Ağır COVID-19 Vakalarında, Lupus Benzeri Bir Bağışıklık Yanıtı Görülüyor!

Emory Üniversitesi'nden araştırmacılar, şiddetli COVID-19 vakalarında bağışıklık hücrelerinin aşırı bir biçimde aktifleştiğini gözlemledi. Bu durum bir otoimmün hastalık olan sistemik lupus eritromatozus (kısaca SLE) ile de benzerlik taşıyor.

Nature Immunology'de yayınlanan makale, Emory Üniversitesi'nden geniş bir iş birliği ile hazırlandı.^[1] Çalışmadan elde edilen sonuçlar, ileride hangi COVID-19 hastasının bağışıklık yatıştırıcı tedaviye ihtiyaç duyup duymayacağını belirleyecek testlerin geliştirilmesinde kullanılabilir. Ayrıca, kimi insanların aşırı miktarda antikor üretmelerine rağmen hastalığı niçin kolayca yenemediği sorusuna da cevap bulabilir.

Emory'deki ekibin bulguları, daha önceki başka araştırmalarda da ortaya çıkan COVID-19 vakalarında yüksek enflasyonun germinal merkezlerdeki işleyişi bozabileceği yönündeki bulgularla örtüşüyor.

Germinal merkez basitçe vücuda giren antijenlere karşı özgül bağışıklık sağlayan B hücrelerinin özelleşip çoğaldığı yerlerdir. Lenf düğümleri ve dalak gibi sekonder lenfoid organlarda bulunan germinal merkezlerde, B hücreleri hızlı bir şekilde kopyalanarak defalarca kez mutasyon geçirirler; bu mutasyonlar hücrelerin antijen reseptörlerinin dışarıdan gelebilecek yüz binlerce farklı antijenle baş edecek çeşitlilikte olmasını sağlar. Burada bulunan yardımcı T hücreleri ise yakalanıp germinal merkeze getirilmiş antijene en uyumlu B hücrelerini seçerek ayırır. Uyum yeteneği en yüksek olan B hücreleri plazma hücreleri olarak ayrılırlar. Geriye kalanlar ise antijenin birazcık farklı versiyonlarına uygun olup olası enfeksiyonlar için bir katalog görevi görür, böylece benzer patojenlerle mücadele için hazırlık yapılmış olur.

Ekibin yaptığı gözlemlere göre ağır COVID-19 vakalarında B hücrelerinin aktivasyonu germinal merkezin dışında, "ekstrafoliküler" yoldan gerçekleşiyor - ki bu da SLE'de yaşanan durumun aynısı.

Nature

B hücrelerinin, vücutta bir enfeksiyon olduğu zaman bağışıklık sistemimizin içinden uygun antikorları seçebileceği antikor planı katalogları olduğunu söylemiştik. Şiddetli COVID-19 vakalarında ise bağışıklık sitemi tabiri caizse kataloğun içinden rastgele olarak yığınlarca sayfa seçer.

COVID-19 pandemisinden önce Sanz ve laboratuvarı SLE hastalığını ve bu hastalığın B hücrelerinin gelişimini nasıl bozuntuya uğrattığını incelemekteydi. Emory Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bölümü direktörü, Lowance İnsan İmmünolojisi Merkezinin başkanı ve Georgia Araştırma Birliği'nin tanınmış bir akademisyeni Dr. Ignacio (Iñaki) Sanz, şöyle anlatıyor:

İlk başta tamamen yansız bir gözle baktık. Hücrelerini analiz ettiğimiz üç veya dördüncü yoğun bakım hastasına dek, SLE'ye oldukça benzeyen akut alevlenme (semptomların aniden kötüleşmesi) örüntülerini fark edemedik.

Normalde B hücrelerinin üretim sürecinde, vücut hücrelerinin antijenlerine bağlanacak reseptörlere sahip olan B hücreleri negatif seçilime uğrar; yani vücut antijenlerine karşı tolerans geliştirerek otoimmün hastalıkların önüne geçilmiş olur. SLE hastalarında, B hücreleri kendilerini denetleyip sınırlayan bu kontrol mekanizmalarını atlatarak anormal bir şekilde aktive olurlar. Böylece vücuda saldıran; yorgunluk, eklem ağrısı, ciltte tahriş ve böbrek hasarı gibi sorunlara yol açan "otoantikorlar" oluşur.

Şiddetli COVID-19 hastalığının klinik sonuçlar yaratan otoantikor üretimini tetikleyip tetiklemediği ekip tarafından hala araştırılıyor. Sanz, başka araştırmalarda da hastalığın akut fazlarında otoantikorlara rastlandığını ve uzun süreli otoimmün yanıtların iyileşenlerde yorgunluk, eklem ağrısı ve diğer semptomlara yol açıp açmadığının anlaşılmasının önemli olduğunu belirtiyor. Sanz, şöyle diyor:

Bu uzun süreli takip ile dikkatlice araştırmamız gerek bir soru. Bütün ağır enfeksiyonlarda gözlenen bir durum değil. Sepsis (bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermesi sonucu oluşan, çoklu organ yetmezliği ve hatta ölümle sonuçlanabilen durum) böyle bir şey değildir.

Sanz ayrıca SLE'de, ekstrafoliküler B hücresi yanıtlarının şiddetli vakalardan Afro-Amerikalılarda karakteristik olduğunu da vurguluyor. Bu son çalışmada da hastaların büyük kısmı Afro-Amerikan. Sanz bundan başka, altta yatan başka problemler ve sağlık sorunlarının hem COVID-19 hem de otoimmün hastalıklardaki B hücresi yanıtlarının yoğunluk ve şiddetini anlamada önemli olacağını söylüyor.

Çalışmaya dahil olan hastalardan 10'u Emory Hastanesi'nde yoğun bakıma alınmış kritik COVID-19 hastası (ki bunlardan 4 kişi ölmüş), 7'si dışarıdan gelen hastalar ve 37'si tamamen sağlıklı kişiler.

Kritik hasta grubunun hastalıklarının erken dönemlerinde daha yüksek antikor seviyelerine sahip olduğu belirlendi. Bunun yanı sıra B hücreleri ve antikorları, ekstrafoliküler yoldan aktifleştiklerini destekler özellikler gösterdi. Ayrıntıya girmek gerekirse, B hücreleri bağışıklık tepkimesi sırasında olması gerekenin aksine çok az mutasyonu uğradı; ki germinal merkezde gerçekleşmiş olması gereken bu mutasyonların azlığı da ekstrafoliküler gelişime işaret ediyor.

Ramonell, çalışmaya konu olan hastaların pandeminin erken dönemlerinde tedavisine başlandığını belirtiyor. Yani ölüm oranlarını düşürdüğünü gördüğümüz yangı önleyici bir kortikosteroid olan deksametazonun tüm dünyada tanınmasından çok önce.

Ekibin bulguları COVID-19 hastalarından hangilerinin deksametazon ve anti-IL-6 gibi bağışıklık düzenleyici ilaçlarla tedavi edileceği tartışmasına bir çözüm getirebilir. Ekstrafoliküler gelişim gösteren B hücrelerinin yaygın bulunduğu hastalarda yangısal tepki yaratan IL-6 gibi sitokinlerin de daha fazla olduğu tespit edilmişti.

Daha önceden bazı COVID-19 hastalarına IL-6 sitokinini inhibe edici ilaçlar verilmişti ancak sonuçlar klinik denemelerde birbirine karıştı. Sanz, kontrolden çıkmış bağışıklık yanıtların ilgili yolakları hedefleyen yangı önleyici ilaçlarla tedavi edilebileceğini söylüyor.