Son Yılların Yükselen Değeri: Nörotrofinler

Bu yazının içerik özgünlüğü henüz kategorize edilmemiştir. Eğer merak ediyorsanız ve/veya belirtilmesini istiyorsanız, gözden geçirmemiz ve içerik özgünlüğünü belirlememiz için [email protected] üzerinden bize ulaşabilirsiniz.

Nörotrofinler omurgalı hayvanlarda sinir sistemi oluşumu ve devamlılığı için oldukça önemli bir protein ailesidir. Nörotrofin kelimesi sinir hücresi “nöron” ve Yunanca beslenme anlamına gelen “trophe” kelimelerinin birleşmesi ile oluşmuştur. Bundan 50 yıl önce NGF (nerve growth factor; sinir büyüme faktörü) proteinin keşfi ile nörotrofinler üzerine yapılan çalışmalar hız kazanmış olup gelişimsel nörobiyoloji, nörodejeneratif ve psikiyatrik hastalıklar için yeni görüşler ve çalışma alanları sağladıklarından dolayı bu hız aynen devam etmektedir. Daha önce yapılan çalışmalar nörotrofinlerin; sinir hücrelerinin varlığını sürdürmesinde, aksonal ve dendritik büyüme ve rehberliğinde, sinaptik yapı ve iletiminde, nörotransmitter salınımda, sinaptik plastisitesinde ve postsinaptik potansiyelinde kalıcı artışta görev aldıklarını açıkça ortaya koymuştur. Yer aldıkları mekanizmalara ve süreçlere bakıldığında ne kadar değerli oldukları ve sonraki yıllarda nörotrofinler üzerine olan merakı giderek artıracağı çok açık şekilde gözükmektedir. 

Nörotrofin aktivitesi Trk tirozin kinaz ve p75 nörotrofin reseptörü olmak üzere 2 farklı transmembran reseptör sinyal sistemine bağlıdır. Farklı nörotrofinler farklı reseptörlere bağlanabilmektedirler. Daha önce bahsettiğimiz p75 reseptörünün ayrıca nörotrofinlerin Trk reseptörlerine olan affinitelerini de artırmaktadır. Bu reseptör sinyal iletimi bir çok makalede açıkça gösterilmiştir. Ancak bu oldukça karmaşık bir ayrıntı olabileceği için burada bahsetmekten kaçınacağız. İlgilenenler için nörotrofin-reseptör sinyal iletimi hakkında bilgi verilebilir. 

Görsel 1. Trk ve p75 reseptör aktivasyon modelleri
Görsel 1. Trk ve p75 reseptör aktivasyon modelleri
Nature Reviews

Nötrofinlerin Drosophila melanogaster ve C. elegans türünde bulunmamaları bizlere bu protein ailesinin nöronal gelişim sürecinde olmazsa olmaz olmadığını ancak karmaşıklık ve yüksek aktivite düşünüldüğünde gerekli oldukları belirtilmiştir. 

Nörotrofin seviyelerindeki değişimlerin miyelinasyon, rejenerasyon, ağrı, saldırganlık, depresyon ve madde bağımlılığı dahil bir çok fenomen üzerinde ciddi etkileri bulunmaktadır. 

Nörotrofin Seviyelerinin Önemi

Nörotrofin seviyesinin hücre devamlılığı ve apoptoz arasında ki ince çizgiyi belirlemede etkin bir rol aldığı düşünülmektedir. Bu sinir sistemi hücreleri için oldukça önemlidir. Çünkü bildiğimiz gibi sinir hücrelerinin yeniden oluşumu, oluşsa bile sinaptik iletimde ki aksaklıkların giderilmesi neredeyse tamamen kısıtlanmıştır. Nörotrofinlerin sinir hücrelerinin devam mı yoksa tamam mı kararının belirlenmesinde yer aldıkları belirtilmiştir. Mutasyona uğramış hücreler için apoptoz aslında bir nevi kurtuluş gibidir. Çünkü; hasara uğrayan ve tamir mekanizmalarından kaçan bir hücre ve mutasyonunu düşündüğümüzde apoptozdan kaçıp kanserleşme sürecine girmesi oldukça olağandır. Ancak; sinir hücrelerinin bölünme potansiyellerini düşündüğümüzde apoptoza uğrayan hücrenin geri kazanımı çok olağan olamayacağından belli bir süre sonra nörolojik rahatsızlıklar boy gösterecektir.

NGF ve BDNF (brain derived neurotrophic factor: beyin türevi nörotrofik faktör) proteinlerinin ekspresyonu elektriksel uyarımlarda ve epileptik aktivitelerde bir hayli yüksek derecede regüle olduğu gösterilmiştir. Özellikle BDNF’in aktiviteye bağlı sinaptik yeniden biçimlenmede hızlı bir şekilde salınım gösterdiği bulunmuştur.

Fareler ile yapılan çalışmalarda nörotrofinlerin azalan seviyeleri ilginç bir şekilde ergin beyin işlevinde ve davranışında oldukça etkili olmaktadırlar. Şöyle ki;

 

NGF açısından heterozigot olan bir farede;

1) Hipokampüsün kolinerjik sinir donatısında (inervasyon) azalma

2) Hafıza kazanımında ve muhafazasında azalma

3) Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

 

BDNF açısından heterozigot olan bir farede;

1) Aşırı oburluk, obezite (Stres kaynaklı olma olasılığı)

2) Postsinaptik potansiyelinde kalıcı artış kaybı

3) Striatal dopamin seviyelerinde artış

4) Mekanosensivitenin kaybı

5) Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

 

NT3 (Neurotrophin-3) açısından heterozigot olan bir farede;

1) Beyin Amigdala bölgesinin günlük aktivitelerinde azalma

2) Kardiyovasküler bozukluklar

3) Azalmış mekanoreseptör

4) Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

BDNF, bulunduğum laboratuvarın çalışma alanlarından ve şuan aktif olarak görev aldığım ilgili konulardan bir tanesidir. BDNF’ te ki azalmalar ön beyin, korteks, hipokampüs ve hipotalamus nöronlarında işlevsel azalmalara neden olmaktadır. BDNF’in lab ortamında silinişi doğum sonrası farenin beyninde yeme isteğinin artmasına, hiperaktiviteye ve anksiyeteye neden olmaktadır. 

Gelişimsel süreçte nörotrofinler hedef hücrelerden üretilir ve salınırlar ve vezikül içerisinde hücre vücudunda taşınırlar. Nörotrofinlerin biyolojik etkileri gerekli sinyallerin sinir uçlarından hücre gövdelerine iletilmelerine bağlıdır. Pro-nörotrofinlerin olgun formlarından daha çok p75 reseptörüne bağlanma afiniteleri olduğu ve p75’e bağlı apoptozu indüklemede daha etkili oldukları da gösterilmiştir. 

Nörotrofinler ve Ağrı

Nörotrofinlerin nöropati ve nörodejenerasyon için uygulanan klinik tedaviler sonrası akut ağrı oluşumunu üstlendikleri bulunmuştur. NGF’in eflamasyon sonrası yüksek seviyelerde bulunduğu ve ağrı reseptör hassasiyetini yükselttiği literatüre geçmiştir. 

Nörotrofin – Hastalık İlişkisi

İlgili çalışmalar sonucunda nörotrofin genleri ve nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar arasında bir ilişki olduğu bulunmuştur. Son çalışmalar ise BDNF’te ki bir polimorfizmin depresyon, bipolar hastalıklar ve şizofreni ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Burada bir parantez açmamız gerekirse bazı arkadaşlarımız için oldukça şaşırılacak bir şey olabilir. Çünkü biliyoruz ki genellikle nörolojik rahatsızlıklar polimorfizm bir yana dursun tek bir gende ki bozukluklar ile değil çoklu gen bozuklukları ile meydana gelmektedirler. Yani tek bir genden bahsedilmesi oldukça zordur. Aslında huntington (HTT geni) gibi bazı hastalıkların oluşumunda oldukça etkili olan ve zaman zaman oluşumlarını tamamen tek başlarına üstelendiği düşünülen genler literatüre geçmiştir. Ancak makalede bu polimorfizmin ne şekilde etkili olduğu hakkında ayrıntıya girilmemiştir. Ancak tahmin edilen şu ki son zamanlarda polimorfizmler hakkında ki bilgiler tazelenmektedir. Bunlardan bir tanesi düzenleyici polimorfizmlerdir. Genellikle transkripsiyon faktörlerinin bağlanma bölgelerinde ya da splayzing bölgelerinde bulunarak bir ya da bir çok genin aktivasyonunu tamamen değiştirebilmektedirler. Bu polimorfizmin bipolar veya depresyonlu hastalarda büyük risk oluşturduğu ve hafızanın kazanımında ve devamlılığında olumsuz etki yarattığı belirtilmiştir. 

Yüksek derecede korunmuş BDNF’teki mutasyonların varlığı psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinde nörotrofinlerin ilişkili olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda nörotrofinlerin daha çok depresyon ve stres koşulları altında yüksek derecede yeniden düzenlendiği yapılan çalışmalar sonucunda görülmüştür ki bu BDNF’in antidepresan etkisi yarattığı sonucuna varılmıştır. 

Kaynak: Bu yazı, Nature dergisinin yan ürünlerinden olan Nature Reviews Neuroscience dergisinin Nisan 2003 tarihli 4. sayısının 299-309. sayfalar arasında yayımlanan "Neurotrophins and their receptors: A convergence point for many signalling pathways" (Nörotrofinler ve Reseptörleri: Birçok Kimyasal Yolağın Birleştiği Nokta) başlıklı makaleden derlenmiştir. Makaleye buradan ulaşılabilir.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

  • M. V. Chao. Neurotrophins and their receptors: A convergence point for many signalling pathways. (2003, Nisan 01). Alındığı Tarih: 24 Ekim 2018. Alındığı Yer: Nature Reviews

Ebola Nedir?

Böceklerde Bağışıklık Sistemi: Detaylı Bir İnceleme

Yazar

Turan Tufan

Turan Tufan

Yazar

Katkı Sağlayanlar

Çağrı Mert Bakırcı

Çağrı Mert Bakırcı

Editör

Evrim Ağacı'nın kurucusu ve idari sorumlusudur. Popüler bilim yazarı ve anlatıcısıdır. Doktorasını Texas Tech Üniversitesi'nden almıştır. Araştırma konuları evrimsel robotik, yapay zeka ve teorik/matematiksel evrimdir.

Konuyla Alakalı İçerikler

Göster

Şifremi unuttum Üyelik Aktivasyonu

Göster

Göster

Şifrenizi mi unuttunuz? Lütfen e-posta adresinizi giriniz. E-posta adresinize şifrenizi sıfırlamak için bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Eğer aktivasyon kodunu almadıysanız lütfen e-posta adresinizi giriniz. Üyeliğinizi aktive etmek için e-posta adresinize bir bağlantı gönderilecektir.

Geri dön

Close
Geri Bildirim