Seri Mutasyonların Birbirleriyle İlişkisi: Zararlı Mutasyonlar, Her Zaman Zararlı Değildir!

Mutasyonlar, evrimsel biyolojinin ve moleküler biyolojinin en ilginç çalışma sahalarından birisidir ve bu konunun detaylarına ne kadar çok inilirse, ilginçlikler de o derecede artmaktadır. Örneğin canlılarda meydana gelen ve sabitlenen mutasyonların ezici bir çoğunluğunun etkisiz olduğunu, geriye kalan ufak kısmın ani etkili zararlı veya ani etkili yararlı olduğunu biliyoruz (her ne kadar halk arasında "mutasyonlar her zaman zararlıdır" gibi tamamen hatalı bir görüş yaygın olsa da). Fakat mutasyonların ve genlerin acayipliği, mutasyonlarla ilgili bahsettiğimiz "nötral-zararlı-yararlı" ilişkisini bile farklı boyutlara sokabilmektedir. Bunu bir örnekle izah edelim:

Mutasyonların organizma üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada E. coli ve Pseudomonas bakterilerinin IMDH enzimleri yapay mutasyonlar üretilerek karşılaştırıldı. İki bakterinin enzimi arasında 168 noktada fark olduğu tespit edildi. Enzimin E. coli versiyonuyla oynanarak 168 tane tek-mutasyon yaratıldı. Bu mutasyonların her birisi ilgili konumdaki Pseudomonas amino asidiyle değiştirildi. 168 tek aminoasit-mutantı E. coli enziminin 104 tanesinde hiçbir aktivite değişimi gözlemlenmedi. Bu 104 mutasyon nötrale (etkisize) yakın özellikteydi. Geri kalan 63 tanesindeyse ise enzimin aktivite kaybına uğradığı gözlemlendi. Zarar veren bu 63 mutasyonun etkileri birbirine eklendiğinde enzimin kesinlikle bozulması gerekiyordu. Ancak bu 63 noktada farklı olan Pseudomonas enzimi rahatlıkla çalışıyordu! Nasıl olur da zarar verici olduğundan emin olduğumuz mutasyonlar canlının faaliyetleri üzerinde sıkıntı yaratmaz ve canlı normal şekilde yaşayabilir?

Araştırmacılar, detaylı incelemelerle şu sonuca vardılar: Tek tek zararlı olan mutasyonlar, birlikte olduğunda zarar vermeyebiliyorlar. Bunu test etmek için çift-mutant enzimler yaratıldı. Tek başına zarar veren ama beraber olduğunda aktiviteyi restore eden durumlar gözlemlendi. Yani zararlı mutasyonlar bir araya geldiğinde, daha az sayıda zararlı mutasyonun neden olduğu olumsuz etki ortadan kalkabiliyor. Bu durumda, tekil olarak zararlı olan bir mutasyona her koşulda zararlı diyemiyoruz.

Buradan şu sonucu çıkarabiliriz: Homolog enzimler arasındaki farkların çoğunluğu hafif zararlı ve onları restore eden hafif yararlı kompanse edici mutasyonlardan kaynaklanır. Enzimin toplam evrimsel uyum başarısı iki bakteri arasında hemen hemen aynıdır. Mutasyonlar tek tek olduğunda genelde zararlı ama birbirinin ardına 2, 3, 4 veya 5 mutasyon eklenirse, enzimin aktivitesi restore oluyor. Mutasyonlar, her koşul için ayrı ayrı incelenmeli ve etkileri ona göre belirlenmelidir.

Uzun lafın kısası, konunun en ilginç tarafı mutasyonların etki dağılımlarının da yine önceden sabitlenen mutasyonların etkilerine bağlı olmasıdır. Neden etkili mutasyonların çoğunluğu zararlıdır, hiç düşündünüz mü? Milyarlarca yıldır seleksiyon altında evrimleşen genomlar o kadar deneme-yanılma yapmıştır ki çeşitli adaptif seviyelere çoktan ulaşmıştır. Belirli noktadan sonra meydana gelecek hemen her türlü farklılaşmanın zarar vermesi beklenen bir durum. Gerek ortam koşullarının değişmesi gerekse zararlı mutasyonların sabitlenmesi halinde ''yerel optimumdan'' (canlının o anda uyumlu olduğu durumdan) uzaklaşma meydana geldiğinde, eski optimuma yaklaştıran değişmeler yararlı, optimumdan uzaklaştıranlar zararlı olur.

Bir protein kodlayan gen ve onun ekspresyonunu düzenleyen bir promoter (başlatıcı) dizisi düşünelim. Proteinin yapısı ve ifade edilme miktarı çok hassas bir dengede duruyor varsayalım. Enzimin aktivitesini yarıya düşüren ama çalışmasını yok etmeyen bir mutasyonun genetik sürüklenmeyle sabitlenmesi halinde popülasyonun net verimi düşecektir. Yerel optimumdan uzaklaşan popülasyonda ''eskiden zararlı olan'' bir takım mutasyonlar artık potansiyel olarak faydalıdır. Yani X mutasyonu proteinin aktivitesini yarıya düşürüyorsa, promoterdaki Y mutasyonu proteinin üretilme miktarını 2 katına çıkararak kimyasal reaksiyonları dengeler. Y mutasyonu eski durumda zararlı olurdu zira proteinin ''gereğinden fazla'' salgılanması da canlının üreme başarını muhtemelen azaltırdı. Ancak optimumdan uzaklaşan popülasyonda reaksiyonları eski haline yaklaştırma potansiyeli kazandı.

Yaşamın başlangıcında evrim aşırı hızlıydı. O zamanlarda yerel ve genel optimumlardan çok uzakta duran basit yapılı koanservatlar hemen her yöne evrimleşebilirdi. Birbiriyle sıkı bir ilişki içinde yürütülmesi lazım gelen hassas reaksiyonlar yoktu. Bu durumsa yeni çıkan mutasyonların içinde faydalıların görülme olasılığını ve dolayısıyla pozitif seleksiyonla karmaşık yapıların oluşma hızını artırıyordu. Günümüze gelindiğindeyse canlıların karmaşıklaşma hızının azaldığı, aksine homolog yapıları modifiye ederek birbirinden farklılaşmaya devam ettiği bir hale geldik. Bu denge, çevrenin kaotik değişimine bağlı olarak yavaş yavaş değişmeye devam ediyor. Buna mecbur da...