Keşfedin, Öğrenin ve Paylaşın
Evrim Ağacı'nda Aradığın Her Şeye Ulaşabilirsin!
Paylaşım Yap
Tüm Reklamları Kapat

Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur?

19 dakika
2,927
Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur? National Geographic Society
Tüm Reklamları Kapat

Birçok virüs, yüksek evrimleşme hızına sahiptir. Bu yüksek evrimleşme hızı, büyük popülasyon boyutlarına, kısa çoğalma sürelerine ve virüslerin mutasyon hızı bağlıdır. Özellikle mutasyon oranı, taksonlar arasındaki evrimleşme oranının önemli bir belirleyicisidir. Virüs bağlamında mutasyon oranı, viral genomun replikasyonu sırasında yapılan hataların oranıdır. Bu, bir popülasyonda mutasyonların sabitlendiği veya tüm bireylerde bu mutasyonun mevcut olduğu oran olan sabitlenme (İng: "substitution") oranının tersidir. Bir yavru popülasyonda üretilen genetik çeşitlilik miktarını tahmin etmek için mutasyon oranları kullanılırken, belirli bir soy ya da takson için evrim oranını tahmin etmek için sabitlenme oranı kullanılır.

Popülasyon genetiğinde önemli bir parametre, nükleotid bölge başına mutasyon oranının ve genom boyutunun bir ürünü olan genomik mutasyon oranıdır. Genomik mutasyon oranı, her yavrunun ebeveyn genomuna kıyasla sahip olacağı ortalama mutasyon sayısını belirtir. DNA virüsleri tipik olarak, bir hücre enfeksiyonuna (İng: "cell infection", "c") düşen nükleotid bölgesi (İng: "nucleotide", "n") başına sabitlenme (s/n/c) ölçeğinde, 10-8-10-6 sabitlenme düzeyinde bir mutasyon oranına sahiptir. Bununla birlikte RNA virüsleri 10-6-10-4 s/n/c arasında değişen daha yüksek mutasyon oranlarına sahiptir. Taksonomik alana bağlı olarak değişen oranlara rağmen daha küçük genomlu türler, genomik mutasyon hızları ve genom boyutları arasında negatif bir korelasyon sergiler. Öyle ki genom başına mutasyon oranları nispeten sabittir.

RNA virüslerinin bölge başına mutasyon oranlarının yüksek olması, kısmen genomlarını kopyalayan RNA bağımlı RNA polimerazları (RdRp) ile açıklanabilir. Pek çok DNA polimerazdan farklı olarak, RdRp'nin "yeniden okuma ve düzeltme", yani proofreading aktivitesi yoktur ve bu nedenle, replikasyon sırasında hataları düzeltemezler. Önemli istisnalar, Nidovirales üyeleridir. Nidovirüsler; koronavirüsler, torovirüsler ve ronivirüsler dahil olmak üzere RdRp'ye bağımlı bir yeniden okuma ve düzeltme aktivitesine sahip olan ve dolayısıyla daha düşük mutasyon oranına sahip olan virüs ailesidir. Bu hata düzeltme okumasının, bu virüslerin yaklaşık 26.000 baz çifti (26 kilobaz çifti) olmak üzere, diğer RNA virüslerine kıyasla nasıl çok daha büyük genomlara sahip olduğunu açıklamada kilit bir faktör olduğu düşünülmektedir. Retrovirüsler ayrıca yüksek mutasyon hızına sahiptir; çünkü çoğu RdRp gibi ters transkriptaz ile hata düzeltme aktivitesi yoktur. Son olarak, bilinmeyen nedenlerden ötürü, tek sarmallı virüsler çift sarmallı virüslerden daha hızlı mutasyona uğrama eğiliminde olup, bazı tek sarmallı DNA (ssDNA) virüslerinin çift sarmalRNA (dsRNA) ile karşılaştırılabilir oranlara sahip olmasına neden olur.

Tüm Reklamları Kapat

Mutasyon oranları bir popülasyonda üretilen genetik varyasyon miktarını belirler ve bu, doğal seçilimin üzerinde etkili olabileceği materyaldir. Bu nedenle daha yüksek bir mutasyon hızı, daha yüksek bir evrimleşme hızı ile ilişkilidir. Retrovirüsler ve RNA virüslerinin yüksek mutasyon oranları, DNA virüslerine göre daha yüksek evrimleşme oranları ile açıklanabilirken, bazı DNA virüsleri RNA virüsleriyle karşılaştırılabilecek derecede yüksek evrimleşme hızına sahip olabilir. Bu durum, konakçı dinamikleri veya hücre tropizmi içindeki gibi evrim oranını belirlemede ek faktörlerin önemini vurgular. Genel olarak mutasyon oranları önemlidir çünkü ilaç ve antikor direnci, veya genişletilmiş konakçı aralığına sebep olan bir mutasyonun ortaya çıkma olasılığı hakkında ipucu verir. Ek olarak, mutasyon oranları, bir virüs popülasyonunun ilaca bağlı ölümcül mutageneze duyarlı olup olmayacağını belirleyebilir.

Bu yazıda, viral mutasyon oranlarını, viral olmayan sistemlerden gelen bilgilendirici çalışmalar da dahil olmak üzere, popülasyon genetiği perspektifinden ele alacağız. Spesifik olarak, mutasyon oranlarının nasıl ölçüldüğü ve evrimsel güçlerin viral mutasyon oranlarını farklı zaman ölçeklerinde nasıl şekillendirildiğini analiz edeceğiz.

Viral mutasyon oranları; (A) yılda nükleotid bölgesi başına sabitlenme (s/n/y) olarak gösterilen viral evrim oranları, hücre enfeksiyonu için nükleotit bölgesi başına sabitlenme (s/n/c) anlamına gelen mutasyon oranıyla bir noktaya kadar artar. (B) Bireysel virüsler için mutasyon oranına karşı evrimsel oranlar. (C) Virüsler ve diğer organizmalar için baz çifti (bç) olarak verilen genom boyutuna  karşı mutasyon oranı. (+) ssRNA, pozitif tek sarmallı RNA; (-) ssRNA, negatif tek sarmallı RNA; ssDNA, tek sarmallı DNA; dsRNA, çift sarmallı RNA; dsDNA, çift sarmallı DNA; retro, retrovirüs anlamına gelmektedir.
Viral mutasyon oranları; (A) yılda nükleotid bölgesi başına sabitlenme (s/n/y) olarak gösterilen viral evrim oranları, hücre enfeksiyonu için nükleotit bölgesi başına sabitlenme (s/n/c) anlamına gelen mutasyon oranıyla bir noktaya kadar artar. (B) Bireysel virüsler için mutasyon oranına karşı evrimsel oranlar. (C) Virüsler ve diğer organizmalar için baz çifti (bç) olarak verilen genom boyutuna karşı mutasyon oranı. (+) ssRNA, pozitif tek sarmallı RNA; (-) ssRNA, negatif tek sarmallı RNA; ssDNA, tek sarmallı DNA; dsRNA, çift sarmallı RNA; dsDNA, çift sarmallı DNA; retro, retrovirüs anlamına gelmektedir.
American Society for Microbiology

Viral Mutasyon Oranları Nasıl Ölçülür?

Yapılan bir deneyde, 25 virüsün mutasyon oranları, bir laboratuvar ortamında ölçülmüştür. Bu oranlar DNA virüsleri için 10-8 ile 10-6 s/n/c arasında ve RNA virüsleri için 10-6 ile 10-4 s/n/c arasında değişir. Önemli olarak, mutasyon oranları tek bir aralıkta belirtilse bile, 12 mutasyon sınıfının her birinin kendi mutasyon oranı olacaktır. Literatürde, tipik olarak polimeraz hatası ölçülür ve mutasyon frekansı, mutasyon oranı ve yanlış birleşme oranı olarak ifade edilir. Mutasyon oranlarını ölçmek için çeşitli yöntemler olması sebebiyle, neyin ölçüldüğünü ve her bir yaklaşımın güçlü yanlarını ve sınırlamalarını dikkate almak önemlidir.

Mutasyon sıklığı, bir virüs numunesi veya popülasyonunda tanımlanan mutantların oranını ifade eder. Bu nedenle mutasyon sıklığı, ölümcül olmayan mutasyonları ölçmeye meyillidir ve tipik olarak yalnızca popülasyonda kalabilen mutasyonları dikkate alır. Bu durum, frekans tahminlerinin seçilim ve sürüklenme nedeniyle karışabileceği anlamına gelir. NN büyüklüğündeki bir popülasyonda de novo bir mutasyon görüldüğünde, başlangıç frekansı 1/N1/N'dir. Yani NN kadar birey arasından, yalnızca 1 bireyde bu mutasyon vardır. Virüs popülasyonları tipik olarak çok büyük olduğundan, bu durum de novo mutasyon oranlarını çok düşük hale getirir. Bu senaryoya göre, sıklığı saptanabilir düzeye yükselen çoğu mutasyon yararlıdır ya da seçici olarak nötrdür. Bununla birlikte viral mutasyonel uygunluk etkileri araştırmalarından, çoğu mutasyonun ölümcül veya zararlı olduğunu, bir azınlığın nötr olduğunu ve yalnızca birkaçının faydalı olduğunu biliyoruz. Bu nedenle mutasyon frekanslarına dayanan yöntemler, ölümcül ve/veya zararlı mutasyonları görmezden gelebilir ve mutasyon oranlarını dramatik bir şekilde azımsayabilir.

Tüm Reklamları Kapat

Viral mutasyon oranlarını tahmin etme yöntemleri; Mutasyon frekansı, mutasyon oranı ve yanlış birleşme oranının yanı sıra her yaklaşımın avantajları ve dezavantajları dahil. (RT-PCR, ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu anlamına gelmektedir.).
Viral mutasyon oranlarını tahmin etme yöntemleri; Mutasyon frekansı, mutasyon oranı ve yanlış birleşme oranının yanı sıra her yaklaşımın avantajları ve dezavantajları dahil. (RT-PCR, ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu anlamına gelmektedir.).
American Society for Microbiology

Mutasyon frekanslarını ölçmek için yaygın yöntemler arasında klonların, popülasyonların veya mutasyon birikim hatlarının sıralanması yer alır. En yaygın yaklaşım tek tek klonları sıralamak veya belirli bir geçiş sayısından sonra tüm popülasyonun yüksek kapsama derinliği sıralamasını yapmaktır. Bu yöntemlerin avantajları 12 mutasyon sınıfının tahminleri olan mutasyon spektrumlarını ve içeriğe bağlı etkileri belirleme becerisini içerir. Dizileme yaklaşımları güçlü olsa da, dezavantajları daha yüksek uygunluğa sahip genomları örneklemeye yönelik doğal bir önyargı ve mutasyon olarak yanlış etkilenen sıralama hatalarının olasılığını içerir. Ayrıca RNA virüsleri için genomlar dizilenmeden önce ters transkripsiyon aşamasından geçmelidir. Ters transkripsiyon hatasının RNA virüsü örneklerinin işlenmesi üzerindeki etkisi, muhtemelen yüksek düzeyde arka plan hatalarına yol açar ve mutasyon tahminleri çarpıtılabilir. Dairesel sıralama gibi daha yeni dizileme yöntemleri, dizileme hatalarının son analizden çıkarılmasını kolaylaştırarak doğruluğu artırabilir.

Mutasyon birikimi, zararlı mutasyonlara karşı seçilimden kaçınmak için virüs popülasyonlarının plaktan plağa transferlerinde olduğu gibi seri darboğazlara maruz bırakılmasını içerir. Plaktan plağa transferler, bir sonraki geçişin temelini atmak için rastgele tek bir viral plağın seçilmesini içerir. Her geçişte sürekli olarak tek bir plak seçilerek, zararlı mutasyonlar popülasyonda sabitlenebilir ve bu nedenle dizileme üzerine tespit edilir. Bir soy, çoklu mutasyonları biriktirdikçe seçilim daha belirgin bir rol oynayabilir çünkü ek zararlı mutasyonlar, bir plak oluşamayacak şekilde uyumu azaltacaktır. Bu yöntem genel olarak zararlı mutasyonları daha az görmezden gelse de, ölümcül mutasyonları göz ardı edemez. Bununla birlikte viral mutasyonların uyum etkileri hakkındaki verilerden yararlanarak ölümcül mutasyonları hesaba katmak için mutasyon sıklığını ayarlamak mümkündür. Ayrıca, yeterli geçiş yapılırsa mutasyon spektrumları ve içeriğe bağlı etkiler yakalanabilir.

Mutasyon sıklığı bir popülasyondaki mutantların oranı iken, mutasyon oranı bir viral genomda mutasyonların meydana gelme hızıdır. Mutasyon oranları, ya bir kopyalama turu (İng: "round of copying", "r") için nükleotid başına sabitlenme (s/n/r) olarak ya da bir hücre enfeksiyonu için nükleotid başına sabitlenme (s/n/c) olarak rapor edilir. Burada hücre enfeksiyonu, bir viral neslin tahmini değeridir. Bu birimler arasındaki ayrım, virüslerin tek bir şablonunun kullanıldığı bir "damgalama makinesi" modeli aracılığıyla mı çoğaldığına, yoksa çoğaltmanın yarı korumalı olup olmadığına ve çoğaltılmış şeritlerin kendilerinin şablon görevi görüp görmediğine dayanır. Birçok tahlil, kopyalama döngülerinin sayısı gibi replikasyon modları biliniyorsa s/n/c olarak ölçüm yapacaktır - ki bu da sonradan s/n/r'ye dönüştürülebilir. Alternatif olarak dalgalanma testleri, aşağıda açıklandığı gibi, replikasyon moduna bakılmaksızın doğrudan s/n/r'yi ölçer.

Dalgalanma testi, klasik Luria-Delbruck deneyinden türetilen bir mutasyon oranı tahmini yöntemidir. Bu yöntem, bir ilaca direnç gibi derecelendirilebilir bir fenotipe bağlı mutasyonları elde edebilen bir belirtecin varlığını gerektirir. İdeal belirteç, seçilim bakımından nötr bir belirteç olsa da, dalgalanma testleri genellikle nötr olmayan belirteçlerle de sağlam sonuçlar verir. Bu yöntemin önemli bir avantajı ölümcül mutasyonları daha az görmezden gelmesi ve gerçek mutasyon oranını daha doğru bir şekilde yakalayabilecek bir tahmine izin vermesidir. Ek olarak, dalgalanma testleri RNA virüs örneklerinin işlenmesinde dizileme hatalarını ve hataya açık ters transkripsiyon adımını önler. Bu yöntemin dezavantajları, derecelendirilebilir fenotipi ve genomdaki tek bir konumun örneklemesini veren alanların ve mutasyon sınıflarının alt kümesine yönelik kapsama bağlı etkilerin tespiti konusunda hataları içerir.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Evrim Ağacı'nın çalışmalarına Kreosus, Patreon veya YouTube üzerinden maddi destekte bulunarak hem Türkiye'de bilim anlatıcılığının gelişmesine katkı sağlayabilirsiniz, hem de site ve uygulamamızı reklamsız olarak deneyimleyebilirsiniz. Reklamsız deneyim, sitemizin/uygulamamızın çeşitli kısımlarda gösterilen Google reklamlarını ve destek çağrılarını görmediğiniz, %100 reklamsız ve çok daha temiz bir site deneyimi sunmaktadır.

Kreosus

Kreosus'ta her 10₺'lik destek, 1 aylık reklamsız deneyime karşılık geliyor. Bu sayede, tek seferlik destekçilerimiz de, aylık destekçilerimiz de toplam destekleriyle doğru orantılı bir süre boyunca reklamsız deneyim elde edebiliyorlar.

Kreosus destekçilerimizin reklamsız deneyimi, destek olmaya başladıkları anda devreye girmektedir ve ek bir işleme gerek yoktur.

Patreon

Patreon destekçilerimiz, destek miktarından bağımsız olarak, Evrim Ağacı'na destek oldukları süre boyunca reklamsız deneyime erişmeyi sürdürebiliyorlar.

Patreon destekçilerimizin Patreon ile ilişkili e-posta hesapları, Evrim Ağacı'ndaki üyelik e-postaları ile birebir aynı olmalıdır. Patreon destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi 24 saat alabilmektedir.

YouTube

YouTube destekçilerimizin hepsi otomatik olarak reklamsız deneyime şimdilik erişemiyorlar ve şu anda, YouTube üzerinden her destek seviyesine reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. YouTube Destek Sistemi üzerinde sunulan farklı seviyelerin açıklamalarını okuyarak, hangi ayrıcalıklara erişebileceğinizi öğrenebilirsiniz.

Eğer seçtiğiniz seviye reklamsız deneyim ayrıcalığı sunuyorsa, destek olduktan sonra YouTube tarafından gösterilecek olan bağlantıdaki formu doldurarak reklamsız deneyime erişebilirsiniz. YouTube destekçilerimizin reklamsız deneyiminin devreye girmesi, formu doldurduktan sonra 24-72 saat alabilmektedir.

Diğer Platformlar

Bu 3 platform haricinde destek olan destekçilerimize ne yazık ki reklamsız deneyim ayrıcalığını sunamamaktayız. Destekleriniz sayesinde sistemlerimizi geliştirmeyi sürdürüyoruz ve umuyoruz bu ayrıcalıkları zamanla genişletebileceğiz.

Giriş yapmayı unutmayın!

Reklamsız deneyim için, maddi desteğiniz ile ilişkilendirilmiş olan Evrim Ağacı hesabınıza yapmanız gerekmektedir. Giriş yapmadığınız takdirde reklamları görmeye devam edeceksinizdir.

Sınırlı mutasyon spektrumunun dezavantajının üstesinden gelmek için Pauly ve ekibi 12 mutasyonel sınıfı tek tek incelemek için geleneksel dalgalanma testini genişletti. Kısaca anlatacak olursak: Yeşil flüoresan protein (GFP) geni, influenza A virüsü genomuna dahil edildi. GFP proteininin flüoresansı için çok önemli olan üç kodon, yalnızca belirli bir nükleotidin tersine çevrilmesi, flüoresan fenotipinin restorasyonu ile sonuçlanabilecek şekilde mutasyona uğratıldı. Bu yöntemin avantajları, 12 mutasyon sınıfının tamamı için bağımsız bir oranı ölçme ve GFP geninin konumunu değiştirerek içeriğe bağlı etkileri keşfetme becerisini içerir.

Yukarıdaki yaklaşımlar hücrelerdeki mutasyon oranlarını tahmin ederken, birkaç hücresiz sistem, viral yanlış birleşme oranlarının ölçülmesine izin verir. Burada saflaştırılmış polimerazların nükleotid yanlış birleştirme ve ayırt etme oranı, bir biyokimyasal reaksiyonda doğrudan ölçülebilir. Birçok RNA virüsünün RdRp aslına uygunluğunu araştırmak için çeşitli teknikler geliştirilmiş ve kullanılmıştır. Bu tahliller mutasyonun virüs üzerindeki etkisinden bağımsız olarak birleşme dinamiklerini kesinleştirdiğinden, ölümcül ve zararlı mutasyonları daha az görmezden gelirler. Uzama hızı gibi polimeraz kinetiği de kolaylıkla ölçülebilir. Bununla birlikte, hücresiz testlerden yanlış birleştirme oranlarının ölçümleri genellikle mutasyon oranlarından oldukça farklıdır ancak yine de iyi korelasyona sahiptir.

Viral Mutasyon Oranları Nasıl Evrimleşir?

Mutasyon oranları açıkça doğal seçilime tabidir ve zaman içinde evrimleşir. Ama hangi güçler evrimi yönlendirmektedir?

Aslına uygunluk varyantları (İng: "fidelity variants"), mutasyon oranlarının nasıl evrimleştiğini anlamak için yararlı araçlardır. DNA virüsleri için az sayıda aslına uygunluk varyantı tanımlanmıştır; ancak RNA virüsleri için çok sayıda aslına uygunluk varyantı bulunur. DNA virüsleri için aslına uygunluk varyantları, aslında, mutasyon oranında 100 ile 400 kat kadar yüksek bir değişikliğe yol açabiliyorken, RNA virüslerinde uygunluk varyantları mutasyon oranında 2 ile 20 kat arasında değişikliğe sahiptir. Mutasyon oranında bir artışa sahip olan varyantlar mutatörler olarak bilinirken mutasyon oranında düşüşe sebep olanlar antimutatörler olarak bilinir. Teorik çalışmalar, mutatörün gücünün veya mutasyon oranındaki değişimin büyüklüğünün hem popülasyondaki davranışında hem de popülasyonun adaptasyon hızında önemli bir rol oynayabileceğini göstermiştir. Bu durum ayrıca, DNA virüsü popülasyonlarındaki mutatörler ile RNA virüsü popülasyonlarındaki mutatörler arasında önemli bir farkı vurgulamaktadır.

Mutasyon oranları bir popülasyondaki mutatör ve antimutatör alellerin sabitlenmesi yoluyla gelişebilir. Teoride, bir popülasyon çevresine iyi adapte olduğunda, mutatörler tercih edilmez (seçilmez). Mutasyonların çoğu zararlı olduğu için, mutatörler artan bir mutasyon yükünden mustarip olacak ve daha düşük bir mutasyon oranıyla rakiplerine karşı kaybedeceklerdir. Bu nedenle mutatörlere karşı seçilim, mutasyon oranlarının daha da düşürülmesi ile sonuçlanmaktadır. Mutasyon yükünün zararlı etkisi göz önüne alındığında, evrimsel biyolojide uzun zamandır devam eden bir soru, mutasyon oranlarının neden sıfır olacak biçimde evrimleşmediğidir. Bu soruyu ele almak için üç ana hipotez sunulmuştur.

Sürüklenme engeli olarak bilinen bir açıklama, genetik sürüklenmenin veya alellerin stokastik kaybının, seçilimin mutasyon oranını sıfıra indirilebilmesini engellediğini öne sürmektedir. Sürüklenmenin etkisi, nüfus değişiminin zaman ölçeğini yakalayan ve kabaca, gelecek nesle genetik materyale katkıda bulunan genomların sayısı şeklinde düşünülebilen etkin nüfus büyüklüğüne dayanır. Etkili popülasyon boyutu düşük olduğunda birçok viral popülasyon için düşünüldüğü gibi, seçilim zayıftır ve sürüklenme, mutatör alellerin rastgele sabitlenmesinde büyük bir rol oynayabilir. Aksine, büyük etkili popülasyonlar daha az sapmaya maruz kalır ve bu da seçilimin mutasyon oranını daha etkili bir şekilde düşürmesine izin verir. Sürüklenme engeli hipotezi diğer türlerde iyi çalışılmış, ancak virüsler bağlamında henüz kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.

Tüm Reklamları Kapat

İkinci bir hipotez, bir fizikokimyasal sınırın, polimerazın mükemmel uygunluğa ulaşmasını engellemesidir. Daha düşük mutasyon oranları, örneğini mutasyonu engelleyen veya düzelten protein sistemleri üretmek için daha fazla kaynak harcanmasını gerektirerek daha yüksek bir biyokimyasal maliyet getirir. Mutasyon oranı yeterince düşük olduğunda, bu maliyet o kadar yüksektir ki, mükemmel doğruluğa sahip bir sistem popülasyonda asla tercih edilmeyecektir. Bununla birlikte bu hipotez iyi bir şekilde desteklenmemektedir çünkü karşılaştırılabilir polimerazlara sahip türlerde bu durumun benzer şekilde hareket etmesi beklenirdi, ama yine de bu organizmaların mutasyon oranlarında yüksek düzeyde değişkenlik görülmektedir.

Üçüncü bir hipotez, daha yüksek mutasyon oranları için telafi edici bir seçilim olduğudur. Daha yüksek mutasyon oranlarını destekleyebilecek iki ana seçici güç, artan uyum sağlayabilirlik ve daha hızlı kopyalama hızıdır. İlkinde, daha yüksek bir mutasyon oranı tercih edilebilir çünkü bu durum bir popülasyondaki uyumluluğu artırabilir. Daha fazla mutasyon, seçilimin etki gösterebileceği daha fazla genetik varyasyonla sonuçlanır. Bu nedenle, bir mutatör aleli barındıran bir genetik arka planın daha düşük mutasyon oranına sahip geçmiştekilere göre, konakçı savunmalarından kaçışa aracılık eden bir durumla benzer yararlı bir mutasyon üretme olasılığı da yüksektir. Bu faydalı mutasyon önemlidir çünkü mutatör alelin otostop olarak bilinen bir işlemle frekansını artırmasına izin verir.

Mutasyon oranlarının neden sıfır olarak evrimleşmediğine dair üç hipotez; (Solda) Sürüklenme engeli hipotezi şunu öne sürüyor: Etkili popülasyon boyutu büyüdükçe zayıflayan sürüklenme, mutasyon oranlarının sıfıra ulaşmasını engeller. (Ortada) Fizikokimyasal sınır hipotezi, mükemmel polimeraz fonksiyonunun maliyetinin mutasyon oranını sıfırdan uzaklaştırdığını varsayar. (Sağda) Seçilim hipotezi, uyum sağlayabilirlik ve/veya çoğalma hızı seçilimin mutasyonu daha yüksek oranlara tetiklediğini öne sürer. Rakamlar yaklaşık eğilimlerdir ve kesin ilişkileri gösterme amacı taşımaz.
Mutasyon oranlarının neden sıfır olarak evrimleşmediğine dair üç hipotez; (Solda) Sürüklenme engeli hipotezi şunu öne sürüyor: Etkili popülasyon boyutu büyüdükçe zayıflayan sürüklenme, mutasyon oranlarının sıfıra ulaşmasını engeller. (Ortada) Fizikokimyasal sınır hipotezi, mükemmel polimeraz fonksiyonunun maliyetinin mutasyon oranını sıfırdan uzaklaştırdığını varsayar. (Sağda) Seçilim hipotezi, uyum sağlayabilirlik ve/veya çoğalma hızı seçilimin mutasyonu daha yüksek oranlara tetiklediğini öne sürer. Rakamlar yaklaşık eğilimlerdir ve kesin ilişkileri gösterme amacı taşımaz.
American Society for Microbiology

Burada, bir mutatör alel, ürettiği yararlı bir mutasyonla birlikte "otostop yaparak" sabitlenme sıklığını artırabilir, böylece bir bütün olarak popülasyonun mutasyon oranını artırabilir. Daha önemlisi ve türe-benzer (İng: "quasispecies") modellerinin aksine, mutatör alel için doğrudan seçilmemiştir. Bunun yerine, bağlantılı olduğu yararlı bir mutasyon için seçilim yoluyla taşınır. Bir mutatör alel, fiksasyona otostop yapmak için faydalı bir mutasyona bağlı kalması gerektiğinden, bunun düşük rekombinasyon oranlarına sahip virüs popülasyonlarında meydana gelmesi daha olasıdır. Rekombinasyon mevcut olduğunda, bir mutatör alel muhtemelen faydalı mutasyonundan ayrılacak ve dolaylı seçilimden artık yararlanmayacaktır.

Tüm Reklamları Kapat

Yüksek mutasyon oranları için uyum sağlayabilirlik modeli caziptir çünkü virüsler bağışıklık sisteminden sürekli olarak güçlü seçici baskılarla karşı karşıyadır. Bir organizma çevresine iyi adapte olduğunda ve hiçbir seçici baskı bulunmadığında, meydana gelecek tüm mutasyonlar nötr veya zararlıdır. Bununla birlikte seçici bir baskı karşısında faydalı mutasyonlar ortaya çıkar. Daha yüksek mutasyon oranları faydalı bir alel üretme olasılığını artıracaktır. Bu model maya ve bakterilerde gerçekleştirilen, bir antibiyotik gibi seçici bir baskı mevcut olduğunda bir popülasyonda mutatör alelin frekansının artacağını gösteren çok sayıda deneyle desteklenmektedir. Yukarıda tarif edildiği gibi mutatör alel, adaptasyon için doğrudan seçilim nedeniyle değil, antibiyotik direncine aracılık eden bir mutasyonda olduğu gibi faydalı bir mutasyonla birlikte otostop yaparak fiksasyona ulaşır. Bununla birlikte bu seçici baskı artık mevcut olmadığında, faydalı mutasyonlara arz önemli ölçüde azalır ve popülasyon daha düşük bir mutasyon oranını tercih eder. Bu nedenle çevresel etmenler dalgalandığında daha yüksek mutasyon oranlarının tercih edildiği düşünülmektedir. Öyle ki, yararlı mutasyonlar her zaman mevcuttur. Bununla birlikte, teorik çalışma, ortamın ne kadar hızlı dalgalandığına bakılmaksızın en yüksek uyum sağlayabilirlik seviyelerinin ara mutasyon oranlarında gerçekleştiğini göstermektedir.

Alternatif bir hipotez olarak, daha yüksek bir mutasyon oranı tercih edilebilir çünkü bu, artan çoğalma hızı ile ilişkili olabilir. Bu modele göre genomunu daha hızlı çoğaltan bir virüs, kendisinin daha fazla kopyasını üretecek ve daha yavaş çoğalan bir rakibinden daha yüksek bir uyuma sahip olacaktır. Ancak bu hızlı çoğalma bir yan ürün olarak, çoğalma işlemi sırasında daha çok hatanın üretilmesine neden olacaktır. Bu model özellikle RNA virüslerinde uygulanabilir. Kısa genomlar ve büyük çoğalma miktarları ile daha hızlı bir kopyalayıcı, daha yavaş olana göre önemli bir uyum avantajına sahip olacaktır. Burada mutasyon oranındaki değişiklikler, bir hıza karşı uygunluk değiş tokuşuna tabidir ve kinetik düzeltme hipotezi ile açıklanır. Bu model RdRp enzimatik kompleksinin oluşumu ile aynı nükelotidlerin dahil edilmesinin, ham bir düzeltme-okuma mekanizması olarak hareket edebileceğini ve artan doğrulukla sonuçlanabileceğini varsayar. Aslında saflaşırılmış RdRp'nin biyokimyasal deneyleri, daha hızlı polimerazların daha düşük doğruluğa sahip olduğunu göstermiştir. Ek olarak, RNA virüsleri üzerinde yapılan çalışmalar, yabanıl tipin uygunluğu ile karşılaştırıldığında, doğrudan uygunluk maliyeti ile sonuçlanan daha uyumlu replikasyon ile replikasyon doğruluğu için bir maliyet olduğunu göstermiştir.

Uyum sağlayabilirlik ve hız bazındaki iki hipotez için de dikkate değer bir nokta, yüksek mutasyon oranlarının evrimi için bağlamın önemidir. Seçilim zamanla, muhtemelen konakçılar arasında hatta bir konakçı içinde değişir. Öyle ki, mutasyon oranlarına etki eden seçici baskılar da zaman içinde değişir. Doğal bir popülasyonun bir örneğini analiz ettiğimizde, bu örnek evrimsel zamanın sadece anlık bir görüntüsüdür. Bu analiz, seçilim bağlamının dışında gerçekleşir ve mutasyon oranına hangi kuvvetlerin etki ettiği veya hangi mutasyon oranının tercih edildiği açık değildir. Örneğin hesaplama çalışmaları, yüksek bir mutasyon oranının kısa vadede adaptasyonu artırabildiğini, ancak nihayetinde zararlı mutasyonların birikmesi nedeniyle uzun vadede yok oluşa neden olduğunu bulmuştur. Genel olarak bu konu oldukça karmaşıktır; potansiyel olarak popülasyon boyutuna, mutatör gücüne faydalı mutasyonların tedarikine, zararlı mutasyon oranına, yaşam öykülerinin özelliklerine, çevresel dalgalanmaların sıklığına ve zamana bağlı olarak daha yüksek mutasyon oranlarının evrimi çerçevesinde, çok yönlü olarak düşünülmelidir.

Mutasyon hızı evriminin nedenlerini ve sonuçlarını birbirinden ayırmak, viroloji ve popülasyon genetiği alanlarında geniş çapta tartışılmıştır. Spesifik mekanizmaları çözebilecek daha ileri çalışmalar, hangi seçici kuvvetlerin gözlemlenen mutasyon oranlarını şekillendirdiğini ve yukarıdaki hipotezlerden hangisinin virüsler için en uygun olabileceğinin aydınlatılmasına yardımcı olacaktır.

Tüm Reklamları Kapat

Agora Bilim Pazarı
Nexus Seti: Nexus, Crux, Apex (3 Kitap)

NEXUS
-Yükle-
İNSANOĞLU GÜNCELLENİYOR
Yıl 2040… Deneysel bir nano-uyuşturucu olan Nexus, insanları zihinsel olarak
birbirine bağlamaktadır. Kimileri bu ürünü geliştirmek, kimileriyse kökünü kurutmak
istemektedir. Bazılarıysa, kendi çıkarları için kullanmak niyetindedir.
Genç bir bilim insanı Nexus’u geliştirmeye çalışırken yakalanınca, başına büyük bir
bela açılmış olur. Uluslararası istihbarat örgütleri işin içindedir ve tehlike, tahmin
edilenden çok daha büyüktür.
NEXUS, bilim koridorlarından güç odaklarına, Washington DC’deki seçkin bir örgütün
merkezinden Şangay’daki gizli bir laboratuvara, San Francisco’nun çılgın yeraltı
partilerinden Bangkok’taki biyoteknoloji pazarlarına, uluslararası nörobilim konferansından Tayland kırsalındaki bir manastıra kadar uzanan ve soluk almadan
okunan müthiş bir roman.

CRUX
-Güncelle-
Nexus 5’in tüm dünyaya dağılmasının üzerinden altı ay geçmiştir. Dünya artık farklı
ve daha tehlikeli bir yerdir.
Birleşik Devletler’de İnsan Ötesi Kurtuluş Cephesi adlı örgüt ele geçirdiği insanları,
Nexus’u kullanarak Başkan’a ve destekçilerine suikastlar düzenlemek için birer saatli
bombaya dönüştürmektedir.
Aynı zamanda gizli bir Nexus bağımlısı olan bir bilim insanı, bilmek istediğinden çok
daha fazlasını öğrenir. Suikastçıların ardındaki gücü keşfeder ve kendini içinden
çıkılmaz bir labirentte bulur.
Beyninde Nexus ile doğan bir grup çocuğun arasında yaşayan Samantha Cataranes,
Taylan’da huzurlu ve mutludur. Ancak yeni ailesi dağılma tehlikesiyle karşı karşıya
kalınca, Sam sevdiklerini korumak amacıyla her şeyi göze alır.
Vietnam’daki Kade ve Feng ise, CIA tarafından Kade’in başına konan ödülü
kazanmak üzere peşlerine düşen avcılardan kaçmak için yola koyulur.
Kade, insan ve insan ötesi arasında küresel bir savaş başlatmadan önce Nexus’u
kötü niyetle kullanan teröristleri durdurması gerektiğinin farkındadır. Ancak bunu
başarabilmek için peşine düşenlerden daima bir adım önde olmalıdır.
Şangay’daysa Ling Shu ismindeki insan ötesi bir çocuk, annesini Çinli otoritelerin
elinden kurtarabilmek için büyük bir felakete neden olmaya hazırdır.
İnsan ve insan ötesi arasında yaşanacak savaşın fitili ateşlenmiştir. Dünya artık
kesinlikle eskisi gibi olmayacaktır!

APEX
-Bağlan-
NEXUS ve CRUX Romanlarına Bomba Gibi Bir Son
ABD, Çin ve diğer ülkelerde küresel bir sorun yaşanır.
Yönetimdekilerin sırları ve yalanları, halkın öfkesinin zihinden zihne dalgalar hâlinde
yayılmasına sebep olur.
Birbirlerine zihinsel olarak bağlı protestocularla polisler arasında çatışmalar başlar.
Ordu harekete geçer ve siyasi düzen çöker.
Nexus’la yönlendirilen devrim artık kapıdadır. Ortam böyleyken, insan ötesi çocuklar
daha da güçlenirler. Geçmişte bedenen ölen bilim insanı kadın, gördüğü işkenceler
sonucunda tamamen delirir ve gezegenin elektronik sistemlerini eline geçirmek, her
şeyi kendi hayalindekine göre yeniden düzenlemek için planını devreye sokar.
Böylece dönüşümün doruk noktasına ulaşan yeni bir nesil ortaya çıkar.
Dünya asla eskisi gibi olmayacaktır. Profesyonel bir teknoloji uzmanı olan Ramez
Naam’ın, Nexus ile başlayan, Crux ile devam eden muhteşem üçlemesi, nefes kesen
Apex cildiyle son buluyor.

Set İçindeki Ürünler:

  • Nexus
  • Crux
  • Apex

Bilgiler ve Uyarılar:

  1. Bu ürün sipariş alındıktan 1-3 gün içinde postalanacaktır.
  2. Lütfen sipariş vermeden önce iade ve ürün değişikliği ile ilgili bilgilendirmemizi okuyunuz.
  3. Bu kampanya, Panama Yayıncılık tarafından Evrim Ağacı okurlarına sunulan fırsatlardan birisidir.
Devamını Göster
₺595.00
Nexus Seti: Nexus, Crux, Apex (3 Kitap)
  • Dış Sitelerde Paylaş

Gelecek Ne Getirecek?

Son 10 yıl içinde çok sayıda çalışma, virüs mutasyon oranları hakkındaki bilgimizi genişletti ve bunların ölçümü ve evrimiyle ilgili bazı karmaşıklıkları vurguladı. Mutasyon oranları, çeşitli yöntemler kullanılarak tahmin edilebilir ve daha yeni yaklaşımlar, karşılaştırmalı çalıştırmalar için gerekli doğruluk ve güce sahiptir. Mutasyon sıklığı ve oran tahminlerinin çoğu kapsama bağlı olan etkileri veya mutasyon spektrumunu yakalayamasa da, son çalışmalar bu faktörleri açıkça ele almıştır. Bu faktörlerin her ikisi de, bir virüsün konakçının bağışıklık sisteminden kaçma, antivirallere direnç geliştirme veya yeni bir konakçı türüne dönüşme kabiliyetini değerlendirmek için önemli olabilir. Mutasyon oranlarının ölçülmesindeki iyileştirmeler, uyum mekanizmalarını anlama becerimizi artıracak ve güçlü bir yapısal çalışmaların temeli üzerine inşa edilebilecektir. Mutasyon oranlarının doğal seçilime tabi olduğu ve zararlı mutasyon yükünün mutasyon oranlarını düşürdüğü açıktır.

Daha az açık olan ise, birçok virüsün mutasyon oranlarının neden bu kadar yüksek olduğu ve türler arasında mutasyon oranlarında neden bu kadar çok varyasyon olduğudur. Çoğu zaman, yabanıl tip mutasyon oranlarının bir optimum olduğu varsayılır çünkü seçilim uzun süredir bir virüsün mutasyon oranına bu şekilde etki ediyordur. Bununla birlikte, optimum mutasyon oranı kavramı, bağlama özgüdür. Literatürde, optimum mutasyon oranı, bir popülasyonun uyumunu, büyüme oranını veya uyum sağlayabilirliğini en üst düzeye çıkaran oran olarak değişken şekilde tanımlanmıştır. Bu tanımlardan herhangi biri için, kısa vadede optimal kabul edilebilecek olan şey, uzun vadede optimal olmayabilir. Aslında, hesaplama çalışmaları seçilimin özellikle uzun vadede uygulanabilirlik açısından yetersiz olan bir mutasyon oranıyla sonuçlanabileceğini göstermiştir. Diğer çalışmalar bazı virüslerin optimal bir mutasyon oranında çoğaldığını, ancak spesifik olarak immün kaçış bağlamında çoğaldığını göstermektedir. Yine, neyin optimal olduğunun tanımı önemlidir. Bağışıklık kaçışını en üst düzeye çıkaran hız, bulaşma bağlamında veya daha uzun evrimsel zaman ölçeklerinde optimal olmayabilir. Bugün gözlemlediğimiz yabanıl tip oranlar, bir virüs türündeki mutasyon oranlarının muhtemelen zaman içinde değiştiği karmaşık bir evrimsel geçmişin yalnızca anlık görüntüleridir.

Viral mutasyon oranlarının uzun vadeli stabilitesi, aşı adayları olarak aslında uygunluk varyantlarının kullanımının izlenebilirliğini ve virüs popülasyonlarının ölümcül mutagenezde kullanılanlar gibi bir mutajenin uygulanmasına nasıl tepki vereceğini anlamak için önemlidir. Viral mutasyon oranlarının doğru ölçümleri, doğal olarak ortaya çıkan uyum varyantları ve zaman içinde mutasyon oranlarının değerlendirilmesi, gelecekte mutasyon oranlarının değişip değişmeyeceği konusundaki anlayışımızı geliştirecektir. Deneysel evrim ve polimeraz aslına uygunluğun daha derin mekanik çalışmaları ile birleştirilen bu yaklaşımlar, viral mutasyon oranlarının karmaşıklığını daha iyi ortaya çıkaracaktır.

Bu Makaleyi Alıntıla
Okundu Olarak İşaretle
73
0
  • Paylaş
  • Alıntıla
  • Alıntıları Göster
Paylaş
Sonra Oku
Notlarım
Yazdır / PDF Olarak Kaydet
Bize Ulaş
Yukarı Zıpla

İçeriklerimizin bilimsel gerçekleri doğru bir şekilde yansıtması için en üst düzey çabayı gösteriyoruz. Gözünüze doğru gelmeyen bir şey varsa, mümkünse güvenilir kaynaklarınızla birlikte bize ulaşın!

Bu içeriğimizle ilgili bir sorunuz mu var? Buraya tıklayarak sorabilirsiniz.

Soru & Cevap Platformuna Git
Bu İçerik Size Ne Hissettirdi?
  • Tebrikler! 3
  • Muhteşem! 2
  • Merak Uyandırıcı! 2
  • Bilim Budur! 1
  • Mmm... Çok sapyoseksüel! 1
  • Umut Verici! 1
  • Güldürdü 0
  • İnanılmaz 0
  • Üzücü! 0
  • Grrr... *@$# 0
  • İğrenç! 0
  • Korkutucu! 0
Kaynaklar ve İleri Okuma
Tüm Reklamları Kapat

Evrim Ağacı'na her ay sadece 1 kahve ısmarlayarak destek olmak ister misiniz?

Şu iki siteden birini kullanarak şimdi destek olabilirsiniz:

kreosus.com/evrimagaci | patreon.com/evrimagaci

Çıktı Bilgisi: Bu sayfa, Evrim Ağacı yazdırma aracı kullanılarak 11/12/2024 06:52:51 tarihinde oluşturulmuştur. Evrim Ağacı'ndaki içeriklerin tamamı, birden fazla editör tarafından, durmaksızın elden geçirilmekte, güncellenmekte ve geliştirilmektedir. Dolayısıyla bu çıktının alındığı tarihten sonra yapılan güncellemeleri görmek ve bu içeriğin en güncel halini okumak için lütfen şu adrese gidiniz: https://evrimagaci.org/s/10098

İçerik Kullanım İzinleri: Evrim Ağacı'ndaki yazılı içerikler orijinallerine hiçbir şekilde dokunulmadığı müddetçe izin alınmaksızın paylaşılabilir, kopyalanabilir, yapıştırılabilir, çoğaltılabilir, basılabilir, dağıtılabilir, yayılabilir, alıntılanabilir. Ancak bu içeriklerin hiçbiri izin alınmaksızın değiştirilemez ve değiştirilmiş halleri Evrim Ağacı'na aitmiş gibi sunulamaz. Benzer şekilde, içeriklerin hiçbiri, söz konusu içeriğin açıkça belirtilmiş yazarlarından ve Evrim Ağacı'ndan başkasına aitmiş gibi sunulamaz. Bu sayfa izin alınmaksızın düzenlenemez, Evrim Ağacı logosu, yazar/editör bilgileri ve içeriğin diğer kısımları izin alınmaksızın değiştirilemez veya kaldırılamaz.

Keşfet
Akış
İçerikler
Gündem
Periyodik Tablo
Bilinç
Meteor
Organ
Venüs
Evrim Ağacı
Nüfus
Primatlar
Bilim
Tür
Gerçek
Evrimsel Psikoloji
Halk Sağlığı
Ağrı
Kontrol
Nöron Hücresi
Fizyoloji
Tıp
Zaman
Küresel İklim Değişimi
Coronavirus
Manyetik
Covid-19
Nadir
Bilim Tarihi
Aklımdan Geçen
Komünite Seç
Aklımdan Geçen
Fark Ettim ki...
Bugün Öğrendim ki...
İşe Yarar İpucu
Bilim Haberleri
Hikaye Fikri
Video Konu Önerisi
Başlık
Kafana takılan neler var?
Gündem
Bağlantı
Ekle
Soru Sor
Stiller
Kurallar
Komünite Kuralları
Bu komünite, aklınızdan geçen düşünceleri Evrim Ağacı ailesiyle paylaşabilmeniz içindir. Yapacağınız paylaşımlar Evrim Ağacı'nın kurallarına tabidir. Ayrıca bu komünitenin ek kurallarına da uymanız gerekmektedir.
1
Bilim kimliğinizi önceleyin.
Evrim Ağacı bir bilim platformudur. Dolayısıyla aklınızdan geçen her şeyden ziyade, bilim veya yaşamla ilgili olabilecek düşüncelerinizle ilgileniyoruz.
2
Propaganda ve baskı amaçlı kullanmayın.
Herkesin aklından her şey geçebilir; fakat bu platformun amacı, insanların belli ideolojiler için propaganda yapmaları veya başkaları üzerinde baskı kurma amacıyla geliştirilmemiştir. Paylaştığınız fikirlerin değer kattığından emin olun.
3
Gerilim yaratmayın.
Gerilim, tersleme, tahrik, taciz, alay, dedikodu, trollük, vurdumduymazlık, duyarsızlık, ırkçılık, bağnazlık, nefret söylemi, azınlıklara saldırı, fanatizm, holiganlık, sloganlar yasaktır.
4
Değer katın; hassas konulardan ve öznel yoruma açık alanlardan uzak durun.
Bu komünitenin amacı okurlara hayatla ilgili keyifli farkındalıklar yaşatabilmektir. Din, politika, spor, aktüel konular gibi anlık tepkilere neden olabilecek konulardaki tespitlerden kaçının. Ayrıca aklınızdan geçenlerin Türkiye’deki bilim komünitesine değer katması beklenmektedir.
5
Cevap hakkı doğurmayın.
Aklınızdan geçenlerin bu platformda bulunmuyor olabilecek kişilere cevap hakkı doğurmadığından emin olun.
Sosyal
Yeniler
Daha Fazla İçerik Göster
Popüler Yazılar
30 gün
90 gün
1 yıl
Evrim Ağacı'na Destek Ol

Evrim Ağacı'nın %100 okur destekli bir bilim platformu olduğunu biliyor muydunuz? Evrim Ağacı'nın maddi destekçileri arasına katılarak Türkiye'de bilimin yayılmasına güç katın.

Evrim Ağacı'nı Takip Et!
Yazı Geçmişi
Okuma Geçmişi
Notlarım
İlerleme Durumunu Güncelle
Okudum
Sonra Oku
Not Ekle
Kaldığım Yeri İşaretle
Göz Attım

Evrim Ağacı tarafından otomatik olarak takip edilen işlemleri istediğin zaman durdurabilirsin.
[Site ayalarına git...]

Filtrele
Listele
Bu yazıdaki hareketlerin
Devamını Göster
Filtrele
Listele
Tüm Okuma Geçmişin
Devamını Göster
0/10000
Bu Makaleyi Alıntıla
Evrim Ağacı Formatı
APA7
MLA9
Chicago
K. M. Peck, et al. Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur?. (17 Şubat 2021). Alındığı Tarih: 11 Aralık 2024. Alındığı Yer: https://evrimagaci.org/s/10098
Peck, K. M., Akın, Y., Bakırcı, Ç. M. (2021, February 17). Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur?. Evrim Ağacı. Retrieved December 11, 2024. from https://evrimagaci.org/s/10098
K. M. Peck, et al. “Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur?.” Edited by Çağrı Mert Bakırcı. Translated by Yasemin Akın, Evrim Ağacı, 17 Feb. 2021, https://evrimagaci.org/s/10098.
Peck, Kayla M.. Akın, Yasemin. Bakırcı, Çağrı Mert. “Virüslerde Karmaşık Mutasyonlar: Virüslerin Evrim Hızını Tahmin Etmek Neden Zordur?.” Edited by Çağrı Mert Bakırcı. Translated by Yasemin Akın. Evrim Ağacı, February 17, 2021. https://evrimagaci.org/s/10098.
ve seni takip ediyor

Göster

Şifremi unuttum Üyelik Aktivasyonu

Göster

Şifrenizi mi unuttunuz? Lütfen e-posta adresinizi giriniz. E-posta adresinize şifrenizi sıfırlamak için bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Eğer aktivasyon kodunu almadıysanız lütfen e-posta adresinizi giriniz. Üyeliğinizi aktive etmek için e-posta adresinize bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Close