Asemptomatik SARS-CoV-2 Enfeksiyonları: Sessiz Taşıyıcılar, Klinik ve İmmünolojik Olarak Semptomlu Hastalardan Nasıl Farklılık Gösteriyor?

24 Mayıs 2020 itibarıyla, SARS-CoV-2'nin neden olduğu koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisi, dünya çapında 5 milyondan fazla insanı etkiledi. SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastaların çoğunda, virüs ile temastan 2-14 gün sonra ortaya çıkabilecek ateş, öksürük ve nefes darlığı gibi semptomlarla hafif ila şiddetli solunum yolu hastalığı olduğu bildirilmiştir.

Bununla birlikte, pozitif bir RT-PCR (Real Time-PCR/Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu) testi ile teşhis edilen, ancak asemptomatik veya minimal semptomatik olan başka hastalar da vardır. Artan sayıda kanıt, asemptomatik (belirti göstermeyen) bireylerin virüsü etkili bir şekilde yayabildiğini ve SARS-CoV-2'nin bu sessiz yayıcılarının ortaya çıkmasının salgının kontrolünde zorluklara neden olduğunu göstermiştir.

Bununla birlikte, SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan asemptomatik bireylerin klinik özellikleri ve immün yanıtları iyi tanımlanmamış ve bu sebeple hakkındaki anlayışımız sınırlıdır. Bu çalışmada, 37 asemptomatik bireyde epidemiyolojik ve klinik özellikleri, virüs seviyeleri ve immün yanıtları tanımlanmıştır.

Araştırılan 37 Asemptomatik Hastanın Özellikleri

Demografik Özellikleri

6 Şubat 2020'de Çin Ulusal Sağlık Komisyonu, yakın temasların yönetimi için COVID-19 Önleme ve Kontrol Planını (4. baskı) güncelledi ve asemptomatik bireylerin tanımlanmasının ve karantinaya alınmasının önemini vurguladı. Daha sonra, asemptomatik bireyleri tanımlamak için Wanzhou Bölgesi Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), karantina altındaki 2,088 yakın temas için kapsamlı RT-PCR taraması gerçekleştirdi.

RT-PCR sonuçları pozitif olan bireyler, daha sonra yerel CDC tarafından yapılan nokta yaygınlık araştırmaları ve klinisyenler tarafından bildirilen semptom değerlendirmeleri ile tarandı. Bunlardan 60 kişi, yerel CDC kayıtlarına göre önceki 14 günde hiçbir semptom göstermedi ve merkezi izolasyon için hükümet tarafından belirlenmiş bir hastaneye transfer edildi.

Başvuru sırasında 17 kişi, klinisyenler tarafından bildirilen semptom değerlendirmelerine dayanarak hafif veya atipik semptomlar gösterdikleri için dışlandı; başvurudan 4-17 gün sonra semptom gelişen altı kişi de yine çalışma dışı bırakıldı.

Son olarak, pozitif nükleik asit test sonucu pozitif olan ancak önceki 14 günde ve hastanedeki yatışı sırasında herhangi bir klinik semptomu bulunmayan birey olarak tanımlanan 37 asemptomatik vaka ise çalışmaya dahil edildi. SARC-CoV-2 enfeksiyonu doğrulanmış toplam 178 hasta, 10 Nisan 2020'den önce Wanzhou Bölgesi’nde tanımlanmış ve CDC sürveyans (gözetim) sistemleri tarafından takip edildi.

Antikor tespiti ve sitokin ölçümleri için, asemptomatik bireylerle karşılaştırmak için 37 cinsiyet, yaş, frekans ve komorbidite uyumlu hafif semptomatik hasta seçildi. Aynı zamanda Wanzhou Bölgesi'nden SARS-CoV-2 için negatif RT-PCR sonuçları olan 37 cinsiyet, yaş ve frekans açısından eşleştirilmiş kontrol bireyleri de sitokinlerin karşılaştırılması amacıyla seçildi.

Asemptomatik 37 kişinin ortalama yaş verisi 41 (8-75 yaş) ve bunların 22'si kadındı. Yirmi sekiz kişinin RT-PCR ile teyit edilmiş COVID-19 hastası ile doğrulanmış bir temas öyküsü vardı ve dokuzu Wuhan sakiniydi veya enfeksiyonun başlangıcından önce Wuhan'a seyahat öyküsü vardı.

Radyolojik ve Laboratuvar Bulguları

Çin Ulusal Sağlık Komisyonu'nun COVID-19 Tedavi Kılavuzuna (5. baskı) göre, olası hastalık ilerlemesini izlemek için kabul üzerine tam kan sayımı, kan biyokimyası, pıhtılaşma fonksiyonu, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve enfeksiyon biyobelirteçleri ölçüldü.

Asemptomatik 37 kişiden üçünde lenfopeni (lenfosit/beyaz kan hücresi düşüklüğü), birinde trombositopeni (kanın pıhtılaşmasını önleyen kan hücresi/platelet düşüklüğü) vardı. 6 bireyde yüksek Alanin Aminotransferaz ve 11 hastada artmış C-Reaktif Protein seviyeleri vardı.

Nature

Başvuru üzerine, Toraks BT (bilgisayarlı göğüs tomografisi) taramaları 16 bireyde (16/37, %43.2) herhangi bir anormallik göstermez iken; 11 asemptomatik bireyde (11/37, % 29,7) fokal zemin cam opasiteleri (akciğerde buzlu cam görünümü) ve 10 kişide (10/37, % 27,0) şerit gölgeler ve/veya yaygın konsolidasyon (alveollerde hava boşluklarının yerini püy, sıvı veya hücrelerin alması) gösterdi. Alveollerin iltihaplanması ve şişmesi durumunda çekilen akciğer grafilerinde buzlu cam görüntüsü şeklinde anomaliler olur. Alveollerin iltihaplanmasına neden olan birçok faktör ve hastalık vardır.

5 kişi hastaneye başvurduktan sonraki 5 gün içinde göğüs BT'de fokal zemin cam opasiteleri veya şerit gölgeler geliştirdi. Kritik semptomatik hastalarda görülen tipik değişiklikler olan plevral efüzyon (akciğerde su toplanması), hava bronkogram (bronşlarda dallanan tübüler patolojik görünüm) belirtisi veya genişlemiş lenf nodu yoktu. Asemptomatik bireylerin % 66.7'sinde (14/21) bir akciğer lobunda sınırlı anormal radyolojik bulgu saptanırken, her iki akciğerde % 33.3'ünde (7/21) anormallik vardı.

Virolojik Sonuçlar

37 asemptomatik bireyin tümü ve 37 semptomatik hasta için ilk pozitif nazofaringeal sürüntülerin (burun ve yutaktan alınan sürüntüler) RT-PCR döngü eşiği (Ct) değerleri karşılaştırıldı.

Asemptomatik bireylerde birinci ile son pozitif nazofaringeal sürüntü aralığı olarak tanımlanan viral bulaşmanın ortalama süresi 19 gün idi (IQR, 15-26 gün). Bu sonuç, asemptomatik bireylerin beklenenden daha uzun süre virüsü yaydığının göstergesiydi. Viral bulaşmada gözlenen en kısa süre 6 gün iken, en uzun süre 45 gün idi. Hafif semptomları olan hastalarda ortalama viral bulaşma süresi 14 gün (IQR, 9-22 gün) idi.

Nature

Asemptomatik grubun viral bulaşma süresi, semptomatik gruba göre anlamlı olarak daha uzundu (log-sırası P = 0.028). Bununla birlikte, ölçülebilir virüs bulaşması viral enfektivite ile eşit değildir ve kültüre edilebilir virüs ile ilişkili olan solunum SARS-CoV-2 viral yükünü belirlemek için daha fazla değerlendirme gereklidir.

Asemptomatik Bireylerde Virüse Özgü IgG ve IgM Seviyeleri

SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı akut antikor tepkisini araştırmak için, asemptomatik ve semptomatik bireylerin serum örneklerinde virüse özgü IgG (immunoglobülin G) ve IgM (immunoglobülin M) ölçüldü. Virüs ve bakteri enfeksiyonlarına karşı tüm vücut sıvılarında bulunarak koruma sağlayan ana antikor türü IgG’dir ve vücut yeni bir iltihap odağı ile karşı karşıya kaldığında ise ilk olarak antikor IgM’yi üretir.

Asemptomatik grupta % 81.1 (30/37) IgG için pozitif test edildi ve semptomatik grubun %83.8'i (31/37) maruziyetten yaklaşık 3-4 hafta sonra IgG için pozitif test edildi. Ayrıca, asemptomatik grubun %62.2'si (23/37) IgM için pozitifken, semptomatik grubun %78.4'ü (29/37) IgM pozitifti.

Nature

İlginç bir şekilde, semptomatik gruptaki IgG seviyeleri, akut fazda (viral RNA'nın bir solunum örneğinde bulunabileceği dönem) anlamlı olarak daha yüksekti. Ayrıca erken aspirasyon aşamasında (hastaneden taburcu olduktan 8 hafta sonra) 37 asemptomatik birey ve 37 semptomatik hasta takip edildi ve semptomatik gruptaki IgG seviyeleri hâlâ erken iyileşme evresindeki asemptomatik gruptakinden anlamlı derecede yüksekti.

Şaşırtıcı bir şekilde, asemptomatik grubun %93.3'ünde (28/30) ve semptomatik grubun %96.8'inde (30/31) IgG seviyeleri erken iyileşme evresinde düşmüştü. Asemptomatik grupta ortalama azalma yüzdesi IgG düzeyleri için % 71.1 (dağılım,% 32.8-88.8) iken, semptomatik grupta ortalama azalma yüzdesi %76.2 (dağılım,% 10.9-96.2) idi.

Asemptomatik Bireylerde Sitokinler

SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile ilişkili bağışıklık tepkilerini daha da açıklamak için, asemptomatik ve semptomatik gruplar arasında serum sitokinleri ve kemokin düzeyleri karşılaştırıldı. Semptomatik grupta, asemptomatik gruba göre 18 pro- ve anti-enflamatuar sitokin konsantrasyonlarında artış gözlendi.

Bunlardan, tümör nekroz faktörüne bağlı apopitozu indükleyen ligand (TRAIL), makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF), büyüme düzenlenmiş onkogen-α (GRO-α), granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ve interlökin 6 (IL-6) en önemli değişiklikleri gösterdi. Ayrıca, sitokinler asemptomatik grupta ve 37 sağlıklı kontrolde analiz edildi. 32 sitokin plazma seviyesi, sağlıklı kontroller ile asemptomatik bireyler arasında benzerdi.

Nature

Asemptomatik olarak anlamlı düzeyde daha yüksek kök hücre faktörü (SCF), IL-13, IL-12 p40 ve lösemi inhibitör faktörü (LIF) bulundu. Topluca, veriler asemptomatik bireylerin düşük dolaşımdaki sitokin ve kemokin konsantrasyonları ile karakterize edilen azalmış bir enflamatuar yanıta sahip olduğunu göstermektedir.

Sonuç

Bu çalışmaya benzer ve enfeksiyona karşı oluşturulan immün yanıtı araştıran bir diğer çalışmada da, SARS-CoV-2 enfeksiyonundan iyileşen bireylerin yüksek oranda IgG seviyelerinin ve nötralize edici antikorların, enfeksiyondan 2-3 ay sonra azalmaya başladığı gözlemlenmiştir. COVID-19'lu 8 iyileşmiş hastada nötralize edici antikor titrelerinin dinamiklerinin başka bir analizinde, 4 hasta hastalık başlamasından yaklaşık 6-7 hafta sonra azalmış nötralize edici antikorlar göstermiştir. Bir matematiksel model, ayrıca SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra kısa bir bağışıklık süresi önermektedir.

Bu veriler, COVID-19 “bağışıklık pasaportları” kullanmanın risklerini gösterebilir ve sosyal uzaklaşma, hijyen, yüksek riskli grupların izolasyonu ve yaygın testler de dahil olmak üzere halk sağlığı müdahalelerinin uzamasını destekleyebilir.

Antikor aracılı bağışıklık süresini belirlemek için daha semptomatik ve asemptomatik bireyleri profilleyen ek uzunlamasına serolojik çalışmalara acilen ihtiyaç vardır.