Proteinlerin Katlanma Dinamikleri ve Hareketleri, Türlerin Evrimini Etkileyebiliyor!

Evrimin önemli fakat keşfedilmemiş bir bölümünü mercek altına alan Scripps Araştırma Enstitüsü’nden (SAE) bilim insanları, önemli bir proteinin yüz milyonlarca yıldır moleküler yapısındaki değişimler yoluyla değil de büyük oranda kendi hareketlerinin (devinimlerinin) değişimiyle evrimleştiğine dair kanıtlar sundular. Çalışma sadece protein evrimi hakkında görüşler sunmakla kalmayıp, araştırılan proteini hedef alan antibiyotiklerin ve ilaçların gelişimi için de katkıda bulunmakta. SAE profesörü Peter E. Wright şöyle diyor:

Proteinler yapıları ve devinimleri olan makinelerdir. Biz proteinlerin yapısal değişim yoluyla evrimleştiğini biliyorduk, ancak proteinlerin dinamiklerindeki değişimlerle de evrimleştiklerini bugüne kadar bilmiyorduk.

Yeni çalışma Nature Yapısal ve Moleküler Biyoloji (Nature Structural and Molecular Biology) dergisinde 29 Eylül 2013’te yayınlandı ve neredeyse tüm organizmalarda bulunan, DNA sentezi için çok önemli bir enzim olan dihidrofolat redüktaz (DHFR) üzerine yürütüldü. DHFR molekülü ayrıca antibiyotiklerin, kanser ve sıtma ilaçlarının hedef molekülü durumunda.

Aile Ağacı

Wright ve laboratuarı, DHFR hakkında daha çok bilgi sahibi olarak bilim insanlarının bu molekülü daha verimli bir şekilde hedef alabilmelerine ve ilaçlara karşı direnç oluşumunu daha iyi önlemeye katkıda bulunmayı amaçlıyor. 2011 yılında Science dergisinde yayınlanan bir çalışmada, Wright ve arkadaşları yaygın bir bakteri olan E.coli’deki DHFR enziminin dinamiklerinin, katalitik (yıkımsal) işlevler için hayati olduğunu gösterdi. Araştırmacılar bu yeni çalışmada, E. coli ve insan DHFR moleküllerinin dinamiklerini karşılaştırdı ve analiz etti. Sonuç olarak, çağlar boyunca ayrılmış evrimlerine rağmen, insan ve bakteri enziminin atomik düzeydeki yapılarının çok benzer kaldıkları gözlendi.

Çalışmacılar enzimin bu iki çeşidinin özelliklerini belirlemede X ışını kristalografisi ve nükleer manyetik rezonans gibi yöntemler kullandı. Ayrıca DHFR molekülünün amino asit dizileri analiz edildi ve çeşitli koşullarda in vitro ve hücrelerdeki enzim işlevleri değerlendirildi. Ayrıca enzimin yüksek organizmalara evrimleşme yolundaki macerasını daha iyi anlamak adına bakteri ve insandan alınan örneklerine ilâve olarak başka türlerden de DHFR enzimi örnekleriyle çalışıldı. Çalışmanın başyazarı Gira Bhabha şöyle diyor:

Çalışmaya başladığımızda, dinamiklerin nasıl farklı olduklarının ortaya çıkacağını ve enzim ailesinin atomik düzeydeki devinimlerinde evrimsel bir yolak olabileceğini hayal etmemiştik.

Bhabha, çalışma süresinde SAE’de doktora öğrencisiyken şimdi Kaliforniya Üniversitesi San Francisco’da doktora sonrası araştırmacı.

E.coli’deki DHFR enzimi bağlandığı moleküllere tutunmak ve onları serbest bırakmak için aktif bölgesindeki esnek amino asit tokalarını kullanıyor. İnsandaki enzim, bakterideki karşıtıyla kıyaslanacak olursa daha zarif, verimli ve temelde farklı bir mekanizmayla hareket ediyor. “İnsandaki enzimin baskın devinimi, bir istiridye kabuğu gibi, aktif bölgesinin açılmasını ve kapanmasını sağlayan bir bükülme hareketi.” diyor Bhabha.

Haritaya Bir Adım İleriden Bakmak

Bhabha ve Wright, E.coli ve insan DHFR enzimlerindeki bu çarpıcı farklılıktaki dinamiklerin çok farklı çevrelere uyumlanmalarıyla evrimleştiğini düşünüyor. Aslında insan DHFR enzimi insan hücrelerinde çalışmaya öyle uyumlanmış ki, araştırmacıların bulgularına göre, E.coli hücrelerinde düzgünce çalışamaz. Bhabha durumu şöyle açıklıyor:

E.coli hücrelerinde ürün olarak oluşan moleküllerin yoğunluklarındaki artış, enzimin insandaki versiyonunun çalışmasını durduruyor.

Wright ve laboratuarı şimdi DHFR dinamiklerine dair araştırmalarını derinleştirmeyi; insandaki ve diğer memelilerdeki DHFR enzimlerinin evrimsel atası olan bakteriyel enzim formundan farklılaşmasına sebep olan mutasyon dizilerini ortaya çıkarmayı amaçlıyor. Bu evrimsel tarih araştırması, çalışmacılara DHFR enzimindeki evrimsel değişikliklerin, enzimin ilaçlara karşı dirençliliğine nasıl yol açtığını anlama fırsatı verecek. İnsandaki DHFR enziminin dinamikleriyle, bakterilerdeki ve diğer hastalık yapıcı organizmalardaki karşıtlarının dinamikleri arasındaki farklılığın oluşumunu bilmek, araştırmacıların hedef enzime özgü ilaçlar tasarlamasına ve daha az yan etki görülmesine yardımcı olacaktır.