Klinik deneylerin Faz 3 evresinde genel popülasyonda kullanıma geçiş için aranan kriter, ilan edilen bitiş tarihine ulaşmak değil, o tarihe kadar yeterli verinin toplanması, raporlanması ve sunulmasıdır. Şu anda onaylanmış ve yaygın olarak kullanılan aşılar, bu kullanımı destekleyecek verileri fazlasıyla sunmuştur.[13][14] Ayrıca bu aşılar, gerçek dünyada sıkı denetim altında kademeli olarak daha geniş bir risk grubuna uygulanarak, COVID-19'u önleme konusunda başarılarını ispatlamışlardır ve klinik deneylerin sonuçlarını doğrulamışlardır. Bunun sonucunda an itibariyle 12 yaş üstü herkese uygulanabilecek noktaya gelmişlerdir. Örneğin 12 yaş altına henüz uygulanmıyor olması, bu alanda yeterli verinin birikmesinin beklenmesindendir. Bu veriler toplandığında, eğer bir engel görülmezse, bu grup da aşılanmaya başlayacaktır.
Pandemi gibi acil kriz durumlarında sürecin "normalde olacaktan" daha hızlı işlemesi ve hızlandırılmış süreçlerde bazı fazların birbirine dahil edilmesi (Faz 1/2 veya Faz 3/4 gibi), kriz hâli devam ederken düzenleyici kurumlarla yapılan görüşmeler sonucu ek adımların atılması anormal değildir.[8] COVID-19 pandemisi sırasında sağlanan kolaylıklar ve ayrılan maddi kaynaklar nedeniyle birçok sürecin kriz durumları haricinde olandan çok daha hızlı yaşanmış olması normaldir.[5] Bu, aşıların güvenilirliğini anlamlı bir şekilde değiştirmemektedir. Sırf pandemi ile ilişkili bir kriz hâlinde olunduğu için herhangi bir güvenlik önleminden ödün verilmemektedir; sadece öncelikler tanınmaktadır. Alınan önlemlerin derinliği konusundaki detayları buradan okuyabilirsiniz.
Faz 3 Süreci: Acil Kullanım Onayı ve Tam Onay ("Lisans")
Faz 3 deneylerinde belirlenen sürelerin "katı süreler" olmadığı hatırlanmalıdır, daha önceki aşı araştırmalarından yola çıkarak belirlenen tahmini sürelerdir. Eğer Faz 3 deneylerin bitiş tarihine kadar yeterli veri sunulmazsa, araştırma "terk edilmiş" (İng: "suspended") sayılır.[10]
Eğer bu süre zarfında ilaç veya aşının yeterli veriyi sağladığı düşünülürse, Faz 3'ün başlamasından sonraki 2. ay tamamlandığında Acil Kullanım Onayı (İng: "Emergency Use Authorization") başvurusu, 6 ay tamamlandığında "Tam Onay" olarak da bilinen Biyolojik Lisans Başvurusu (İng: "Biologics License Application") yapılabilir. Eğer araştırmayla ilişkili bir kriz hâli bulunmuyorsa veya yeterli veri elde edilemediyse, önceden belirlenen sürenin tamamlanması beklenebilir ve bu, yıllarca sürebilir. Bu sınırlara ve veri yeterliliğine karar veren ABD Gıda ve İlaç Kurumu ("FDA") gibi resmi düzenleyici kurumlardır. Dünya genelindeki birçok ülkenin tıbbi denetleme kurulları FDA'in detaylı raporları ve kendi değerlendirmeleri ışığında bu ilaç veya aşılara Acil Kullanım Onayı veya Lisans verebilirler.
Acil Kullanım Onayı, olağanüstü şartlar altında geliştirilen ilaçların hızlı bir şekilde risk gruplarına ulaştırılabilmesi için verilen bir onaydır. Zaten bu yüzden eğer ki risk grubunda değilseniz, aşılar uygulanmaya başladıysa da sizin aşıya erişmeniz haftalar ve hatta aylar sürmüş olabilir. Bu süreçte veriler toplanmaya ve raporlanmaya devam eder. Bunlar sonucunda üretilen aşılar, eğer ki yerleşik ilaç standartlarını sağlamaya devam ederse, lisanslama adı verilen bir süreçten geçerek, Acil Kullanım Onayı'ndan çıkarılırlar ve yaygın, rutin kullanıma geçerler. Eğer bu süreçte aşının ek güvenlik ve etkinlik bilgileri gelmeye devam etmezse veya biyogüvenlik ile ilgili endişeler baş gösterirse, aşının lisansı verilmeyeceği gibi, Acil Kullanım Onayı da iptal edilebilir.
Bu kararın alınabilmesi için, diğer fazlardan çok daha fazla sayıda deneği barındıran ve çok daha uzun süren Faz 3 Klinik Deneyleri, alt durak noktalarına ("ara değerlendirme sonuçları"na) bölünür. Bu duraklarda yapılan değerlendirmeler sonucunda aşının olağanüstü başarı sergilemesi hâlinde, Acil Kullanım Onayı altında aşılar genel popülasyona uygulanabilir; hatta Lisanslama ("tam onay") da Faz 3'ün resmî tamamlanma süresi dolmadan verilebilir. Benzer şekilde, anormal sonuçlar tespit edilmesi hâlinde Acil Kullanım Onayı da Lisans da iptal edilebilir.
Örneğin Pfizer-BioNTech aşısının Faz 3'ünün tahmini tamamlanma süresi 31 Ocak 2023 olarak verilmiştir.[1] Moderna için bu süre, 27 Ekim 2022'dir.[2] Bu süreler Nisan 2020'de, daha ilk faz deneyleri yapılırken belirlenmiştir; dolayısıyla fazlasıyla "tahmini"dir. Gerçekten de her iki aşı için de Faz 3 deneylerin ilk 2 ayında yeterli veri toplanabilmiş ve güvenilirlikleri soru işareti bırakmayacak biçimde gösterilebilmiştir. Bu nedenle bu aşılara (ve diğerlerine) Acil Kullanım Onayı verilmiştir. 2 aylık sürenin neye göre belirlendiğini, neden önemli olduğunu ve COVID-19 aşılarının uzun dönem yan etkilerini merak ediyorsanız, buradaki soru-cevabı okuyabilirsiniz.[3]
Bu cevabın yazıldığı sıralarda 6. ayın da çoktan tamamlanmış olmasından ötürü, bugüne kadar toplanan ek verilerle birlikte Lisans başvuruları da yapılmaktadır: Örneğin Pfizer/BioNTech, tam onay başvurusunu 7 Mayıs 2021'de yapmıştır, 16 Temmuz 2021'de "Öncelikli İnceleme" için onay verilmiştir ve 23 Ağustos 2021'de incelemeler tamamlanıp, Pfizer/BioNTech aşısı FDA tarafından tam onay alan ilk COVID-19 aşısı olmuştur; böylece bir mRNA aşısı ilk defa sıradan bir tıbbi ürün hâline gelmiştir.[11][12][16] Düzenleyici kurul, hâlihazırda takip ettiği aşı etkinliği sürecinde, firmalar tarafından sunulan ek veri ve raporları da inceleyerek lisanslama kararını alacaklardır.[15]
Burada bilinmesi gereken bir diğer detay, sponsorluk sorumluluğudur: Her klinik deneyin bir sponsoru vardır (örneğin BNT162b2 mRNA COVID-19 aşısının sponsoru BioNTech'tir). Faz 3 sırasında yeterli verinin toplanması sonucunda sponsor, çalışmayı erkenden tamamlamayı seçebilir ve sonuçları ilân eder. Bu makuldür; çünkü belli bir veri doygunluğuna ulaştıktan sonra klinik deneyi sürdürmenin finansal ve bilimsel bir değeri yoktur. İstatistiki olarak belirlenebilir bir noktadan sonra daha fazla verinin verdiği ek bir bilgi bulunmamaktadır.
Yani içinde bulunduğumuz süreç, Faz 3 klinik deneylerin doğasıyla ilgilidir. Faz 3 çoğu durumda "son evre" olarak görüldüğü için, bu evrenin içerisinde toplanan son veriler ışığında Acil Kullanım İzni veya Lisanslama kararına varılır. Kimi zaman bunlardan biri verildiğinde, "Faz 3'ün tamamlandığı" veya "Faz 4'e geçildiği" söylenebilir. Bu nedenle "Faz 3 bitti." diyen kaynaklar da bulmanız mümkündür; ancak teknik olarak Faz 3, ilgili kurumlara Faz 3 klinik deney ile ilgili tüm dosyalar sunulduktan sonra "tamamlanır".[9]
Diğer Detaylar
Kriz Olmayan Durumlar
Kriz olmayan durumlarda bu tür kararlara gerek olmamaktadır; ancak bu defa da o nadir hastalıklarla yüzleşen kişiler daha büyük riske maruz bırakılmaktadır. Bir hastalığa çözüm olabilecek ilaç ve aşılar, yıllarca ve hatta onlarca yıl boyunca bekletilmektedir. Dolayısıyla kriz olmayan zamanlarda bu süreçlerin daha yavaş işliyor olması aslında "iyi" veya "faydalı" olmak zorunda değildir; bu gecikmelerin büyük bir kısmı, bürokratik aksaklıkları yansıtmaktadır. Her ilaca, aşıya ve hastalığa aynı değer verilmediği ve aynı miktarda kaynak ayrılmadığı için, arada farklılıklar oluşabilmektedir. Ayrıca mRNA aşı platformlarının geleneksel aşılara göre çok daha hızlı üretilebiliyor ve test edilebiliyor olması da farkı pekiştirmektedir.
Koruyuculuk İlintisi
Son olarak, bunu daha iyi anlamak için grip aşıları da düşünülebilir: Grip aşıları, sezonluk olarak üretilir; dolayısıyla hiçbir zaman yıllarca Faz 3 deneyleri sürdürülemez. Bunun için "koruyuculuk ilintisi" (İng: "correlate of protection") adı verilen bir parametre belirlenir ve aşılar bu parametreyi sağladığı sürece onay verilir: Grip aşısı için bu ilinti, hemagglutinin inhibisyonu antikor titresinin 1:40 olmasıdır.[6] Hemophilus influenza tip b konjugat aşıları için bu, anti-poliribosilribitol fosfat antikor değerlerinin mililitre başına en az 0.15 µg olduğunun gösterilmesidir.[7]
Sonuç
Tüm bu nedenlerle, pandemi gibi kriz dönemlerinde Acil Kullanım Onayı prosedürü çerçevesinde, Faz 3 deneyleri devam eden aşılar arasında, on binlerce kişiye uygulanıp da en az 2 aylık ara değerlendirme sonuçları görülmüş olan aşı adaylarının öncelikle risk gruplarına uygulanmasına izin verilmektedir. Bu sırada deneylere devam edilmekte, risk gruplarındaki etkiler de yakından takip edilmektedir. Bu süreçte yüz binlerce insana ulaşan aşının, Klinik-Öncesi Deneyler, Faz 1/2 Deneyleri ve Faz 3'ün ilk 2 ayıyla çelişen bir sonuç oluşmaması hâlinde, öncelikle risk grupları genişletilebilir, sonrasında burada da bir anormallik görülmemesi hâlinde genel popülasyona uygulanabilir.[4] COVID-19 aşılarında takip edilen prosedür de bu olmuştur.
Kaynaklar
- BioNTech SE. Study To Describe The Safety, Tolerability, Immunogenicity, And Efficacy Of Rna Vaccine Candidates Against Covid-19 In Healthy Individuals. (25 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Clinical Trials | Arşiv Bağlantısı
- ModernaTX, Inc.. A Study To Evaluate Efficacy, Safety, And Immunogenicity Of Mrna-1273 Vaccine In Adults Aged 18 Years And Older To Prevent Covid-19. (25 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Clinical Trials | Arşiv Bağlantısı
- Health Care. How Do We Know The Covid-19 Vaccine Won’t Have Long-Term Side Effects?. (25 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Michigan University | Arşiv Bağlantısı
- FDA. Emergency Use Authorization For Vaccines Explained. (20 Kasım 2020). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: FDA | Arşiv Bağlantısı
- S. Baker, et al. Inside Operation Warp Speed’s $18 Billion Sprint For A Vaccine. (29 Ekim 2020). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Bloomberg | Arşiv Bağlantısı
- R. Cox, et al. (2013). Correlates Of Protection To Influenza Virus, Where Do We Go From Here?. Human Vaccines & Immunotherapeutics, sf: 405-408. doi: 10.4161/hv.22908. | Arşiv Bağlantısı
- P. A. Denoel, et al. (2020). Quality Of The Haemophilus Influenzae Type B (Hib) Antibody Response Induced By Diphtheria-Tetanus-Acellular Pertussis/Hib Combination Vaccines. Clinical and Vaccine Immunology. doi: 10.1128/CVI.00154-07. | Arşiv Bağlantısı
- M. Bourin. (2017). Phase Iii Clinical Trials: What Methodology?. SOJ Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, sf: 1-3. doi: 10.15226/2374-66/4/4/00165. | Arşiv Bağlantısı
- Clinical Trials. Results Submitted-Qc Comments Available | Phase 3. (25 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Clinical Trials | Arşiv Bağlantısı
- Clinical Trials. Suspended Studies | Phase 3. (25 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Clinical Trials | Arşiv Bağlantısı
- Pfizer. Pfizer And Biontech Initiate Rolling Submission Of Biologics License Application For U.s. Fda Approval Of Their Covid-19 Vaccine. (7 Mayıs 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Pfizer | Arşiv Bağlantısı
- Pfizer. U.s. Fda Grants Priority Review For The Biologics License Application For Pfizer-Biontech Covid-19 Vaccine. (16 Temmuz 2021). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: Pfizer | Arşiv Bağlantısı
- F. P. Polack, et al. (2020). Safety And Efficacy Of The Bnt162B2 Mrna Covid-19 Vaccine. The New England Journal of Medicine, sf: 2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. | Arşiv Bağlantısı
- L. R. Baden, et al. (2021). Efficacy And Safety Of The Mrna-1273 Sars-Cov-2 Vaccine. The New England Journal of Medicine, sf: 403-416. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. | Arşiv Bağlantısı
- FDA. Priority Review. (4 Ocak 2018). Alındığı Tarih: 25 Temmuz 2021. Alındığı Yer: FDA | Arşiv Bağlantısı
- FDA. Fda Approves First Covid-19 Vaccine. (23 Ağustos 2021). Alındığı Tarih: 15 Eylül 2021. Alındığı Yer: FDA | Arşiv Bağlantısı
