Kokain: Kötüye Kullanım Örüntüsü de Dahil Olmak Üzere Kimya, Tespit, Biyokinetik ve Farmakotoksikolojik Yönlere Güncel Bir Bakış

Özet

Resmi kaynakların bildirdiğine göre kokain, dünya çapında en çok tüketilen uyarıcılardan biridir. Güney Amerika yerlileri tarafından binlerce yıldır kullanılan Erythroxylon coca'nın yapraklarından elde edilen doğal olarak oluşan sempatomimetik tropan bir alkaloiddir. Kokain genellikle iki şekilde bulunabilir: beyaz bir toz olan kokain hidroklorür veya serbest baz olan 'crack' kokain. İlki yaygın olarak insüflasyon ('burundan çekme') veya intravenöz yolla uygulanırken, ikincisi inhalasyon (sigara) için uyarlanmıştır. Kokain voltaj kapılı sodyum kanallarını inhibe ederek lokal anestezik etki gösterebilir, böylece elektriksel dürtü yayılımını durdurur; kokain ayrıca sinaptik yarıktan monoamin geri alımını, özellikle de dopamini engelleyerek nörotransmisyonu etkiler. Postsinaptik aktivasyon için mevcut dopamin fazlalığı, kullanıcılar tarafından bildirilen zevkli etkilere aracılık eder ve ilacın bağımlılık potansiyeline ve toksik etkilerine katkıda bulunur. Kokain (çoğunlukla hepatik olarak) iki ana metabolite, ekgonin metil ester ve benzoilekgonine metabolize olur. Diğer metabolitler arasında, örneğin, her ikisi de farmakolojik etki gösteren ve sonuncusu kokainin alkolle birlikte tüketimi için bir biyobelirteç oluşturan norkokain ve koketilen bulunmaktadır. Bu derleme kokainin yaygınlığı ve kullanım şekilleri, fiziksel-kimyasal özellikleri ve analiz yöntemleri, farmakokinetiği, farmakodinamiği ve çok seviyeli toksisitesi hakkında kısa bir genel bakış sunmaktadır.

Giriş

Kokain, Erythroxylon coca bitkisinden elde edilen ve 5000 yılı aşkın bir süredir Güney Amerika'da yaprakları çiğnenerek veya çayları demlenerek uyarıcı olarak kullanılan doğal olarak oluşan sempatomimetik bir alkaloiddir. Kokain ilk olarak 1800'lerin ortalarında yapraklardan izole edilmiş ve o zamanlar güvenli kabul edilerek diş ağrısı damlalarında, mide bulantısı haplarında, enerji toniklerinde ve orijinal 'Coca-Cola' içeceğinde kullanılmıştır. Şu anda, (kötüye) kullanım için iki formdan birinde bulunur: Kokain hidroklorür ('coke', 'blow' veya 'snow' olarak da bilinir), suda çözünebilen ve esas olarak burun içi yolla ('sniffing'/'snorting'), ağızdan veya damardan tüketilen ince beyaz kristal toz; veya serbest baz olarak (kokain hidroklorürün amonyum veya kabartma tozu ile reaksiyonu sonucu elde edilen), genellikle 'crack kokain' veya basitçe 'crack' olarak bilinen ve tipik olarak soluma yoluyla tüketilen (katı kütle cam veya derme çatma borular kullanılarak içilen 'taşlar' halinde kırılır)

Kokain kullanımı, dünya çapında ciddi sosyo-ekonomik sonuçları olan önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. En son Dünya Uyuşturucu Raporuna göre, 2019 yılında 15-64 yaş arası küresel nüfusun %0,4'ü kokain kullandığını bildirmiştir; bu da yaklaşık 20 milyon kişiye tekabül etmektedir. Avrupa Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (EMCDDA) Uyuşturucu Raporu'nun son baskısı, kokainin Avrupa Birliği'nde esrardan sonra en çok kötüye kullanılan ikinci madde olmaya devam ettiğini belirtmektedir. Ayrıca, küresel COVID-19 salgınına rağmen, Avrupalı yetkililer 2020 yılında limanlarda artan miktarlarda kokain yakalamıştır. Tüm bunlar olurken, kokain kullanımının zararlı sonuçlarını detaylandıran vaka raporları bolca bulunmaktadır

Bu derleme, kokainin fizikokimyasal özellikleri ve tespit yöntemleri, farmakodinamiği, farmakokinetiği, etkileri ve toksisitesi, kötüye kullanım şekilleri ve yaygınlığı hakkında mevcut verilere bilgilendirici bir genel bakış sağlamayı amaçlamaktadır.

Sonuçlar ve Tartışma

Erythroxylum coca'nın Doğal Oluşumu ve Kimyasal Karakterizasyonu

Kokainin elde edildiği koka çalısı, Orta ve Güney Amerika'da yetişen Erythroxylum cinsinden bir bitkidir ve en önemli ikisi E. coca ve Erythroxylum novogranatense olmak üzere 250'den fazla tanımlanmış türü vardır; ancak kokain arzının çoğu E. coca Lam. var. coca'dan ('Bolivya' veya 'Huanuco' kokası olarak da adlandırılır) elde edilir. Koka bitkisi, eliptik bir şekle ve biraz keskin bir tepeye sahip büyük, kalın, koyu yeşil yapraklar sunar ve küçük kırmızı meyvelere sahiptir. Koka bitkisinin yapraklarında sinnamoilkokain, tropakokain, metilekgonin, benzoilekgonin (BE) ve psödotropin gibi yaklaşık 18 farklı alkaloid bulunabilir - bunların hepsi kokainden önemli ölçüde daha az öforik ve daha az toksiktir.

Koka yaprakları yerli And halkları tarafından geleneksel olarak kullanılmış ve çoğunlukla çiğnenerek tüketilmiştir; koka yaprakları İnkalar tarafından dini günler ve diğer kutlamaların bir parçası olarak ve ayrıca tıbbi amaçlarla kullanılmıştır. Albert Niemann kokaini ilk kez 1859-1860 yıllarında koka yapraklarından izole etmiştir. Yüz yıl sonra yapılan bir çalışmada, E. coca var. coca'nın kuru yapraklarında gram bitki materyali başına yaklaşık 6,3 mg kokain olduğu bulunmuştur.

Kokainin Fizikokimyasal Özellikleri ve Tanımlanması için Analitik Yöntemler

Kokain zayıf bazik özelliklere sahip bir tropan alkaloididir. Serbest baz formunda kokain, 187 °C'lik bir kaynama noktası sergileyerek sulu ortamda birleşmez ve çözünmez; iyonize hidroklorür tuzu ise suda kolayca çözülür ve çok yüksek sıcaklıklarda yüksek stabilite sunar, bu nedenle dumanda buharlaşmaz. Tablo 1 kokainin bazı fiziksel ve kimyasal özelliklerini özetlemektedir

Kokain için en çok kullanılan tespit yöntemlerinden biri, test edilen biyolojik matrikste (örn. kan, idrar) uyuşturucunun kalitatif bir varsayımsal değerlendirmesine olanak tanıyan hızlı bir yöntem olan immünoassaylerdir. Bununla birlikte, bu tür bir test belirli bir derecede yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara maruz kaldığından, daha sonra doğrulayıcı bir kantitatif yöntem kullanılmalıdır. Kokain hem biyolojik hem de biyolojik olmayan matrislerde kromatografik yöntemlerle tespit edilebilmektedir. Literatürde kokain ve metabolitlerinin insan idrar örneklerinde ve aynı zamanda kan/plazma veya saçta tespitini tanımlayan çok sayıda rapor bulunmaktadır.

İnsan idrarının analizi için kütle spektrometresi (GC-MS) ile birleştirilmiş gaz kromatografisi ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) arasındaki metodolojilerin karşılaştırılması benzer sonuçlar bildirmiştir. Bu durum, laboratuvarların bu kadar zorlu bir ön işleme gerek kalmadan numune incelemesi için HPLC'ye başvurmasına olanak sağlamıştır. Kintz ve arkadaşları ilk olarak 'crack'e özgü metabolit olan anhidroekgonin metil esterin (AEME) yanı sıra ana uyuşturucu kokain ve ek metabolitlerin (BE, ekgonin metil ester (EME) ve koketilen (CE)) plazma, tükürük, idrar, ter ve saç örneklerinde eş zamanlı olarak tanımlanması için uygun bir GC-MS yöntemi tanımlamıştır. Bu yöntem 1 mL idrar, tükürük ve plazma, 50 mg saç ve ter bandından alınan ter örneklerine başarıyla uygulanmış ve AEME için ilk üç matris için 1 ng/mL (doğrusallık aralığı 5-1500 ng/mL), saç için 0,1 ng/mg (doğrusallık aralığı 0,2-25 ng/mg) ve 0,5 ng/patch (doğrusallık aralığı 2-100 ng/patch) tespit sınırları elde edilmiştir. Yakın zamanda Fernandez ve arkadaşları tarafından yayınlanan bir araştırma, katı faz ekstraksiyonunu (SPE) takiben basit bir türevlendirme adımına başvurarak 0,5 mL idrar numunesinde kokain ve metabolitlerinin birkaçının tespiti için doğrulanmış bir yöntem tanımlamıştır - yöntem, elektron iyonizasyonlu GC-MS kullanarak 2,5 ila 10 ng/mL arasında düşük miktar belirleme sınırlarına ulaşmıştır.

Tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) ile birleştirilmiş sıvı kromatografisi de hem idrarda hem de ağız sıvısında kokain ve BE'yi tespit etmek için başarıyla kullanılmıştır, kurutulmuş kan örneklerinde tandem kütle spektrometrisi (UPLC-MS/MS) ile birleştirilmiş ultra performanslı sıvı kromatografisi gibi. Kan/plazma örneklerindeki kokain, örnekler sodyum florür gibi bir psödokolinesteraz (PChE) inhibitörü ile muamele edilmezse, kendiliğinden ve enzimatik olarak metaboliti BE'ye hidrolize uğrayabilir. Bu nedenle, kokain içerdiğinden şüphelenilen numuneler asetik asit ile pH 5'e ayarlanmalı ve ilacın stabilitesini artırmak için 4 °C'de soğutulmalı veya dondurulmalıdır, ancak -20 °C'de bile zaman içinde bir miktar bozulma meydana gelir.

Yasal Durum

1961 yılından bu yana, Uluslararası Uyuşturucu Maddeler Tek Sözleşmesi kokainin eğlence amaçlı kullanımını uluslararası düzeyde suç olarak kabul etmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 1970 yılında, Kapsamlı Uyuşturucu Suistimalini Önleme ve Kontrol Yasası kokaini bir Çizelge II uyuşturucusu (yüksek suistimal potansiyeli olan ancak belirli durumlarda tıbbi kullanımı olan bir madde) olarak belirlemiştir ve bu tanım Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi (DEA) tarafından bugüne kadar korunmuştur. Oregon eyaleti şu anda kokainin (ve diğer uyuşturucuların) kişisel kullanım için bulundurulmasının 2 gramın altındaki miktarlar için suç olmaktan çıkarıldığı tek eyalettir. Birleşik Krallık'ta 1971 yılında yürürlüğe giren Uyuşturucuların Kötüye Kullanımı Yasası, kokain gibi A sınıfı bir uyuşturucuyu bulundurmayı yasadışı hale getirmiştir.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

Avrupa'da kokainin bulundurulması, satılması ve taşınması da koka bitkisinin yetiştirilmesi gibi genel olarak yasa dışıdır. Bununla birlikte, kokain kullanımının, esrar, kokain ve eroin gibi başlıca yasadışı uyuşturucuların kullanımını ilgili eşik miktar (kokain için de 2 g) dahilinde suç olmaktan çıkaran Portekiz'de olduğu gibi birkaç yasal istisnası vardır. Hollanda da 1976 yılında herhangi bir uyuşturucunun bulundurulması durumunda (0,5 g eşik miktarı dahilinde) hiçbir yasal veya idari yaptırımın uygulanmadığı bir suç olmaktan çıkarma modeli uygulamıştır. Güney Amerika ülkeleriyle ilgili olarak, Bolivya koka yaprağı bulundurmayı ve yetiştirmeyi suç olmaktan çıkaran bir rejime sahiptir; Şili, Kolombiya, Peru, Uruguay, Paraguay ve Arjantin ise kişisel kullanım için olduğu kanıtlandığında ve belirli bir eşik miktarını karşıladığında kokain bulundurmayı suç olmaktan çıkarmıştır.

Yaygınlık, Kullanım Kalıpları ve Halk Sağlığı Endişeleri

Kokain kullanımının yaygınlığına ilişkin en güncel veriler, Avrupa Birliği'nde 15 ila 64 yaş arasındaki yetişkinlerin %1,2'sinin geçen yıl kokain kullandığını göstermektedir. Güney Amerika'da, 2019 yılında kullanıcı yüzdesi aynı yaş aralığı için Avrupa'da gözlemlenen oranla neredeyse aynıyken (%1), Kuzey Amerika'da yaygınlık %2,1'e yükselmiştir. Kokain esas olarak Bolivya, Kolombiya ve Peru'da üretilmekte ve buradan ara veya nihai varış noktalarına kaçakçılığı yapılmaktadır. Birleşmiş Milletler Uyuşturucu ve Suç Ofisi (UNODC) Dünya Uyuşturucu Raporu'nun 2021 baskısı, 2019 yılında küresel olarak 1436 ton kokain ele geçirildiğini, bunun bir önceki yıla göre %9,6'lık bir artışa tekabül ettiğini ve ele geçirmelerin %83'ünün Amerika kıtasında (Kuzey, Orta ve Güney) gerçekleştiğini detaylandırmaktadır. Benzer şekilde, 2021 Avrupa Uyuşturucu Raporu, 2019 yılında Avrupa Birliği'nde ele geçirilen 213 tonluk rekor miktara, ürün saflığında ve kokain bağımlılığı için özel tedavi arayan bireylerin sayısında artış eşlik ettiğini bildirmektedir.

Avrupa'da, tedaviye başvuran kokain kullanıcılarının çoğunluğu ortalama 35 yaşında, ilk kullanım yaşı ortalama 23 olan, haftada 2-6 gün kullanım sıklığına sahip ve alım şekli olarak koklamayı seçen erkeklerdir. Toz kokain ve 'crack' kokain kullanıcılarının sosyal entegrasyon seviyelerindeki farklılıklar da UNODC'nin 2021 Dünya Uyuşturucu Raporu'nda detaylandırılmıştır, ancak bu farklılıklar son yıllarda azalmaktadır. İstikrarlı yaşam ve çalışma koşullarına sahip kullanıcılar daha düzensiz kullanım kalıplarına sahip olup, kokaini eğlence/gece hayatı bağlamında tüketmekte, toz kokaini tercih etme eğiliminde olmakta ve burun içi yolu diğer yollara kıyasla daha sık seçmektedir. Öte yandan, istikrarsız yaşam ve istihdam koşullarına sahip kullanıcılar 'crack'i seçme, inhalasyon yoluyla tüketme eğilimindedir ve ilk kullanıcı grubuna göre daha sık bir kullanım örüntüsüne sahiptir. Aslında, 'crack' kullanımının kronik ve ağır kullanımla sonuçlanma olasılığı daha yüksektir, çünkü genellikle belirli sosyal gruplarla (örneğin, evsiz bireyler, seks işçileri) ve sistemik şiddetle ilişkilendirilmektedir. Çoklu uyuşturucu kullanımı kokain kullanıcılarının her iki alt grubunda da sık görülen bir uygulamadır; ancak, özellikle alkol ve eroinle birlikte ve aynı zamanda nikotin ve kannabinoidlerle birlikte olmak üzere, ilk gruptan ziyade ikinci grupta daha yaygındır.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Madde Bağımlılığı ve Ruh Sağlığı Hizmetleri İdaresi tarafından rapor edilen 2011 yılından bu yana toplanan verilere göre, kokain 505.224 Acil Servis ziyaretiyle (rapor edilen tüm uyuşturucuyla ilgili ziyaretlerin %40,3'ü) hastanede tedaviyle sonuçlanan en yaygın kötüye kullanım uyuşturucusudur ve bu da 100.000 kişi başına 162 ziyaret oranına karşılık gelmektedir. EMCDDA'nın Avrupa'da uyuşturucuya bağlı ölümlere ilişkin 2021 özel raporu, damar içi kokain hidroklorür kullanımının yanı sıra (damar içi) 'crack' kullanımında da artış olduğunu, bunun da kokaine bağlı acil servis ziyaretlerinde ve ölümlerde artışa yol açtığını ve ölüm sayısının yıldan yıla arttığını belirtmiştir.

Farmakokinetik

Absorpsiyon

Daha önce de belirtildiği gibi, kullanıcının seçtiği kokain formu (kokain tuzu veya serbest baz), uygulama yolu ve kullanım şekilleri değişiklik göstermektedir. Hidrofilik özelliği nedeniyle kokain hidroklorür genellikle 'burundan çekilerek' tüketilir. 'Crack' kokain genellikle kokainin tütsülenen tek şeklidir - bunun nedeni kokain hidroklorürün yüksek bir kaynama noktasına sahip olması ve yanma sıcaklıklarında buharlaşmamasıdır. Solunum sistemini içeren bu yollar, uyarıcının beyin dolaşımına yaklaşık 6 ila 8 saniye içinde ulaşmasına izin verdiği için kokainin her iki formu için de tercih edilme eğilimindedir; inhalasyon yolu, intranazal uygulamaya kıyasla daha hızlı ulaşılan daha yüksek pik plazma konsantrasyonları sunar. İntranazal yol için, kokainin vazokonstriktif özelliklerinin ilacın kendi emilimini yavaşlattığı ve pik plazmatik konsantrasyonlarda 60 dakikalık bir gecikmeye neden olduğu unutulmamalıdır. Biyoyararlanım açısından, inhalasyon yolu %90'ı aşan en yüksek biyoyararlanıma sahipken, intranazal yol kabaca %80'e sahiptir. Zirve etkilere kadar geçen süre ve etki süresi ile ilgili olarak, inhalasyon, dozlamadan sonra 1 ila 3 dakika içinde zirve uyarım sağlar ve uyaran 5 ila 15 dakika arasında sürer. İntranazal yol, 15 ila 30 dakika arasında değişen daha uzun bir etki belirler.

Kokain hidroklorürün, tozun sulu bir ortamda çözülmesiyle intravenöz olarak uygulanması da tüketiciler tarafından kullanılmaktadır. İnhalasyon ve intranazal yollarla karşılaştırıldığında, kokain intravenöz olarak uygulandığında beyin dolaşımına ulaşması iki kat daha fazla zaman alır ve pik plazma konsantrasyonları daha yüksektir ve daha hızlı ulaşılır. Biyoyararlanım inhalasyon yoluna daha yakındır. 1995 yılında Edward Cone, farklı yollar için aynı denekleri kullanarak (çapraz tasarım) kokainin farmakokinetiğini inhalasyon, intranazal ve intravenöz uygulama (sırasıyla 42 mg 'crack' kokain, 32 mg kokain HCl ve 25 mg kokain HCl) ile doğrudan karşılaştıran bir çalışma yayınlamış ve doruk plazma konsantrasyonlarına intravenöz enjeksiyon ve inhalasyon yoluyla 5 dakika içinde ulaşıldığı, intranazal yolun ise yaklaşık 50 dakika sürdüğü sonucuna varmıştır.

Kokain hidroklorür ağızdan da verilebilir veya ağız, vajina veya rektum mukozalarına uygulanabilir. Oral uygulama, daha yavaş ve düzensiz bir emilim sunarak en düşük biyoyararlanım ile ilişkilidir. Bu durumda düşük biyoyararlanım derecesi gastrik parçalanma ve bağırsak metabolizması ile açıklanmaktadır. Bu uygulama yolu genellikle gecikmiş bir etki başlangıcı ile ilişkilidir ve en uzun etki süresine sahiptir. (1 ila 2 saat arasında)

Kokain tüketmek için alternatif bir yöntem olan koka çiğneme, dilaltı emilimini büyük ölçüde desteklemektedir. Ancak bu, toz kokain kullanımıyla kıyaslandığında daha küçük dozlarda uyuşturucu anlamına gelmektedir; kokain yapraklarının çiğnenmesiyle elde edilen 24 saatlik maksimum toplam kokain dozu 200-300 mg civarında iken (ve kokain emiliminin %100 olmayacağı göz önüne alındığında, gerçek değer kesinlikle çok daha düşük olacaktır), ortalama bir kokain hidroklorür 'satırı' 20 ila 50 mg arasında uyuşturucu içerir ve kullanıcılar sıklıkla bir seansta birden fazla 'satır' 'burundan çeker'. Bu nedenle, kullanıcılar tarafından bir eğlence seansında uygulanan kokain dozu önemli ölçüde daha yüksek olabilir ve ilacın tam kan konsantrasyonu yaklaşık 50 kat daha fazla olabilir.

Holmstedt ve arkadaşları, 17-48 mg kokain içeren toz koka yapraklarının (7-20 g) çiğnenmesinin, 0,4-2 saat içinde 11-139 ng/mL kokain tepe plazma konsantrasyonlarına yol açtığını bildirmiştir. Buna ek olarak, bildirilen iki dil altı kokain HCl kullanımı vakasında (emilimini artırmak ve asitliği azaltmak için bikarbonat ile nötralizasyonu takiben), intravenöz yolla karşılaştırıldığında daha yavaş bir etki başlangıcı, daha geç bir tepe etkisi ve daha uzun bir etki süresi tanımlanmıştır. Koka yaprağı tüketmenin bir diğer yolu da çay demlemektir. Jenkins ve arkadaşları, demlendiğinde poşet başına ortalama 4,86 mg (Bolivya'dan yapraklar) ve 5,11 mg (Peru'dan yapraklar) kokain içeren çay poşetlerinin sırasıyla 4,29 mg ve 4,14 mg kokain içeren çaylar ürettiğini bildirmiştir.

Dağılım

Kokain, 1 ila 3 L/Kg arasında değişen bir dağılım hacmi ile dokulara hızlı bir şekilde atılır. Kokain albümin ve α1-asit glikoproteine yaklaşık %90 oranında bağlanır ve en yüksek konsantrasyonlarda beyin, dalak, böbrek ve akciğerlerde bulunur, bunu kan, kalp ve kas dokusu izler. Kokainin ortalama yarılanma ömrü 40 ila 90 dakika arasındadır ve bu süre uygulama yoluna bağlı olarak değişebilir (intravenöz yol için daha kısa, insüflasyon için daha uzun).

Metabolizma

Kokain iki ana metabolit verir: Her ikisi de ekgonine (EC) daha fazla hidrolize uğrayabilen EME ve BE. EME, sırasıyla PChE ve karboksilesteraz tip 2 (hCE2) etkisiyle plazmada ve karaciğerde oluşan farmakolojik olarak inaktif bir metabolittir. Tüm uygulama yolları için kokainin diğer önemli inaktif metaboliti olan BE, fizyolojik pH'da kendiliğindenveya karaciğerde hCE1 tarafından oluşturulabilir. Kokain ayrıca sitokrom P450 (CYP) enzimi CYP3A4 tarafından N-demetilasyona uğrayarak kan-beyin bariyerini (BBB) geçebilen oldukça hepatotoksik bir metabolit olan norkokain (NCOC) oluşturabilir. NCOC, absorbe edilen kokainin yaklaşık %5'ini oluşturur ve beyin sinaptozomları tarafından noradrenalin alımını inhibe etmede ana ilaçtan daha güçlü bir lokal anestezik ve daha etkili olarak tanımlanmıştır. BE ve EME, CYP tarafından daha fazla N-demetilasyona uğrayarak sırasıyla norbenzoilekgonin (NBE) ve norekgonin metil ester (NEME) üretebilir. Diğer minör metabolitler meta-hidroksibenzoilekgonin (m-OH-BE), para-hidroksibenzoilekgonin (p-OH-BE), meta-hidroksikokain (m-OH-COC), ekgonidin (ED) ve norekgonidin metil esterdir (NEDME).

Özellikle kokain ve alkolün birlikte tüketilmesi, her iki ilacın transesterifikasyon ürünü olan CE oluşumuna yol açar. İlginç bir şekilde, sadece hCE1 tarafından kataliz yoluyla in vivo olarak üretilir. Harris ve arkadaşları, kokain alımından 1 saat önce 10 insan deneğe intravenöz kokain (0,3, 0,6 ve 1,2 mg/Kg) ve tek bir oral doz etanol (1 g/Kg) verilen bir çalışma gerçekleştirmiştir. İntravenöz kokain dozunun %17'sinin CE'ye dönüştüğünü ve etanol alımının BE'nin idrar seviyelerini düşürdüğünü göstermişlerdir. Deneyimli 10 kokain kullanıcısıyla yapılan bir başka çalışmada, kokainin oral yoldan alınmasıyla ortaya çıkan CE yüzdesinin, intravenöz uygulama ve inhalasyonla ortaya çıkandan daha fazla olduğu gösterilmiştir (sırasıyla %34 ± 20'ye karşılık %24 ± 11 ve %18 ± 11) [67]. CE, kokainden daha uzun bir ortalama yarılanma ömrüne (148 ± 15 dakika) sahip farmakolojik aktivite gösteren aktif bir metabolittir. Bazı çalışmalar kokaine kıyasla daha ölümcül olabileceğini ve daha ağır akut toksik reaksiyonlara yol açabileceğini, ayrıca kalp atış hızında daha büyük bir artışa neden olabileceğini bildirmektedir. CE, alkol ve kokainin birlikte kullanımı için bir biyobelirteç olarak kullanılır ve son kullanımı belirlemek için idrarda veya kronik maruziyet için saçta tespit edilebilir.

Boşaltım

Metabolizmayı takiben, kokain ve ana metabolitleri idrarla atılır. EME ve BE, uygulama yolundan bağımsız olarak (intravenöz, inhalasyon ve intranazal) başlıca atılım ürünlerini oluşturmaktadır. Ayrıca, idrarla atılan kokain metabolik ürünlerinin yaklaşık %1-3'ü EC'ye ek olarak NBE gibi bir norekgonin bazına N-demetilasyonundan kaynaklanan ürünlerdir. Bir fincan Peru (4,14 mg kokain) veya Bolivya çaylarından (4,29 mg kokain) içen bir deneğin idrarında, alımdan 10 ve 3,5 saat sonra sırasıyla 3940 ng/mL ve 4979 ng/mL BE konsantrasyonu bulunmuştur.

Agora Bilim Pazarı

Doğru Çeviklik Kılavuzu

“Şirketiniz çevik olma yolculuğunda nerede olursa olsun, Doğru Çeviklik Kılavuzu üst yönetim ekipleri için faydalı bir rehber olarak hizmet ediyor.”

– Ritch Allison, Genel Müdür, Domino’s Pizza

“Dönüştürücü değişime öncülük etmekten sorumlu iş liderleri Doğru Çeviklik Kılavuzu’ndan büyük ölçüde yararlanacaklar.”

– Paul Sanford, Kıdemli Başkan Yardımcısı, Teslimat Çözümleri, Cigna

Bu kitabı yazmaya başladığımızda okuyucuların neyi farklı yapmalarını istediğimizi sorduk kendimize. Çözmeye çalıştığımız müşteri sorunu neydi? Nihayetinde, çeviklikle ilgili olarak halka açık sayısız kitap, makale ve blog mevcut. Dünyanın neden bir diğerine ihtiyacı olsun ki?

Cevap çok basitti. Çeviklik konseptinin sinir bozucu bir hevesten daha değerli ve pratik bir araç olmasını gerçekten istiyoruz. Çevik zihniyetlerin ve yöntemlerin, bir organizasyondaki insanları çok daha mutlu ve başarılı kılabileceğine inanıyoruz. Okuyucuların, beş ila on yıl arasındaki kendi çeviklik geçişlerine baktıklarında, hayal kırıklığı ve pişmanlık yerine gurur ve tatmin duygularını hissetmelerini diliyoruz.

Endişemiz, çevikliğin modaya uygun şekilde kötüye kullanımının tüm fikri berbat etmesi. Eğer fanatikler bir tür dengesizliği tam tersi yönde düzeltmeye çalışırlarsa –ya da otoriterler bunu insanları emirlere eskisinden daha hızlı bir şekilde itaat etmeye zorlamak için başka bir uyarı olarak kullanırlarsa– çeviklik çok yakında yönetim manyaklarının kalite süreçlerine ve iş süreçlerini yeniden tasarlama faaliyetlerine dahil olacak…

Devamını Göster

₺156.00

Satın Al Tüm Ürünler

Huestis ve arkadaşları, 6 insan denek üzerinde, kokain ve bazı metabolitlerinin (BE, EME, m-OH-BE, p-OH-BE, NBE ve EC) sigara içimini takiben idrarla atılım modelini araştırdıkları bir çalışma gerçekleştirmişlerdir. Bu çalışma, tüm analitlerin Maksimum Konsantrasyonunda (Cmax) doza bağlı bir artış olduğunu gösterirken, Maksimuma Ulaşma Süresi (Tmax) parametresi doğru orantı gösterememiştir. Metabolitler arasında EME en uzun tespit süresini sunmuştur (40 mg dozdan sonra 164 saate kadar). Aynı grup tarafından yapılan bir başka çalışmada, kontrollü inhalasyon, oral, intravenöz ve intranazal kokain uygulamalarının ardından ekgonin ve diğer beş metabolitin (BE, EME, m-OH-BE, p-OH-BE, NBE) idrarla atılımı değerlendirilmiş ve uygulama yolunun Cmax veya Tmax üzerinde önemli bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Aksine, Cone ve arkadaşları, intravenöz, sigara yoluyla ve intranazal olarak neredeyse eşdeğer dozlarda kokain uygulanan 6 sağlıklı erkek gönüllü üzerinde bir çalışma yapmış ve kokain ve metabolitleri (BE, EME, NCOC, NBE, m-OH-BE, p-OH-BE, m-OH-COC ve para-hidroksikokain) için eliminasyon yarı ömürlerinin tipik olarak inhalasyon için daha hızlı, intravenöz uygulama için orta ve intranazal uygulamadan sonra en uzun olduğunu göstermiştir.

Farmakodinamik

Kokain, lokal anestezik ve merkezi sinir sisteminde (MSS) sempatomimetik uyarıcı olarak kullanılmasını mümkün kılan farklı farmakodinamik özelliklere sahiptir.

Kokainin anestezik etkisi, voltaj kapılı sodyum kanallarını inaktif bir durumda stabilize ederek bloke etme kapasitesiyle ilgilidir. Kokainin kanalın gözeneğine bağlanması, sodyumun kanaldan hücrelere akmasını engeller ve böylece depolarizasyon sürecini ve elektrik impulslarının yayılmasını bloke eder. Çoğu ülke eski olduğunu düşündüğünden mevcut tıbbi kullanımı çok sınırlıdır. Vazokonstriktif etkileri göz önüne alındığında, endoskopik sinüs cerrahisi için özellikle yararlı olabilecek topikal bir anestezik olarak hala kullanılabilir. Bununla birlikte, hipertansiyon ve taşikardi gibi hafif morbiditelerin gelişimi ile ilgili tartışmalar vardır.

Öte yandan, kokainin psikoaktif ve sempatomimetik etkileri serotonin, noradrenalin ve dopaminin geri alımından sorumlu presinaptik taşıyıcıların bloke edilmesinden kaynaklanmaktadır. İkincisi söz konusu olduğunda, sinaptik yarıktaki presinaptik dopamin taşıyıcısının (DAT) bloke edilmesi, dopaminerjik postsinaptik reseptörlerin aşırı uyarılmasıyla dopaminde hücre dışı bir artışa neden olarak öforik 'hücumu' tetikler. Bu seviyedeki diğer tolerans mekanizmaları, disforik bir 'çöküş' olarak yaşanan dopamin seviyelerindeki müteakip düşüşten sorumludur. Yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, kronik kokain kullanıcılarının striatum, kaudat ve putamen beyin bölgelerindeki D2 ve D3 dopamin reseptörlerinde önemli bir azalma ve striatumun her yerinde önemli ölçüde artmış bir DAT mevcudiyeti sergilediğini göstermiştir.

Kokain tüketildiğinde, mezokortikolimbik yollar boyunca şiddetlenen bir dopaminerjik aktivite meydana gelir. Bu yollardan gelen nöronlar ventral tegmental alanda bulunur ve nükleus akumbens dahil olmak üzere diğer beyin bölgelerine yansır. Bu, ilacın neden bu kadar bağımlılık yapıcı bir potansiyele sahip olduğunu açıklayabilir, çünkü çekirdeğin kokain ve diğer ilaçların ödüllendirici ve bağımlılık yapıcı özelliklerinde önemli bir role sahip olabileceği iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, kokainin serotoninerjik aktiviteyi artırma kapasitesinin de (nöbetlere neden olabilir) ilacın bağımlılık potansiyeline katkıda bulunabileceği belirtilmelidir. Kokainin monoaminerjik sistem üzerindeki farmakodinamik etkisini şematik olarak göstermektedir.

Kokainin sempatomimetik özellikleri, yukarıda bahsedilen noradrenalin geri alımının noradrenalin taşıyıcı (NAT) yoluyla engellenmesiyle ilgilidir. Kokain noradrenalinin bu geri alımını engellediğinden ve böylece kullanılabilirliğini artırdığından, α- ve β-adrenerjik reseptörlerin uyarılmasında bir artış ve ilacın belirgin vazokonstriktif özellikleriyle ilgili olan (kardiyotoksik etkilerin birkaçından sorumlu) artmış bir adrenerjik yanıt olacaktır.

Ayrıca kokain adrenerjik, N-metil-D-aspartat (NMDA) ve sigma ve kappa opioid reseptörlerini doğrudan hedef alma kapasitesine de sahiptir. Kokain NMDA reseptörlerini etkiler, çünkü ilaca maruz kalmak reseptör alt birim ekspresyonunu modüle eder (az ya da çok), sinapstaki reseptör dağılımını değiştirir ve NMDA reseptörünün dopaminerjik reseptör D1 ile farklı beyin bölgelerinde, örneğin nükleus akumbens, ventral tegmental alan ve prefrontal korteks. Son olarak, kokain doğrudan sigma opioid reseptörleri üzerinden etki eder ve σ1 reseptörüne σ2 reseptöründen daha fazla afinite ile bağlanır; kokain tarafından σ1'deki agonizm kısmen hiperlokomosyon ve nöbetlere aracılık eder ve bu reseptörler farelerde kokaine bağlı koşullu yer tercihinin oluşturulmasında çok önemlidir.

Son zamanlarda, kokainin DAT üzerindeki farmakolojik etkisinin, taşıyıcının geri alım işlevinin tek başına engellenmesi kadar basit olmayabileceği öne sürülmüştür, çünkü davranışı eşit veya daha büyük güce sahip diğer DAT inhibitörlerinden farklıdır (BBB'yi geçmek için eşleşen kapasiteye sahip) ve metilfenidatı (sinaptik dopamin salınımını da indükleyen bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü) andırmaktadır. Bu nedenle, amfetaminlere benzer şekilde, kokainin DAT'ın negatif allosterik modülatörü (yani, bir DAT 'ters agonisti') olarak işlev gördüğü, taşıyıcı işlevini değiştirdiği ve taşıma yönünü tersine çevirdiği varsayılmıştır. Bununla birlikte, kokain farmakodinamiğini daha da netleştirmek için bu alanda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Kokainin Etkileri ve Toksisitesi

Kokainin LD50 değeri daha önce farklı hayvan modellerinin kullanıldığı birkaç çalışmada belirlenmiştir: farelerde intraperitoneal uygulama ile 95,1 mg/Kg [1]; sıçanlarda ve köpeklerde intravenöz yolla sırasıyla 17,5 ve 21 mg/Kg

Daha önce de belirtildiği üzere kokain MSS'yi hedef almakta ve doğal olarak kullanıcının profiline, uygulama yoluna ve dozuna bağlı olan sayısız fiziksel, psikolojik ve davranışsal etkiye neden olmaktadır. Kokainin neden olduğu ciddi patolojik etkilerin birçoğu kronik tüketim modeline atfedilebilirken (örneğin nörodejenerasyon, erken beyin yaşlanması, depresyon, kan damarlarında hasar), taşikardi, hipertansiyon, hipertermi, terleme, titreme, nöbet, midriyazis, baş ağrısı, karın ağrısı, kas hiperaktivitesi, hemorajik inme ve çoklu organ yetmezliği gibi bazı etkiler akut kullanım modelleriyle ortaya çıkmaktadır (çoğu zaman tek bir dozdan sonra bile). Bazı kokain metabolitlerinin BBB'yi geçme yeteneğini koruduğunu ve böylece hem arzu edilen etkilere hem de kullanıcılar tarafından bildirilen advers / toksik reaksiyonlara katkıda bulunduğunu akılda tutmak önemlidir.

Öznel ve Fizyolojik Etkiler

Orta dozda kokain öfori yaratır, uyanıklığı ve konsantrasyonu artırır, libidoyu yükseltir, genel bir iyilik hissini teşvik eder ve yorgunluğu ve iştahı azaltır. Ancak buna uykusuzluk, anksiyete, sinirlilik, disfori ve dürtüsel davranışlar eşlik eder - daha az arzu edilen etkiler hemen fark edilmeyebilir ve uyuşturucu kullanımının devam etmesiyle sıklığı artabilir. Kokainin belirgin fizyolojik etkileri arasında vazokonstriksiyon, taşikardi ve hipertansiyon gibi kardiyovasküler nitelikte olanlar yer almaktadır. Ayrıca hipertermi, diyaforez, titreme ve nöbetler, midriyazis, baş ağrısı, karın ağrısı ve kas hiperaktivitesi de ortaya çıkabilir ve kullanıcının sağlığını daha da tehlikeye atarak potansiyel olarak konvülsiyonlara ve/veya kardiyovasküler ve solunum yetmezliğine yol açabilir.

Hipertermi

Kokain kullanımı hipertermi ile ilişkilidir ve yüksek vücut ısısı yaygın damar içi pıhtılaşma, rabdomiyoliz ve diğer çoklu organ toksik olaylarına ('ısı enfarktüsü') neden olabileceğinden uyuşturucunun toksisitesinde klinik açıdan en önemli hususlardan birini temsil etmektedir. Aslında, kokaine bağlı hipertermi, ortalama ölümcül seviyeden (~6 mg/L) 10-20 kat daha düşük plazmatik konsantrasyonlarda kullanıcının ölüm riskini güçlendirmektedir. Kokainin neden olduğu hiperaktivite vücut ısısında daha fazla artışa yol açar; buna ek olarak, ilacın vazokonstriktif etkisi de dermal kan akışını sınırlayarak ve ısı dağılımını bozarak kullanıcının vücut ısısında genel bir artışa katkıda bulunur.Dopaminerjik ve serotoninerjik reseptörlerin aktivasyonunun kokainin hipertermik etkilerine katkıda bulunduğu varsayılmaktadır: Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, dopaminerjik-serotoninerjik antipsikotik risperidon, serotonin 2A reseptör antagonistleri ritanserin ve ketanserinin yanı sıra seçici dopaminerjik antagonist haloperidol ve seçici D1-antagonisti SCH23390, 30 mg/Kg dozunda intraperitoneal olarak uygulanan Wistar sıçanlarında kokaine bağlı hipertermiyi geri çevirebilmiştir.

Metabolizma

Kokain iki ana metabolit verir: Her ikisi de ekgonine (EC) daha fazla hidrolize uğrayabilen EME ve BE. EME, sırasıyla PChE ve karboksilesteraz tip 2 (hCE2) etkisiyle plazmada ve karaciğerde oluşan farmakolojik olarak inaktif bir metabolittir. Tüm uygulama yolları için kokainin diğer önemli inaktif metaboliti olan BE, fizyolojik pH'da kendiliğinden veya karaciğerde hCE1 tarafından oluşturulabilir. Kokain ayrıca sitokrom P450 (CYP) enzimi CYP3A4 tarafından N-demetilasyona uğrayarak kan-beyin bariyerini (BBB) geçebilen oldukça hepatotoksik bir metabolit olan norkokain (NCOC) oluşturabilir. NCOC, absorbe edilen kokainin yaklaşık %5'ini oluşturur ve beyin sinaptozomları tarafından noradrenalin alımını inhibe etmede ana ilaçtan daha güçlü bir lokal anestezik ve daha etkili olarak tanımlanmıştır. BE ve EME, CYP tarafından daha fazla N-demetilasyona uğrayarak sırasıyla norbenzoilekgonin (NBE) ve norekgonin metil ester (NEME) üretebilir. Diğer minör metabolitler meta-hidroksibenzoilekgonin (m-OH-BE), para-hidroksibenzoilekgonin (p-OH-BE), meta-hidroksikokain (m-OH-COC), ekgonidin (ED) ve norekgonidin metil esterdir (NEDME).

Kardiyovasküler Sistem

Kokain toksisitesi söz konusu olduğunda kardiyovasküler sistem özellikle hassastır. Kokain kullanımına bağlı tipik kardiyovasküler belirtiler hipertansiyon, taşikardi ve iskemidir, ancak daha ciddi sonuçlar da sık görülür. Bunlar arasında akut miyokard enfarktüsü, disritmiler, anevrizma, hızlanmış ateroskleroz, kardiyomiyopati, azalmış sol ventrikül fonksiyonu ve kalp yetmezliği yer almaktadır.

Literatür, kokainin kardiyovasküler düzeydeki toksisitesini açıklamak için çok sayıda mekanizma bildirmektedir. İlk olarak, katekolaminlerin geri alımına müdahale ederek ve dolaylı olarak α- ve β-adrenerjik reseptörler üzerinden etki ederek, kokain koroner arterlerde vazokonstriksiyona neden olabilir ve kalp atış hızını hızlandırarak ve kalbin kontraktilitesini uyararak oksijen ihtiyacını belirgin şekilde artırır. Ayrıca, endotelin-1'in (bir vazokonstriktör) indüklenen artışı ve nitrik oksit (bir vazodilatör) üretimindeki azalma, vazokonstriksiyonu destekleyen bir dengesizlik yaratır. Sonuç olarak, miyokardiyal iskemi ve akut miyokard enfarktüsü gibi olası sonuçlarla birlikte dokulara oksijen tedariki azalır.

Daha önce de belirtildiği gibi, ilaç sinirin voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke etme kapasitesine sahiptir, böylece sinir impulsunun iletilmesini önler. Bu blokaj intrakardiyal sinyal iletimini tehlikeye atar, bu da QRS aralığının uzamasına neden olarak disritmiye yol açar. Ek olarak, ventriküler depolarizasyonda bir gecikme meydana gelir ve sonuçta sol ventrikül fonksiyonunun azalmasına neden olur. Ayrıca, sodyum akımlarının inhibisyonu, düşük kalsiyum kardiyomiyosit sitozolik konsantrasyonları nedeniyle sodyum-kalsiyum ekstra hücre içi değişiminin bozulmasına ve ardından kardiyomiyositlerin kontraktilitesinde bir azalmaya yol açabilir.

Katekolamin oksidatif metabolizmasına bağlı olarak reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve aminokromlar ve serbest radikaller gibi oksidasyon ürünlerinin üretilmesi de kardiyotoksisiteye katkıda bulunabilir, çünkü oksidatif stresteki artışlar kalpte apoptoz ve hücresel işlev bozukluğuyla ilişkilendirilmiştir.

Solunum Sistemi

Solunum sistemi de kokainin etkilerine karşı savunmasızdır. Mevcut literatür, 'crack'in solunmasının solunum yollarında akut değişikliklere neden olduğunu ve aynı dozda ilacın intravenöz olarak uygulandığında bunun meydana gelmediğini detaylandırmaktadır. Kokain kullanımıyla ilişkili solunum komplikasyonları arasında örneğin bronkokonstriksiyon, pnömotoraks, pnömomediastinum, pulmoner hemoraji, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, astım alevlenmesi yeralmaktadır. Bu etkiler sadece bronkospazma neden olan lokal tahriş edici etkiden kaynaklanmamakta, aynı zamanda akciğerlerin kokain pirolizinden kaynaklanan toksik ürünler (örneğin AEME), safsızlıklar, 'crack' tağşiş maddeleri (kafein, lidokain ve prilokain gibi) ve yanma ürünleri ile kokain buharına maruz kalmasından kaynaklanmaktadır.

Kokainin vazokonstrüktif özellikleri solunum sistemini, özellikle de intranazal uygulamada nazal seviyeyi de etkilemektedir. Kokainin neden olduğu orta hat yıkıcı lezyonu, kullanıcılar kokaini 'burundan çektiklerinde' nazal astar mukozasındaki damarların maruz kaldığı sürekli vazokonstriksiyon nedeniyle ortaya çıkar. Dokunun uzun süreli vazokonstriksiyonu iskemi gelişimine yol açar ve enflamatuar süreçle birlikte sonuçta nazal septanın perforasyonu ile sonuçlanır.

'Crack akciğeri', kokain almak için tercih ettikleri yol olarak sigara içmeyi seçen bireylere özgü bir akut pulmoner sendromdur. Tipik bir 'çatlak akciğer' vakası göğüs ağrısı, ateş, hemoptizi ve akut pulmoner infiltratlarla ilişkili hipoksemi şeklinde kendini gösterir. Ayrıca, makrofajlarda karbon birikimi nedeniyle akciğer antrakotik bir görünüme sahip olabilir ve öksürükle atılan salgılar siyah olabilir.

Böbrek Sistemi

Kokain, özellikle kronik kullanımda akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. Oksidatif stres, renal aterogenez, glomerüler matriks sentezindeki değişiklikler ve lokal hemodinamik değişiklikleri içeren kokaine bağlı böbrek hasarını tetikleyebilecek birçok faktör vardır. Ayrıca rabdomiyoliz, renal enfarktüs, vaskülit, akut interstisyel nefrit, trombotik mikroanjiyopati ve malign hipertansiyon da sıklıkla ilişkili nedenlerdir. Bu olayların her birinin altında yatan nedenler vardır. Rabdomiyoliz gelişimi meydana gelebilir: (1) böbrek hücrelerinde sitotoksisiteye neden olarak akut tübüler nekroza yol açabilen miyoglobin salınımı ile hipertermiye yanıt olarak; (2) ilacın kas iskemisi ve nekrozuna neden olan vazokonstriktif etkilerinin bir sonucu olarak; (3) iskelet miyofibril dejenerasyonu ile sonuçlanan doğrudan toksisite yoluyla; serbest radikallerin oluşumu da buna katkıda bulunabilir. Renal enfarktüs artmış tromboksan üretimi, trombosit agregasyonu, vazokonstriksiyon ve matriks birikimi ile ilişkilidir.

Birkaç çalışma kokainin nefrotoksisite mekanizmalarını hücresel düzeyde araştırmıştır. Birincil kültürlenmiş insan proksimal tübüler epitel hücrelerinde, 5 mM kokain (muhtemelen kullanıcıların vücutlarında bulunması muhtemel olmayan aşırı yüksek bir doz) 48 saatlik maruziyetten sonra hücresel canlılıkta azalmaya neden olmuş ve hücre içi adenozin trifosfatı (ATP) etkilemiştir, 0,5 mM ise indirgenmiş glutatyon (GSH) seviyelerini azaltmak için yeterli olmuştur. Ayrıca, aynı çalışma 0,1 ila 2,5 mM arasındaki kokain konsantrasyonlarının apoptotik hücrelerde artışa neden olduğunu ve 5 mM kokaine maruz kalmanın ardından nekrotik hücrelerin ortaya çıktığını göstermiştir. Farelere günde 60 mg/Kg kokainin IP yoluyla uygulandığı bir in vivo çalışmada, artmış lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyonu, indirgenmiş/oksitlenmiş glutatyon oranında azalma, glutatyon redüktaz ve peroksidaz aktivitesinde azalma ve süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesinde artışın yanı sıra anti- ve pro-apoptotik proteinlerin ekspresyonunda değişiklikler gibi çeşitli bulgularla gösterilen oksidatif streste artışlar rapor edilmiştir. Fokal tübüler nekroz, hemoraji ve konjesyon, tübüler epitelyal vakuolizasyon ve interstisyel mononükleer hücre infiltrasyonu ve daha fazla tübülointerstisyel hasar gibi histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir.

Kokainin kendi kendine uygulandığı sıçanlarda sistein metabolizmasını araştıran yeni bir çalışma, 185 mg/Kg kokainin (intravenöz) böbreklerde reaktif sülfür türlerinde bir artışa yol açtığını ve bu artışın 10 günlük yoksunluğun ardından önemli ölçüde yüksek kaldığını ve kokainin sistein metabolizmasını anaerobik bir yola kaydırdığını gösterdiğini ortaya koymuştur. Aynı araştırma grubu, 10 mg/Kg kokain uygulanan sıçanların da sistein metabolizmasını değiştirdiği önceki bir çalışmayı yayınlamıştır - tek doz kokain tüm sülfan sülfür havuzunda artışa, bağlı sülfan sülfürde ve ROS ve glutatyon-S-transferaz seviyelerinde azalmaya yol açarken, tekrarlanan doz rejimi (5 gün) hidrojen sülfürde azalmaya neden olmuş ve tüm sülfan sülfür havuzunda ve lipid peroksidasyonunda artışa neden olmuştur.

Beyin

Kokain ve crack kullanımı da beyin üzerinde sayısız etkiye sahiptir. Bu ilaçların kullanımı iskemik ve hemorajik inme oluşumuyla ilişkilidir, arteriyel kan basıncındaki artış ana suçludur, ancak kokainin neden olduğu normal hematolojik parametrelerdeki etkileşimler de rol oynayabilir. İntrakraniyal ve subaraknoid kanamaların oluşumu kan basıncındaki düzensiz artışla eşit derecede ilişkilidir. Kan basıncındaki artışın yanı sıra kokainin serotoninerjik ve dopaminerjik sistemler üzerindeki etkisi nedeniyle baş ağrısı da yaygındır. Nöbetler de sıklıkla görülür. Sadece kronik kullanıcılarda değil, tek bir dozdan sonra da ortaya çıkarlar, çünkü kokain limbik sistemin kronik düşük yoğunluklu uyarılması (kindling) yoluyla nöbet eşiğini düşürme kapasitesine sahiptir. Noradrenalinin kokain tarafından bloke edilmesi de bu artan nöbet oluşumuna katkıda bulunan bir faktördür. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, kokainin beyindeki p53 ekspresyonunda önemli bir artışla ilişkili olan kindling etkisinin, p53 genetik tükenmesi ile zayıflatılabileceğini belirlemiştir.

İn vivo ve in vitro çalışmalar da kokainin nörotoksik bir potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Cunha-Oliveira ve arkadaşları 1 mM kokainin kalsiyum konsantrasyonlarında ve kaspaz-3 aktivitesinde artışa yol açtığını, ayrıca 24 saat boyunca maruz bırakılan sıçan kortikal nöronlarında mitokondriyal membran potansiyelinde ve ATP'de düşüşe neden olduğunu görmüştür. Ayrıca, sıçan primer hipokampal nöronları (1 mM) ve fare primer kortikal nöronları (1, 10, 100 ve 200 μM) modellerinde kokaine maruz kalma otofaji belirteçleri LC-3 I ve II'nin ifadesini artırmıştır. L tipi kalsiyum kanallarının seçici bir engelleyicisi olan nifedipin, 1 mg/Kg kokaine maruz kalan sıçanların prefrontal korteksinde nöronal kalsiyum akımlarındaki artışların neden olduğu serebral kan akışı ve doku oksijenlenmesindeki azalmayı tersine çevirmiştir. Artan oksidatif stres, kokainin nörotoksik etkilerine katkıda bulunan bir başka mekanizmadır; örneğin, kokainin sıçan serebellumundaki etkilerini araştıran bir çalışma, 15 mg/Kg uygulamadan 18 gün sonra, ilacın glutatyon peroksidaz (GPx) aktivitesini azaltmanın yanı sıra indirgenmiş / oksitlenmiş glutatyon oranını azaltarak ve mikroglial-makrofaj aktivasyonunu gösteren glutamat, nükleer faktör kappa B ve CD68 konsantrasyonunu artırarak oksidatif stresi artırdığını kanıtlamıştır.

Kokain kullananlar ve kullanmayanlar arasındaki morfolojik farklılıklar da araştırılmıştır. Kokain kullanıcılarının gri madde anormalliklerini inceleyen bir araştırma, sol temporal, orbitofrontal ve rostro frontal kortekslerde azalmış kortikal kalınlık ve sağ hipokampus ve ventral diensefalonda azalmış gri madde hacmi keşfetmiştir. Ödül, haz ve pekiştirme öğrenme süreçlerinde çok önemli bir beyin bölgesi olan sol ve sağ nükleus akumbensin de sağlıklı kontrollere kıyasla crack kullanıcılarında azalmış bir hacme sahip olduğu kanıtlanmıştır. (intrakraniyal hacimde herhangi bir farklılık olmaksızın)

Karaciğer

Kokain iyi bilinen bir hepatotoksik maddedir. Bu durum insanlarda ilk kez 1987 yılında, orta derecede lipid infiltrasyonu ile birlikte inflamasyon ve periportal nekrozun varlığı doğrulandığında gösterilmiştir - bundan önce hepatotoksisite yalnızca hayvan modellerinde rapor edilmiştir. Bu ilk vaka daha önceki ve sonraki çalışmalarla tutarlıydı. Kokain kullanımını takiben görülen en belirgin hepatik lezyon hepatoselüler nekrozdur ve bu durum hayvan çalışmalarında da gösterilmiştir. Kokainin neden olduğu karaciğer hasarının diğer patolojik özellikleri arasında yağ asitleri ile artmış infiltrasyon, artmış kan aspartat aminotransferaz seviyeleri ve reaktif kokain metabolitlerinin hücresel makromoleküller ile pernisiyöz konjugatları yer almaktadır.

Araştırmalar, sitokrom P450 aracılı kokain biyoaktivasyonu ve hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile ilacın hepatotoksik özellikleri arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. NCOC oluşumundan sonra (flavin adenin dinükleotid içeren monooksijenazlar tarafından da katalize edilir), karaciğerde oksitlenir ve oksidatif metabolitlerin (N-hidroksinorkokain (N-OH-NCOC) ve norkokain nitroksit (NCOC-NO-) gibi) oluşumuna yol açar. NCOC-NO-'nun müteakip oksidasyonu, hücresel proteinlere geri dönüşümsüz bir şekilde bağlanan ve hücre ölümüne neden olan oldukça reaktif bir katyon olan norkokain nitrosonyum oluşturur. Ayrıca NCOC-NO-, oksidatif stresi indükleyecek ve sonuçta hücre ölümüne neden olacak serbest radikallerin oluşumuna katkıda bulunarak N-OH-NCOC'ye de indirgenebilir.

Kokainin hepatositlerin antioksidan sistemine (örn. SOD, GPx, katalaz) müdahale etme ve mitokondriyal solunumu baskılama kabiliyeti iyi bilinmektedir. GPx'in koruyucu potansiyelini araştıran Mai ve arkadaşları tarafından yapılan yeni bir çalışma, fareler kullanılarak yapılan bir in vivo çalışmada kokainin (60 ve 90 mg/Kg BW'de) hücresel hasarını örneklemektedir. SOD aktivitesi, ROS, protein karbonilasyonu ve lipid peroksidasyonu, bölünmüş kaspaz-3 ekspresyonu ve intramitokondriyal kalsiyumda önemli artışlar olmuş, buna GPx'te önemli bir düşüş eşlik etmiştir. Histolojik değişikliklere örnek olarak hemoraji, konjesyon, periventriküler nekroz ve hidropik dejenerasyon verilebilir. Özellikle, GPx'in artan ekspresyonu, p53'ün tükenmesi gibi hayvanları bu tür ciddi sonuçlara sahip olmaktan korumuştur.

Kokain ve N-oksidatif metabolitlerinin mitokondriyal solunum üzerindeki etkisini araştıran bir başka çalışmada, kokainin solunum durumları 3 ve 4 veya solunum kontrol oranı üzerinde hiçbir etkisi yokken, NCOC, N-hidroksikokain ve NCOC-NO- metabolitlerinin mitokondriyal solunumu etkilediği belirlenmiştir. Bu nedenle, bu metabolitlerin aslında hücre içi ATP depolarının tükenmesinden ve ardından gelen hücre ölümünden sorumlu olduğu öne sürülmüştür. Ayrıca kokain, kaspaz-3 aktivasyonu ve sitokrom c salınımı da dahil olmak üzere bir dizi reaksiyonu uyararak hepatoselüler apoptoza yol açabilir. Kowalczyk-Pachel ve arkadaşları tarafından sıçanlara kendi kendilerine kokain (maksimum 185 mg/Kg'a kadar) verilen çalışmada, kontrol hayvanlarına kıyasla kokainin reaktif sülfür türlerinin seviyelerini düşürdüğü ve sülfat seviyelerinin de etkilendiği bulunmuştur; böbreklerdeki etkilere benzer şekilde, bu değişiklikler yoksunluk döneminde bile devam etmiş ve kokainin sistein metabolizması üzerindeki etkisini yansıtmıştır.

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 200 mM ilaca maruz kaldıktan sonra HepG2 hepatoma hücre hattında kokainin etkilerini incelemek için metabolomik bir yaklaşım kullanılmıştır. Glutamat, aspartat ve alanin vakalarında en belirgin olan amino asit metabolik yollarında (örn. glisin, serin, treonin, arginin, prolin, taurin) önemli değişiklikler gözlenmiştir. Metabolik açıdan daha yetkin bir model (Sprague-Dawley sıçanları) kullanılarak yapılan önceki bir çalışmada, kokain bağımlısı hayvanların (10 mg/Kg dozunda verilen) plazmaları analiz edilmiş ve L-treonin, spermidin, sistein ve n-Propilamin seviyelerinde önemli değişiklikler bulunmuştur.

Kötüye Kullanım Potansiyeli, Bağımlılık ve Tolerans

Kokainin kötüye kullanımı ve bağımlılığı, ilacın mezokortikolimbik devre (ödül sistemi olarak da bilinir) içinde dopamin salınımını indükleme kapasitesiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Kullanıcı kokain tüketmeye devam ettikçe, duyarsızlaşma meydana gelir ve bu nedenle daha önce olduğu gibi aynı büyüklükte uyaranları indüklemek için daha büyük dozlar gereklidir.

Kokainin yüksek bir kötüye kullanım potansiyeline sahip olduğu, deneysel çalışmalarla yer tercihi koşullandırmasına neden olduğu ve ilacın kendi kendine uygulanması için kolayca pekiştirici görevi gördüğü gösterilmiştir. Di Chiara ve Imperato, kokainin sıçanların iki terminal dopaminerjik beyin bölgesinde (dorsal kaudat çekirdek ve nükleus akumbens septi) hücre dışı dopamin içeriği üzerindeki etkisini test etmiş ve ilacın her iki bölgede de dopamin konsantrasyonlarını artırma kapasitesine sahip olduğunu, ancak özellikle nükleus akumbens'te bu yeteneğin kötüye kullanım ilaçlarının önemli bir unsuru olabileceğini varsaymıştır. Dorsal striatum da kokain bağımlılığına dahil gibi görünmektedir, çünkü bağımlı bireylerde kokain ipuçlarına maruz kalma (deneklerin 'crack' tükettiği bir video) bu beyin bölgesinde bir radyoligandın D2 reseptörüne bağlanmasını azaltmıştır ve radyoligandın daha fazla yer değiştirmesi aşermeye karşılık gelmiştir. En yüksek yoksunluk ve bağımlılık derecesine sahip denekler de en yüksek yer değiştirme derecesine sahipti. Ayrıca, Volkow ve arkadaşları, bağımlı olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, kokaine bağımlı deneklerin metilfenidata yanıt olarak dorsal ve ventral striatumda bozulmuş dopamin artışları gösterdiğini ve bunun plasebo tarafından ortaya çıkarılandan farklı olmadığını belirlemiştir. Aynı çalışma, ventral striatumun dopaminerjik D2 ve D3 reseptörlerinin başlangıç seviyelerinin kokain bağımlıları için belirgin şekilde daha düşük olduğunu bulmuştur. Alandaki son gelişmeler, farelerde bir kokain rejimi tarafından indüklenen D2-NMDA reseptörlerinin heteromerizasyonunun bir yoksunluk döneminden sonra sürdürüldüğünü ve ilacın davranışsal duyarlılığı ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, D2-NDMA heteromerik komplekslerinin, kokain tarafından indüklenen koşullu yer tercihinin geliştirilmesi ve eski haline getirilmesi için gerekli olduğu ve oluşumlarının engellenmesinin doğal ödül süreçlerine müdahale etmediği gösterilmiştir.

'Crack' bağımlılığının çalışma belleğini etkilediği kanıtlanmıştır: 'crack' bağımlısı genç kadınlar, sağlıklı yaşlı kadınlara benzer şekilde, daha genç sağlıklı kadınlardan daha düşük bir performans göstermiştir. (her iki grup için de) Kokain kötüye kullanımı ve bağımlılığının altında yatan mekanizmalara ilişkin daha kapsamlı ve eksiksiz bir resim oluşmaya başlamış olsa da, kokain bağımlılığıyla mücadele edenlere daha iyi yardımcı olmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu açıktır.

Kokainin yüksek dozlarda kullanılmaya devam edilmesi, kullanıcılar tarafından bildirilen kardiyovasküler ve öznel etkilere karşı tolerans gelişmesine yol açabilir; sürekli infüzyon uygulanan kokain bağımlısı gönüllüler zaman geçtikçe bastırılmış bir 'telaş' tanımlamakta, ancak yine de 'yüksek' hissetmektedir. Aslında, Philadelphia'da uzun süreli kokain kullanıcılarına yaklaşan ve 'Kokain Geçmişi Anketi' uygulayan bir çalışma, tüketilen kokain miktarı ile kullanımdan elde edilen öfori hissi arasında negatif bir korelasyon olduğunu, kullanımla ilişkili bazı olumsuz etkilerin (ruh hali değişimleri, paranoya ve ajitasyon) arttığını bulmuştur. Hayvan çalışmaları da kokain toleransına ışık tutmaya yardımcı olmuştur. Farmakodinamik düzeyde, 1,5 mg/Kg (art arda beş gün boyunca günde 40 enjeksiyon) kokainin kendi kendine uygulanması, sıçan beyin dilimlerinde gözlemlendiği üzere, dopamin miktarını ve nörotransmitterin salınım hızını azaltmıştır. Aynı tedavi, çeşitli dopamin-noradrenalin alım engelleyicilerinin (bupropion ve nomifensin) etkisinde azalmaya yol açmış, ancak dopaminerjik salıcılara (örn. metamfetamin ve fentermin) verilen yanıtı etkilememiştir. Ayrıca, aynı kokain alım rejimi Sprague Dawley sıçanlarının seansın ilk bir saati içinde kendi kendine uygulama sayısını art arda beş seans boyunca artırmasına ve kokainin lokomotor aktive edici etkilerine tolerans göstermesine yol açmıştır. Buna ek olarak, kokainin kendi kendine uygulanması presinaptik dopamin miktarında ve bunun çekirdek akumbensindeki alımında bir azalmaya neden olmuş ve DAT, kokainin dopamin alımını engelleme kapasitesine karşı daha düşük bir hassasiyet göstermiştir. İlacın keyif verici etkilerinin azaldığı tolerans gelişimi, bireyin plazma konsantrasyonları hala yüksekken yeni bir bolus uygulama (dozu ve/veya alım sıklığını artırma) ihtiyacı hissetmesine yol açabilir ve böylece ciddi ve hatta muhtemelen ölümcül toksisite olasılığını artırabilir.

Çoklu Uyuşturucu Kullanımı

Sokaktan elde edilen ve ortalaması %40 olan bir numune havuzunun analizinin de gösterdiği gibi, kokain numunelerinde genellikle katkı maddeleri ve kirleticiler bulunmaktadır. Bu katkı maddelerinin çoğu genellikle kokainin algılanan hacmini (örn. talk, şeker veya mısır nişastası) veya saflığını (örn. lidokain, benzokain ve prokain; kafein, efedrin) artırmak için dahil edilir ve kokainin toksisite dahil biyolojik etkilerini modüle edebilir. Bu maddelere ek olarak, hem yasal hem de yasadışı ilaçlarla çoklu ilaç kullanımı kokain kullanıcıları arasında yaygın bir uygulamadır. Çoklu ilaç kullanımı, yeni (ve belki de daha toksik) metabolitlerin oluşması ve/veya metabolize edici sistemlerin rekabetçi inhibisyonu nedeniyle bir ilacın zararlı etkilerinin diğer(ler)i tarafından güçlendirilmesi de dahil olmak üzere sayısız nedenden dolayı kullanıcılar için risk oluşturmaktadır. Kokainle birlikte kullanılacak ilacın seçimi genellikle kokainin uyarıcı ('üst') etkilerine karşı koyma arzusuna dayanır, bu nedenle sıklıkla 'sakinleştirici' ('downer') başka bir ilaç seçilir. Bu ilaçlara örnek olarak alkol, benzodiazepinler (örn. lorazepam ve diazepam), esrar ve opioidler (örn. eroin) verilebilir. En yaygın kombinasyonlardan ikisi alkol ve opioid/eroin ('speedball' olarak da bilinir) ile birlikte kokaindir ve bu nedenle özel olarak vurgulanacaktır.

Alkol

Kokain kullanıcılarının büyük bir çoğunluğu kokaini alkolle birlikte tüketmekte ve bu kombinasyonun uyarılma süresini uzattığını ve kokain kullanımını takiben ortaya çıkan disforiyi dengelediğini bildirmektedir. Genel olarak, etanol kokainin hem morbiditesini hem de mortalitesini güçlendirmektedir. Kokainin alkol ile birlikte kullanımı kardiyotoksiktir ve daha önce belirtildiği gibi farmakolojik olarak aktif bir metabolit olan CE oluşumuna yol açar. CE, DAT için kokainin kendisinden daha seçici görünmektedir; CE ayrıca kan basıncı ve kalp atış hızında bir artışa neden olabilir ve kokainin CNS düzeyinde sahip olduğu etkileri artırıyor gibi görünmektedir; CE ayrıca kokaine kıyasla daha uzun bir yarı ömre sahiptir ve kokainin BE'ye dönüşümünü engelleyebilir. Tüm bu faktörler daha kalıcı ve dolayısıyla aynı anda daha tehlikeli bir uyarıma katkıda bulunmaktadır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, kokain zehirlenmesi nedeniyle hastaneye kaldırılan bireyler arasında kokain ve CE'nin kan konsantrasyonları ile klinik belirtilerin şiddeti arasında bir ilişki kurulmaya çalışılmıştır. Kokain ve CE'nin ortalama kan konsantrasyonları sırasıyla 0,34 ± 0,45 μg/mL ve 0,38 ± 0,34 μg/mL idi ve bu maddelerin kan konsantrasyonları ile hasta prognozu veya tedavi seyri arasında bir model oluşturmak mümkün olmasa da, değerlendirme zehirlenmenin ciddiyetini göstermeye yardımcı olabilir.

Eroin/Opioidler

Kokain ve eroinin birlikte kullanımı yaygın olarak 'speedball' olarak bilinmektedir. Bu kombinasyonda, eroin ve kokain bir karışım halinde uygulanabilir ya da kokain eroinden hemen önce veya sonra uygulanabilir. Her iki uyuşturucu da metabolik süreçte hCE gibi aynı enzimler için rekabet eder ve bu da biyolojik etkilerini uzatabilir. Opioid bağımlıları tarafından kokain kullanımının sosyal ve sağlıkla ilgili sonuçları, intravenöz yolla kullanım sıklığının yüksek olması ve kokainin kısa yarılanma ömrü nedeniyle, kullanıcının enjekte etme sayısını artırması nedeniyle özellikle olumsuz görünmektedir. Ayrıca, şırınga paylaşımı uygulaması bulaşıcı hastalıkların yayılmasına katkıda bulunmaktadır. Avrupa'da uyuşturucuya bağlı ölümlere ilişkin EMCDDA 2021 raporu, opioidlerin kokaine bağlı ölümlerde en yaygın bulunan uyuşturucu olduğunu açıklamaktadır. Serebral oksijen seviyelerini orta derecede artırma kapasitesine rağmen, kokain yüksek doz eroinin neden olduğu beyin hipoksisini etkilememektedir. Bu birlikte kullanımın nedenleri kullanıcının hedeflerine göre farklılık göstermektedir: eroin ve kokain kombinasyonunun benzersiz etkilerini deneyimlemek (bu uyarım tek başına her iki uyuşturucudan da farklıdır), daha fazla öforik etki elde etmek veya hatta eroin kullanımını ve yoksunluk semptomlarını azaltabilmek.

Akut Zehirlenmelerin ve Kokain Kullanım Bozukluğunun Yönetimi

Akut Zehirlenme Tedavisi

Kokainin 'öldürücü dozunu' belirlemek, bireylerin metabolizma hızındaki farklılıklar, potansiyel ilaç etkileşimleri ve metabolize edici enzimlerin genetik polimorfizmleri nedeniyle kullanıcıların kokain alımına tepki verme ve onu metabolize etme biçimiyle ilişkili yüksek derecede değişkenlik nedeniyle zordur. Ayrıca, kan konsantrasyonları ile toksisite arasında bir ilişki yok gibi görünmektedir; ölen bir hastada 0,029 mg/L plazma kokain konsantrasyonu bulunmuş ve 3,9 mg/L (daha önce neredeyse ölümcül olarak kabul edilen bir konsantrasyon) olan bir bireyde çok az semptom ortaya çıkmıştır. Karşılaştırmalı olarak, Swiss-Webster farelerinde kokainin LD50 değeri 93 mg/Kg olarak tahmin edilmiştir.

Ciddi bir kokain zehirlenmesi, gerekli tıbbi tedavi uygulanmazsa ölümcül sonuçlara yol açabilir. Her zaman mevcut olan kardiyorespiratuar arrest riski göz önüne alındığında, yaşamsal belirtilerin izlenmesi son derece önemlidir ve kardiyorespiratuar resüsitasyon gerekli olduğu anda yapılmalıdır. Bu başarısız olursa, vazopressin uygulanması önerilir (bu terapötik seçenek, kardiyak resüsitasyon için ilk basamak ilaç olan epinefrinden daha etkili olduğunu göstermiştir).

Benzodiazepinler, miyokardiyal iskemi belirtileri göstermenin yanı sıra endişeli, taşikardik veya hipertansif olan kişilerin tedavisinde faydalıdır. Benzodiazepinler sadece anksiyolitik etki göstermekle kalmaz, aynı zamanda hem kan basıncını hem de kalp debisini düşürerek kardiyovasküler ve serebral düzeyde toksik etkileri hafifletir, bu da onları kokain akut zehirlenmelerinin tedavisinde önemli bir ilk yaklaşım haline getirir. Unutulmamalıdır ki, kişi benzodiazepinlerin oral uygulamasını reddettiğinde, intramüsküler veya intravenöz yollar önerilir. Bazı durumlarda, oksijen, aspirin, benzodiazepinler ve nitrogliserin verildikten sonra bile deneklerde göğüs ağrısı devam etmektedir. Bu durumlarda, β-adrenerjik blokerler bu klinik belirtinin tedavisinde yararlı olmadığından, vazodilatasyonu indüklemek için seçici olmayan α-adrenoseptör antagonisti fentolamin uygulanması önerilir. Kalsiyum kanal antagonistlerinin kokaine bağlı göğüs ağrısı tedavisindeki faydası tam olarak bilinmemekle birlikte, verapamilin vazokonstriksiyonu tersine çevirmede etkili olduğu düşünülmektedir ve bu nedenle MSS için bir miktar koruma sağlamak için benzodiazepinlerden sonra uygulanmalıdır.

Kokain zehirlenmelerini yönetmek için antipsikotiklerin kullanımı, kardiyak disritmi riskini artırabileceğinden tartışmalı ve potansiyel olarak tehlikelidir. Ayrıca, trisiklik antidepresanlar gibi diğer ilaçlarla tedavi edilen denekler söz konusu olduğunda, bu ilaçların etkilerinin güçlenme riski yüksektir. Bu nedenlerle, antipsikotiklerin uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

Kokain Bağımlılığı/Bağımlılığının Tedavisi

Şu anda, kokain kullanım bozukluğunun (KUD) tedavisi için Avrupa veya Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmış farmakolojik tedavi bulunmamaktadır. CUD tedavisi için en umut verici farmakolojik stratejiler, uzun etkili amfetamin gibi dopaminerjik agonistlerin veya topiramat gibi glutamaterjik ve GABAerjik sistemleri etkileyebilen ilaçların kullanımını içerir. Bu tedavilerin etkinliği ön klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Hollanda'da, tedaviye dirençli eroin ve kokain bağımlılığı olan 73 hasta, plasebo ile tedavi edilen hastalara (61 gün) kıyasla 12 haftalık oral sürekli salımlı deksamfetamin (60 mg/gün) uygulamasından sonra daha az kokain kullanım günü (45 gün) bildirmiştir. Glutamaterjik/GABAerjik ilaçların kullanımıyla ilgili olarak, topiramat (13 hafta boyunca 300 mg/gün) ile tedavi edilen 170 kokain ve alkol bağımlısı bireyin tedavinin son 3 haftasında kokainden uzak durma olasılığı önemli ölçüde daha yüksekti. Modafinil de insanlarda kokaine bağlı öforiyi zayıflatabildiği için orta dereceli KUD tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir; ancak deneklerde KUD ile birlikte alkol bağımlılığı varsa kokain alımını azaltmada etkili değildir.

Psikososyal yaklaşımlar sınırlı kalmakla birlikte, durumsallık yönetimi ve bilişsel davranış terapisi gibi standart yaklaşımlarla, CUD için tercih edilen tedavi olarak varlığını sürdürmektedir. Bu tür yaklaşımların başarı oranlarına ilişkin herhangi bir rakam bulunmamakla birlikte, yetişkinlerde CUD için tedavi seçeneklerini karşılaştıran yakın tarihli bir meta-analiz, durumsallık yönetimi tedavilerinin kokain kullanımında azalma ile pozitif ilişkili tek tedavi olduğu sonucuna varmıştır.

Sonuçlar

Kokain, çoğu ülkede en çok kullanılan ikinci yasadışı madde olma özelliğini koruduğu için bugün de halk sağlığı açısından endişe kaynağı olmaya devam etmektedir. İster toz kokain ister 'crack' kokain şeklinde olsun, yaygınlığı ve toplumun her kesiminden bireyler tarafından kullanılması, kullanıcıları uyuşturucunun kullanımının doğasında var olan toksisiteden kurtarmayacağı için ciddiye alınmalıdır. Bu derlemenin, okuyucunun kokain toksisitesi hakkında bilinenlerin küresel, net ve daha eksiksiz bir resmini elde etmesine yardımcı olacağını umuyoruz; bu, onu tespit etmek için analitik yöntemler, tespit edilebileceği (biyolojik olmayan) matrisler, farmakokinetiği ve farmakodinamiği, kullanıcılar için olası patofizyolojik yansımaları ve kokain zehirlenmesi ve CUD için mevcut tedavi yöntemleri açısından olabilir.^[1]