-14 geni üzerinde negatif bir düzenleyici (genin etkinliğini bloke eden) olduğunu göstermişti. Ancak lin-14 'ün etkinliğinin nasıl bloke olduğu bilinmiyordu. Deneylerayrıca lin-14 genindeki belirli bir parçanın bu genin lin-4 tarafından bloke edilmesi için gerekli olduğunu gösteriyordu. Kısa lin dizisi yani lin-4, lin-14 mRNA'sı üzerindeki kritik bölgede bulunan tamamlayıcı bir dizi ile eşleşiyordu. Lin-4 mikroRNA'sının lin-14 genin, lin-14'ten üretilen mRNA'daki tamamlayıcı dizilere bağlanmak suretiyle bloke ettiği deneyler ile kanıtlandı.^[2]

mikroRNA'nın kanser ile ilişkisi merak konusu doğrusu. Haydi şimdi de kanserle olan ilişkisine bakmaya ne dersiniz?

Kanser gelişim sürecine mikroRNA'ların katkıda bulunduğunun ilk kanıtı, Calin ve arkadaslarının 2001 yılında Kronik Lenfositik Lösemili (KLL) hastalarda yaptıkları moleküler çalışmayla ortaya konulmuştur. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen yetişkin lösemi formu olan KLL hastalarının yaklaşık % 50'sinde 13q14 bölgesi delesyona uğradığı bilinmektedir. Yapılan detaylı delesyon analizleri sonucunda bu bölgede yalnızca mir-15-a ve mir-16-1 genlerinin bulunduğu saptanmış ve Calin ve arkadaşları tarafından da 245 insan ve fare miRNA probu içeren miRNA mikroarray çalışmasıyla mir-15a ve mir-16-1'in ekspresyon düzeylerinin B hücreli KLL hastalarinin % 68'inde bu miRNAların ekspresyonlarının azaldığı ya da hiç yapılmadığı bulunmuştur. Ayrıca miRNA ekspresyon profilinin, KLL hastalarının klinik ve biyolojik davranışıyla yakın ilişkili olduğu raporlanmıştır. Kanserli ve normal dokular arasındaki bu ekspresyon farklılıklarının belirlenmesi, miRNA'ların kanser patogenezindeki rollerini daha da güçlendirmiştir.Calin ve arkadaslarının, 2004 yılında yaptıkları diğer bir çalışmada, insan miRNA genlerinin kanser ile ilişkisini araştırmak için, 186 adet miRNA geninin DNA üzerindeki pozisyonunu haritalandırarak ilgili genlerin daha önceden bilinen belirli kanser türlerinin ilişkili olduğu genetik değişiklikler ile karşılaştırılmıştır . 2003 yılında Michael ve arkadaşları, insanlardaki solid organ tümörlerini (kolonik ve rektal adeno karsinomlar) normal dokular ile karşılaştırdıklarında ekspresyon seviyeleri değişmiş olan miRNA'ları rapor ettiler (40). Daha sonraki yıllarda solid organ tümörlerine bağlı değişikliğe uğramış miRNA seviyeleri farklı kanser türlerinde (meme, lenfoma, beyin, tiroid, akciğer, prostat ve hepatosellüler karsinoma) bulunmuştur.MikroRNA'lar, hedefledikleri mRNA'nın moleküler düzeydeki özelliklerine göre onkogenik veya tümör süpresör özellik kazanabilirler. Normal dokularda miRNA'lardan bazılarının protoonkogenlerin translasyonunu inhibe ettiği rapor edilmiştir. Fonksiyonları bir onkogenin ekspresyonunu kontrol etmek olan bu miRNA'lar "tümör süpresör miRNA'lar" (TSmir) olarak bilinmektedir. Dolayısıyla tümör baskılayıcı miRNA'ların ekspresyonunun azalması onkogenin ekspresyonunun artmasına ve tümör oluşumuna sebep olacakdır. Bunun tersi olarak, "onko-mir" olarak ifade edilen bazı miRNA'ların kanser gelişimini arttırdığı görülmektedir. Sonuç olarak mikroRNA'lar, onkogen ve tümör süpresör mRNA'ların her ikisini de potansiyel hedef olarak görüp, fonksiyonlarını bu mRNA’lar üzerinden gösterirler.^[3]

MikroRNA ile ilgili size aktaracaklarım şimdilik bu kadar İçinizdeki Bilim Işığının sönmemesi dileği ile iyi okumalar dilerim.