Nörotrofin: Sinirbilimin Temelinde Yer Alan Bir Protein Ailesi!

Nörotrofinler omurgalı hayvanlarda sinir sistemi oluşumu ve devamlılığı için oldukça önemli bir protein ailesidir. Nörotrofin kelimesi sinir hücresi “nöron” ve Yunanca beslenme anlamına gelen “trophe” kelimelerinin birleşmesi ile oluşmuştur. Bundan 50 yıl önce NGF (nerve growth factor; sinir büyüme faktörü) proteinin keşfi ile nörotrofinler üzerine yapılan çalışmalar hız kazanmış olup gelişimsel nörobiyoloji, nörodejeneratif ve psikiyatrik hastalıklar için yeni görüşler ve çalışma alanları sağladıklarından dolayı bu hız aynen devam etmektedir.

Daha önce yapılan çalışmalar nörotrofinlerin; sinir hücrelerinin varlığını sürdürmesinde, aksonal ve dendritik büyüme ve rehberliğinde, sinaptik yapı ve iletiminde, nörotransmitter salınımda, sinaptik plastisitesinde ve postsinaptik potansiyelinde kalıcı artışta görev aldıklarını açıkça ortaya koymuştur. Yer aldıkları mekanizmalara ve süreçlere bakıldığında ne kadar değerli oldukları ve sonraki yıllarda nörotrofinler üzerine olan merakı giderek artıracağı çok açık şekilde gözükmektedir. 

Nörotrofin aktivitesi Trk tirozin kinaz ve p75 nörotrofin reseptörü olmak üzere 2 farklı transmembran reseptör sinyal sistemine bağlıdır. Farklı nörotrofinler farklı reseptörlere bağlanabilmektedirler. Daha önce bahsettiğimiz p75 reseptörünün ayrıca nörotrofinlerin Trk reseptörlerine olan affinitelerini de artırmaktadır. Bu reseptör sinyal iletimi bir çok makalede açıkça gösterilmiştir. Ancak bu oldukça karmaşık bir ayrıntı olabileceği için burada bahsetmekten kaçınacağız. İlgilenenler için nörotrofin-reseptör sinyal iletimi hakkında bilgi verilebilir. 

Nature Reviews

Nötrofinlerin Drosophila melanogaster ve C. elegans türünde bulunmamaları bizlere bu protein ailesinin nöronal gelişim sürecinde olmazsa olmaz olmadığını ancak karmaşıklık ve yüksek aktivite düşünüldüğünde gerekli oldukları belirtilmiştir. 

Nörotrofin seviyelerindeki değişimlerin miyelinasyon, rejenerasyon, ağrı, saldırganlık, depresyon ve madde bağımlılığı dahil bir çok fenomen üzerinde ciddi etkileri bulunmaktadır. 

Nörotrofin Seviyelerinin Önemi

Nörotrofin seviyesinin hücre devamlılığı ve apoptoz arasında ki ince çizgiyi belirlemede etkin bir rol aldığı düşünülmektedir. Bu sinir sistemi hücreleri için oldukça önemlidir. Çünkü bildiğimiz gibi sinir hücrelerinin yeniden oluşumu, oluşsa bile sinaptik iletimde ki aksaklıkların giderilmesi neredeyse tamamen kısıtlanmıştır. Nörotrofinlerin sinir hücrelerinin devam mı yoksa tamam mı kararının belirlenmesinde yer aldıkları belirtilmiştir. Mutasyona uğramış hücreler için apoptoz aslında bir nevi kurtuluş gibidir. Çünkü; hasara uğrayan ve tamir mekanizmalarından kaçan bir hücre ve mutasyonunu düşündüğümüzde apoptozdan kaçıp kanserleşme sürecine girmesi oldukça olağandır. Ancak; sinir hücrelerinin bölünme potansiyellerini düşündüğümüzde apoptoza uğrayan hücrenin geri kazanımı çok olağan olamayacağından belli bir süre sonra nörolojik rahatsızlıklar boy gösterecektir.

NGF ve BDNF (brain derived neurotrophic factor: beyin türevi nörotrofik faktör) proteinlerinin ekspresyonu elektriksel uyarımlarda ve epileptik aktivitelerde bir hayli yüksek derecede regüle olduğu gösterilmiştir. Özellikle BDNF’in aktiviteye bağlı sinaptik yeniden biçimlenmede hızlı bir şekilde salınım gösterdiği bulunmuştur.

Fareler ile yapılan çalışmalarda nörotrofinlerin azalan seviyeleri ilginç bir şekilde ergin beyin işlevinde ve davranışında oldukça etkili olmaktadırlar. Şöyle ki;

NGF açısından heterozigot olan bir farede;

1. Hipokampüsün kolinerjik sinir donatısında (inervasyon) azalma
2. Hafıza kazanımında ve muhafazasında azalma
3. Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

BDNF açısından heterozigot olan bir farede;

1. Aşırı oburluk, obezite (Stres kaynaklı olma olasılığı)
2. Postsinaptik potansiyelinde kalıcı artış kaybı
3. Striatal dopamin seviyelerinde artış
4. Mekanosensivitenin kaybı
5. Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

NT3 (Neurotrophin-3) açısından heterozigot olan bir farede;

1. Beyin Amigdala bölgesinin günlük aktivitelerinde azalma
2. Kardiyovasküler bozukluklar
3. Azalmış mekanoreseptör
4. Periferal sinir sistemi nöronlarının kaybı

BDNF, bulunduğum laboratuvarın çalışma alanlarından ve şuan aktif olarak görev aldığım ilgili konulardan bir tanesidir. BDNF’ te ki azalmalar ön beyin, korteks, hipokampüs ve hipotalamus nöronlarında işlevsel azalmalara neden olmaktadır. BDNF’in lab ortamında silinişi doğum sonrası farenin beyninde yeme isteğinin artmasına, hiperaktiviteye ve anksiyeteye neden olmaktadır. 

Gelişimsel süreçte nörotrofinler hedef hücrelerden üretilir ve salınırlar ve vezikül içerisinde hücre vücudunda taşınırlar. Nörotrofinlerin biyolojik etkileri gerekli sinyallerin sinir uçlarından hücre gövdelerine iletilmelerine bağlıdır. Pro-nörotrofinlerin olgun formlarından daha çok p75 reseptörüne bağlanma afiniteleri olduğu ve p75’e bağlı apoptozu indüklemede daha etkili oldukları da gösterilmiştir. 

Nörotrofinler ve Ağrı

Nörotrofinlerin nöropati ve nörodejenerasyon için uygulanan klinik tedaviler sonrası akut ağrı oluşumunu üstlendikleri bulunmuştur. NGF’in eflamasyon sonrası yüksek seviyelerde bulunduğu ve ağrı reseptör hassasiyetini yükselttiği literatüre geçmiştir. 

Nörotrofin – Hastalık İlişkisi

İlgili çalışmalar sonucunda nörotrofin genleri ve nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar arasında bir ilişki olduğu bulunmuştur. Son çalışmalar ise BDNF’te ki bir polimorfizmin depresyon, bipolar hastalıklar ve şizofreni ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Burada bir parantez açmamız gerekirse bazı arkadaşlarımız için oldukça şaşırılacak bir şey olabilir. Çünkü biliyoruz ki genellikle nörolojik rahatsızlıklar polimorfizm bir yana dursun tek bir gende ki bozukluklar ile değil çoklu gen bozuklukları ile meydana gelmektedirler. Yani tek bir genden bahsedilmesi oldukça zordur. Aslında huntington (HTT geni) gibi bazı hastalıkların oluşumunda oldukça etkili olan ve zaman zaman oluşumlarını tamamen tek başlarına üstelendiği düşünülen genler literatüre geçmiştir. Ancak makalede bu polimorfizmin ne şekilde etkili olduğu hakkında ayrıntıya girilmemiştir. Ancak tahmin edilen şu ki son zamanlarda polimorfizmler hakkında ki bilgiler tazelenmektedir. Bunlardan bir tanesi düzenleyici polimorfizmlerdir. Genellikle transkripsiyon faktörlerinin bağlanma bölgelerinde ya da splayzing bölgelerinde bulunarak bir ya da bir çok genin aktivasyonunu tamamen değiştirebilmektedirler. Bu polimorfizmin bipolar veya depresyonlu hastalarda büyük risk oluşturduğu ve hafızanın kazanımında ve devamlılığında olumsuz etki yarattığı belirtilmiştir. 

Yüksek derecede korunmuş BDNF’teki mutasyonların varlığı psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinde nörotrofinlerin ilişkili olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda nörotrofinlerin daha çok depresyon ve stres koşulları altında yüksek derecede yeniden düzenlendiği yapılan çalışmalar sonucunda görülmüştür ki bu BDNF’in antidepresan etkisi yarattığı sonucuna varılmıştır.