Amiloidoz

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Doğada hiçbir şey kusursuz çalışmaz. Bunların başında, canlı organizmalar ve vücutları gelir. Evet, oldukça karmaşık yapılı oluşumlarızdır. Ancak bu karmaşıklık, bir bedelle gelir: daha yüksek hata payları, daha sık görülen kusurlar, vb. Örneğin, her gün vücudumuzdaki 300 trilyon kadar hücrede, yüz binlerce mutasyon meydana gelir. Bunların büyük bir çoğunluğu tamir edilebilir; ancak her gün bunlardan birkaç tanesi bu düzeltme mekanizmalarından kurtulur. Böylece, vücudumuzda mutasyonlar birikir. Bunlar, neredeyse hiçbir zaman zararlı değildir. Nötr (etkisiz) veya nötre yakındırlar. Nötre yakın olanların da %90 civarı evrimsel avantaj kazandıracak etkilere sahiptir. Yani mutasyonların çoğu zararlı değildir. Bu mutasyonlar eğer ki üreme hücrelerine, üreme organlarına veya zigota denk gelirlerse, gelecek nesillere aktarılıp, evrimsel sürece dahil olurlar. Yoksa, ölümümüzle birlikte yok olurlar.

Vücut hücrelerimizin aslında büyük bir kısmı üreme hücreleri, üreme organlarına ait hücreler veya zigottan (yumurta ve spermin birleşmesinden oluşan hücre) oluşmamaktadır; çoğu bunlar dışında kalan somatik hücrelerimizdir. Buna rağmen, her bir insan yavrusu, ebeveynlerinden ortalamada 7-60 farklı mutasyon ile doğar. Bu da, mutasyonların ne kadar sıklıkla vücudumuzda sabitlendiğini bir diğer açıdan gösterir. Ayrıca, sanıldıkları kadar zararlı olmadıklarını da doğrular. Dediğimiz gibi, bunların çoğu etkisizdir, etkili olanların bir kısmı da ufak fiziksel değişimlere neden olur. Buna, eşeyli üremenin en etkili çeşitlilik mekanizması olan crossing-over (gen çaprazlanması) da eklendiğinde, sadece insanlarda değil, tüm türlerde müthiş miktarda çeşitlilik yaratılabilir. Bu çeşitlilik içerisinden, en uyumlular hayatta kalır ve ürerler. Diğerleri elenerek yok olurlar veya daha zor/kısa hayatta kalabilirler. Daha kolay hayatta kalanlar, daha çok ürerler ve kendilerindeki başarılı genleri (ve mutasyona uğramış mutant genleri) gelecek nesillere daha çok aktarabilirler. Böylece, "seçilmiş" olurlar. Seçilenlerin genleri gelecek nesillere daha çok aktarıldıkça, belli özellikler popülasyon içerisinde birikir ve canlılar farklılaşır. İşte tüm bu sürece evrim diyoruz.

Üreme hücrelerinde (ve diğer ilgili bölgelerde) değil de, vücudumuzun geri kalanında meydana gelen mutasyonların büyük bir kısmı zararsızdır ve tam aksine, bunların çoğu ya bir miktar faydalı ya da etkisizdir demiştik. Ancak kimi zaman, meydana gelen bu mutasyonlar genleri etkili bir biçimde değiştirirler. Bu değişim, genlerin yapısını değiştirir; dolayısıyla o genlerden üretilen proteinlerin yapısı da değişir. Bu değişim, nadiren de olsa, proteinlerin katlanmasını zorlaştırabilir ya da hatalı katlanmalara neden olabilir. Proteinlerin katlanma biçimi, işlevlerini yerine getirebilmeleri bakımından önemlidir. İşte özellikle beta-tipi katlanmalara engel olan veya bunları bozan mutasyonlar, amiloid adı verilen hatalı katlanmış proteinlere neden olurlar. Bu tür proteinler oldukça nadir görülürler. Öyle ki, insan vücudunda görev alan on milyonlarla ifade edilebilecek sayıda bulunan farklı protein tipinden sadece 18 tanesinin hatalı katlanması, amiloid yapılara neden olur!

Fakat eğer ki bu amiloid yapılara bir kez rastlanırsa, o vücutta sürekli olarak amiloid proteinler üretilebilir. Bunlar, çözünemez, ipliksi proteinler oldukları için çeşitli hücre ve dokularda birikirler. Birikimleri sonucunda, burada normal şekilde işlemesi gereken proteinlerin de yapısını bozarlar. Bu abartılı amiloid birikimi sonucunda, çok nadir görülen bir hastalık olan, amiloidoz hastalığı oluşur. Amiloidozun, Alzheimer'dan Tip-2 Diyabet'e, Parkinson'dan serebral anjiyopatiye kadar birçok sinir ve dolaşım sistemi hastalıklarında önemli rolü olduğu düşünülmektedir.

Evrimsel süreç, oldukça ilginç sonuçlar da doğurabilmektedir: bazı türlerde, amiloid proteinlerin hastalık yapmak bir kenara dursun, işlevsel olabildiği bile tespit edilmiştir! E. coli ve Salmonella gibi bakterilerde, bazı örümceklerin ağlarını yapmak için ürettikleri ipliklerde, bazı memeli türlerinin melanozomlarında (melanin sentezi ve depolanmasında görev alan bir hayvan hücresi organeli), biyofilmler oluşturan canlılarda amiloid proteinler işlevseldir ve hatta olmazsa olmazdır! Bu canlıların amiloid yapıların avantajlı hale gelmesi sonucunda bu özellikleri kazandığı düşünülmektedir. Yani bir hata olarak başlayan bir mutasyon, sonradan faydalı hale gelmiş olabilir ve seçilerek, "sıradan" ve "işlevsel" bir yapıya dönüşmüş olabilir.

Ancak insanlara dönecek olursak, amiloidozun kalp, böbrekler, dalak, sinir sistemi ve sindirim kanalını etkilediğini söyleyebiliriz. Amiloidoz, kalıtsal olabileceği gibi, bireyde sonradan da oluşabilir. 

Belirti ve Semptomlar

Amiloidozun belirtileri etkilenen organlara göre değişse de, genel olarak semptomlar şöyle listelenebilir:

• Bilek ve bacaklarda şişme
• Aşırı yorgunluk ve zayıflık
• Nefes darlığı
• Ellerde ve ayaklarda uyuşma, gıdıklanma ve acı, özellikle de bileklerde sancılı acılar
• Kanlı ishal veya kabızlık
• Yemek yerken aşırı hızlı şekilde doygunluk hissinin gelmesi ve aşırı kilo kaybı
• Şişkin dil
• Deride değişiklikler (kalınlaşma veya kolay zedelenme gibi) ve gözlerde morlukların oluşması
• Düzensiz kalp ritmi
• Yutkunma güçlükleri

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Risk grupları, genellikele 50 yaşın üzerindekilerdir; ancak bazı bireylerde amiloidoz çok erken yaşlarda da görülebilir. Bugüne kadar en yaygın amiloidoz tipi olan İmmünoglobin Hafif Zincirli (AL) Amiloidoz ("Primer/Birincil" Amiloidoz olarak da bilinir) teşhisi konan insanların %70'i erkektir; dolayısıyla erkeklerde daha sık görüldüğü düşünülmektedir.

Bu en yaygın tipi, kalpten böbreklere, deriden sinirlere kadar birçok organı doğrudan etkiler ve kontrol altına alınmadığı müddetçe oldukça tehlikelidir. Bazı kronik enfeksiyonlara sahip olanlarda, en yaygın ikinci tipi olan AA Amiloidoz (Sekonder Amiloidoz) görülme ihtimali artmaktadır.

Bu ikinci tipi, çoğu zaman doğrudan böbrekleri hedef alır; fakat nadiren sindirim kanalı, karaciğer ve kalbi de etkileyebilir. Ayrıca ailesinde amiloidoz görülen kişilerde ve diyaliz yaptıranlarda amiloidoz ihtimali artmaktadır. Çünkü böbrekleri çalışmayanlarda uygulanan diyaliz, her zaman her türlü proteini süzemez ve bu nedenle böbreklerde iri yapılı amiloid proteinler birikebilir. Bu da, amiloidoz ihtimalini arttırır.

Kalıtsal olan amiloidoz tipleri de (genel olarak Kalıtsal Amiloidoz olarak bilinir) oldukça nadirdir; ancak ATTR, AApoAI, AApoAII, AGel, ALys, AFib gibi bazı alt tipleri bulunmaktadır. Özellikle Afro-Amerikalılar'da görülen ve özellikle sinirleri ve kalbi etkileyen bu hastalık, otozomal baskındır. Yani ebeveynlerden birinde bu gen varsa; yavrunun hastalığı miras alma ihtimali %50'dir.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

Bunun haricinde Beta-2 Mikroglobulin Amiloidoz (Diyaliz Amiloidozu) olarak bilinen tipi, uzun dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sürecine bağlı olarak oluşmaktadır. Yerel (Lokalize) Amiloidoz ise, buraya kadar sözünü ettiğimiz olan amiloidoz tiplerinin aksine, vücudun geneline yayılmaz ve sadece belli bölgelerdeki amiloid protein birikimi ile karakterize edilir. Bu birikim, genellikle yaşlanmanın bir ürünüdür.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Ne yazık ki, amiloidozun tedavisi bulunmamaktadır. Tek yapılabilecek şey, semptomları baskılayıp idare edebilecek metotlara başvurmaktır. Bu metotlar, amiloidozun tipine göre değişse de, kemoterapi ile anormal hücre oluşumlarının önüne geçilmeye çalışılır, çevresel kan kök hücresi transplantlarıyla kemoterapinin olumsuz etkilerinin önüne geçilmeye çalışılır. Bu yöntem için, bireyin kendi vücudundan kök hücreler alınır ve kemoterapi sonrasında vücuda geri verilir. Bu yöntem, özellikle ilerlememiş amiloidoz vakalarında işlevseldir. Hastanın yaşam standardını arttırmak için, ağrı kesici ve diüretik ilaçlar kullanılır. Kimi zaman kanı seyreltici ve kalp ritmini düzenleyici ilaçlara da başvurulabilir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Bu tip araştırma sürecinde olan hastalıklarda hastalara ömür biçmek tehlikeli ve hataya açıktır. Hele ki farklı amiloidoz tipleri olduğu düşünülecek olursa, iş daha da zorlaşmaktadır. İstatistiklere bakılacak olursa, AL tipi amiloidoz hastalarının ömrü 5 sene civarındadır. Buna rağmen, AL tipi amiloidoz hastalarının %20 kadarı 5 seneden daha uzun yaşayabilmektedir. İstatistiki olarak AA amiloidoz hastalarının ömrü ise 5-10 sene arasında değişmektedir. 2012 yılında BMC Public Health dergisinde yayımlanan ve İsveç'te yaşayan kalıtsal olmayan amiloidoz hastalarında yapılan bir çalışma, ortanca (medyan) ömrün 6 sene civarında olduğunu göstermektedir. Kalıtsal amiloidozda ise hastalar, teşhisin konulmasından sonra genellikle 15 sene boyunca hayatta kalabilmektedirler.

Tüm bunlar, teşhisin ne kadar erken konduğuna, tedavinin ne kadar etkili olduğuna, vb. faktörlere bağlıdır. Daha önemlisi, istatistiklerin her zaman ve her durumda aynı şekilde çalışmadığını hatırlatmakta fayda var. Örneğin, en ciddi amiloidoz tiplerinden biri olan Primer Kardiyak Amiloidoz (PKA) hastalarının ömrü ortalamada 6 ay olarak verilir. Ancak Cardiovascular Pathology dergisinde 2006 yılında yayımlanan bir araştırma, teşhisin konulmasından sonra 20 yıldan uzun süre yaşayan bir hastayı analiz etmektedir. Uzmanlar, bunun PKA hastaları arasında kayda geçen en uzun ömür olduğunu belirtmektedirler.

Benzer şekilde, ciddi anlamda kardiyak etkisi kısmen daha az olan amiloidoz hastalarında da ömür, beklenenin üzerinde olabilmektedir. 1994 yılında Nephron dergisinde yayımlanan bir çalışma, 66 yaşında primer amiloidoz teşhisi konan bir hastanın, birkaç ay ömür biçilmesine rağmen 8.5 yılı aşkın süre yaşamayı başarmıştır. 

Uzun lafın kısası, amiloidoz tedavisi olmayan ve çok daha fazla araştırılmayı hak eden bir hastalıktır. Eldeki istatistikler, ömür beklentisiyle ilgili bir fikir verebilir; ancak bu istatistikler nihai süreler olarak görülmemelidir. Hastalar, ömür beklentisi konusunda mutlaka kendi hekimlerine danışmalıdırlar; zira sadece bireysel hekimler spesifik vakalardaki beklentileri öngörebilir. İnternet üzerinden erişeceğiniz hiçbir kaynak (bu da dahil olmak üzere), sizin vakanıza özel bir diyagnoz (tanı) ve prognoz (beklenti) biçemez.